细胞钙转运与心力衰竭.pptx

细胞外液Ca2+12mmol/L 心肌胞浆Ca2+0.110mol/L钙在心肌的功能:调节心肌收缩 决定心肌节律的电信号 调控细胞生长第一节 心肌钙转运及其调节一、心肌细胞膜（sarcolemma,SL）的钙转运系统 钙通道 Na+-Ca2+交换 钙泵（Ca2+-ATP酶）（一）钙通道(Ca2+channel)1 L型钙通道(longlasting)(1)分布:心房及心室肌细胞膜，尤以 T管上含量丰富(2)组成:由1、2、和 个 亚单位组成.（骨骼肌L型钙通道还含有亚单位）2SS1 1含钙通道的电压感受器构成电压依赖性离子通道导孔 2、和亚单位主要起稳定或 调节1亚单位的作用。(3)L型钙通道的开闭的调节:膜电位(电压依赖性钙通道)细胞膜去极化膜电位(负值变小)刺激L型钙通道电压感受器 钙通道开放 细胞外Ca2+内流 膜电位恢复到静息状态 钙通道关闭慢钙通道:开放后持续的时间较长，失活较慢 肾上腺素受体激活活化Gs 腺苷酸环化酶活性 cAMP生成 PKA 通道蛋 白磷酸化 功能性钙通道 Ca2+内流 是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏定类钙通道阻断剂作用的靶分子 (4)功能:是Ca2+内流的单向转运系统，Ca2+内流激活肌浆网的钙释放2.T2.T型钙通道型钙通道(transient)(transient)(1)(1)分布分布:主要在窦房结细主要在窦房结细 胞和浦金野细胞膜胞和浦金野细胞膜(2)开闭的调节:膜电压依赖性,但在较 低水平去极化就可激活 快钙通道:失活迅速(3)功能：调节自律细胞的活动(二)Na+-Ca2+交换蛋白(Na+-Ca2+exchanger)决定Na+-Ca2+交换方向的主要是膜两侧Na+浓度、Ca2+浓度和膜电位。按3：1的比例进行Na+-Ca2+交换静息电位：静息电位：Ca2+外流（正向转运）外流（正向转运）去极化：去极化：Na+进入细胞内（反向转运）进入细胞内（反向转运）正向转运是舒张期心肌细正向转运是舒张期心肌细胞胞Ca2+外流的重要机制。外流的重要机制。转运特点:与与CaCa2+2+亲和力低亲和力低 转运量大转运量大 不需要不需要ATPATP水解供能水解供能 是是CaCa2+2+的双向转运系统的双向转运系统 (三)细胞膜钙泵（Ca2+pump）特点特点:钙泵与钙泵与CaCa2+2+亲和力高亲和力高 转运量小转运量小 需要需要ATPATP水解供能水解供能 CaCa2+2+外流的单向主动转运系统外流的单向主动转运系统细胞外Ca2+通过钙通道内流胞浆内Ca2+通过Na+-Ca2+交 换蛋白和钙泵转运出细胞。三、心肌肌浆网（三、心肌肌浆网（sarcoplasmic sarcoplasmic reticulum,SRreticulum,SR）的钙转运系统）的钙转运系统(一一)心肌肌浆网的结构心肌肌浆网的结构1 1纵行小管（纵行小管（longitudinal SR,longitudinal SR,L-SRL-SR）由包绕肌丝的网状结构由包绕肌丝的网状结构组成，是肌浆网的最主要部分。组成，是肌浆网的最主要部分。2 2终囊（终囊（junctional SR,Jjunctional SR,JSRSR）是一端与纵行小管相连续，另一是一端与纵行小管相连续，另一端膨大的终端结构（端膨大的终端结构（terminal terminal cisternaecisternae），与细胞膜内陷形成的），与细胞膜内陷形成的T T管共同组成三联管部分。管共同组成三联管部分。3 3特异性非终囊肌浆网特异性非终囊肌浆网(specialized non-junctional SR,(specialized non-junctional SR,又又称称corbular,C-SR)corbular,C-SR)一端由一端由L LSRSR延伸而来，一端终止到肌丝的延伸而来，一端终止到肌丝的I I带。带。T管管SLL-SRJ-SRCa2+releasechannelCa2+-ATPaseCa2+Ca2+肌浆网结构示意图肌浆网结构示意图(二二)肌浆网钙转运蛋白肌浆网钙转运蛋白 钙释放蛋白钙释放蛋白-RYR,IP3R 钙摄取蛋白钙摄取蛋白-Ca2+-ATPase 钙储存蛋白钙储存蛋白-carsequastrane1.1.