7抗胆碱酯酶药;8M阻断药.pptx

第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药P51vvM胆碱受体激动药胆碱受体激动药vv N 胆碱受体激动药胆碱受体激动药vvM、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 临床药物多，具有较好临床药物多，具有较好的临床实用价值的临床实用价值毛果芸香碱毛果芸香碱毛果芸香碱毛果芸香碱对对 N N1 1、N N2 2受体均有激动作用受体均有激动作用无实用价值，仅具有毒理学上的意义无实用价值，仅具有毒理学上的意义主要有尼古丁主要有尼古丁作用复杂作用复杂作为药理学研究工具作为药理学研究工具乙酰胆碱乙酰胆碱第一节第一节 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药一、胆碱酯类一、胆碱酯类乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh）药理作用药理作用1.心血管系统（1）扩张血管 M3受体（2）减慢心率（3）减慢房室结和普肯耶纤维传导（4）减弱心肌收缩力（5）缩短心房不应期2.胃肠道 兴奋3.泌尿道 平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩4.其他 腺体分泌增加，支气管收缩等毛果芸香碱毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、震颤素二、生物碱类二、生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine）为从为从pilocarpus植物中提取植物中提取的生物碱（的生物碱（alkaloid)（一）药理作用（一）药理作用能直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼眼和腺体腺体的作用明显。1.眼眼 缩瞳、降低眼内压和调节痉挛缩瞳