钙释放通道钙释放通道（CaCa2+2+relaese channelrelaese channel）RyanodineRyanodine受体受体(RyR)(RyR)三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IPIP3 3）受体）受体(1)Ryanodine受体受体(RyR)：部位:存在于靠近T管的终囊部 “足结构”(foot structure)J-SRCa2+releasechannelCa2+-ATPaseCa2+编码基因及亚型编码基因及亚型:心肌心肌RyR2 -1RyR2 -1号染色体号染色体骨骼肌骨骼肌RyR1-19RyR1-19号染色体号染色体表表 RyanodineRyanodine受体亚型的分布受体亚型的分布 组织组织 RyR1 RyR2 RyR3骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌 +-+-+肝肝肝肝 -+/-+/-肾肾肾肾 -+-+肺肺肺肺 -+-+胃胃胃胃 -+/-+-+/-+脾脾脾脾 -+-+空肠空肠空肠空肠 -+-+脑脑脑脑 +心脏心脏心脏心脏 -+/-+/-钙释放的机制钙释放的机制:钙诱发的钙释放钙诱发的钙释放(calcium induced calcium(calcium induced calcium release,CICR)release,CICR)钙诱发的钙释放钙诱发的钙释放内流内流CaCa2+2+高亲和力钙结合位点高亲和力钙结合位点钙释放钙释放CaCa2+2+低亲和力钙结合位点低亲和力钙结合位点钙释放停止钙释放停止（2 2三磷酸肌醇（）三磷酸肌醇（IPIP3 3）受体：）受体：部位：肌浆网膜部位：肌浆网膜 亚型：亚型：IP3 R1、IP3 R2、IP3 R3受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶 AngII受体受体Gq蛋白蛋白激活磷脂酶激活磷脂酶C 分解膜磷脂分解膜磷脂生成生成IP3 IP3受体受体肌浆肌浆网钙释放网钙释放 心肌细胞内主要的钙释放途心肌细胞内主要的钙释放途径是径是RyR2RyR2 激素调节心肌收缩性主要是激素调节心肌收缩性主要是 通过通过IPIP3 3受体介导的细胞内钙受体介导的细胞内钙释放释放2.2.肌浆网钙泵肌浆网钙泵 （1）钙泵的亚型与分布：钙泵的亚型与分布：含量：约占肌浆网膜蛋白含量：约占肌浆网膜蛋白 总量的总量的4050%亚型：亚型：3 3个基因编码个基因编码 5 5种钙泵蛋白亚型种钙泵蛋白亚型肌浆网钙泵亚型与分布肌浆网钙泵亚型与分布亚型亚型 分布分布SERCA1 1a 成年快收缩骨骼肌成年快收缩骨骼肌 1b 新生快收缩骨骼肌新生快收缩骨骼肌SERCA2 2a 心肌心肌/慢收缩骨骼肌慢收缩骨骼肌 2b 平滑肌平滑肌/非肌肉组织非肌肉组织SERCA3 肌肉肌肉/非肌肉组织非肌肉组织 SERCA：sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase（2）钙泵的结构：钙泵的结构：由单条多肽链构成，分子量由单条多肽链构成，分子量110kDa,由跨膜区、茎部和梨状头部组成。由跨膜区、茎部和梨状头部组成。（3）Ca2+的转运：的转运：ATP+2CaATP+2Ca2+2+ADP ADP 胞浆胞浆胞浆胞浆E E1 1 E E1 1 2Ca2Ca2+2+ATP EATP E1 1P P 2Ca2Ca2+2+E E2 2 E E2 2 P EP E2 2-P-P 2Ca2Ca2+2+Pi 2Ca Pi 2Ca2+2+肌浆网腔肌浆网腔肌浆网腔肌浆网腔(4)钙泵活性的调节：钙泵活性的调节：磷酸化：磷酸化：受磷蛋白（受磷蛋白（phospholamban,PLB）基因基因:6号染色体号染色体部位：纵行小管部位：纵行小管非磷酸化的受磷蛋白与钙泵结合，非磷酸化的受磷蛋白与钙泵结合，抑制钙泵与抑制钙泵与Ca2+的亲和力，降低的亲和力，降低ATP酶的活性。酶的活性。磷酸化的受磷蛋白与钙泵解离，磷酸化的受磷蛋白与钙泵解离，消除对钙泵的抑制作用，钙泵消除对钙泵的抑制作用，钙泵与与Ca2+的亲和力增高，的亲和力增高，Ca2+转转运速率加快。运速率加快。去磷酸化：去磷酸化：磷酸酶（磷酸酶（phosphatase）使受）使受磷蛋白脱去磷酸重新与钙泵结磷蛋白脱去磷酸重新与钙泵结合，从而抑制其活性。合，从而抑制其活性。2肌浆网腔内钙结合蛋白肌浆网腔内钙结合蛋白 功能功能:与摄入肌浆网腔内与摄入肌浆网腔内Ca2+结合结合降低肌浆网腔内降低肌浆网腔内Ca2+浓度浓度储存储存Ca2+细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜去极化去极化去极化去极化慢钙通慢钙通慢钙通慢钙通 道开放道开放道开放道开放CaCa2+2+内流内流内流内流胞浆胞浆胞浆胞浆CaCa2+2+肌浆网钙释放通肌浆网钙释放通肌浆网钙释放通肌浆网钙释放通 道开放（道开放（道开放（道开放（CICRCICR）胞浆胞浆胞浆胞浆CaCa2+2+心肌收缩心肌收缩心肌收缩心肌收缩 肌浆网钙摄取肌浆网钙摄取肌浆网钙摄取肌浆网钙摄取 胞浆胞浆胞浆胞浆CaCa2+2+心肌舒张心肌舒张心肌舒张心肌舒张NaNa+-Ca-Ca2+2+交换交换交换交换 (高高高高CaCa2+2+)细胞膜钙泵细胞膜钙泵细胞膜钙泵细胞膜钙泵 （低（低（低（低CaCa22+）心肌钙稳态的调节心肌钙稳态的调节第二节第二节 钙调节紊乱与心力衰竭钙调节紊乱与心力衰竭钙转运异常表现：钙转运异常表现：细胞膜钙内流、钙外流减少细胞膜钙内流、钙外流减少 肌浆网的钙转运障碍肌浆网的钙转运障碍正常正常扩张性心肌病扩张性心肌病 钙内流减少钙内流减少 机制：机制：（1）钙通道数量减少：钙通道数量减少：L型钙通道密度降低型钙通道密度降低 心肌心肌L型钙通道型钙通道mRNA表达降低表达降低（2）钙通道开放减少：钙通道开放减少：机制：机制：心肌去甲肾上腺素心肌去甲肾上腺素 肾上腺素受体减敏肾上腺素受体减敏 钙通道磷酸化钙通道磷酸化 钙内流钙内流2.钙外流障碍钙外流障碍 机制：机制：胞膜钙泵功能抑制胞膜钙泵功能抑制 钙泵数量减少钙泵数量减少(蛋白和蛋白和mRNA减少减少)Na-Ca2+交换蛋白交换蛋白(-)后果：后果：膜钙内流减少，对肌浆网钙膜钙内流减少，对肌浆网钙 释放的刺激降低；释放的刺激降低；钙外流减少促进钙超载的发生钙外流减少促进钙超载的发生3肌浆网钙转运功能障碍 (1)肌浆网钙释放功能的改变：肌浆网钙释放功能的改变：晚期心力衰竭：晚期心力衰竭：RyR2mRNA和蛋白量降低和蛋白量降低 IP3受体受体mRNA升高。升高。RyR使肌浆网钙释放不足使肌浆网钙释放不足 心心肌收缩力降低肌收缩力降低 交感神经兴奋交感神经兴奋IP3受体受体mRNA上调上调衰竭心脏增加对激素调节敏感性衰竭心脏增加对激素调节敏感性(2)肌浆网钙摄取减少：肌浆网钙摄取减少：心力心力衰竭衰竭细胞膜钙泵细胞膜钙泵细胞膜钙泵细胞膜钙泵 肌浆网钙泵肌浆网钙泵肌浆网钙泵肌浆网钙泵ATPATP酶活性酶活性酶活性酶活性 蛋白含量蛋白含量蛋白含量蛋白含量 mRNAmRNA表达表达表达表达 钙释放通道钙释放通道钙释放通道钙释放通道 L L型钙通道型钙通道型钙通道型钙通道 摄钙量摄钙量摄钙量摄钙量 胞浆胞浆胞浆胞浆CaCa2+2+心肌舒心肌舒心肌舒心肌舒 张不全张不全张不全张不全 储存钙储存钙储存钙储存钙 钙释放钙释放钙释放钙释放 心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力 钙内流钙内流钙内流钙内流 钙外流钙外流钙外流钙外流 钙转运异常导致心力衰竭的机制钙转运异常导致心力衰竭的机制复习题复习题1.心肌细胞膜上心肌细胞膜上L型钙通道、钠钙型钙通道、钠钙 交换蛋白和钙泵转运钙的特点是什么交换蛋白和钙泵转运钙的特点是什么？2.心肌肌浆网钙释放的心肌肌浆网钙释放的 最主要机制是什么最主要机制是什么?3.描述从心肌兴奋到心肌舒张描述从心肌兴奋到心肌舒张时钙离子转运的过程时钙离子转运的过程4.严重心力衰竭时心肌肌严重心力衰竭时心肌肌 浆网钙摄取功能会出现浆网钙摄取功能会出现 哪些变化，对心功能有哪些变化，对心功能有 什么影响什么影响?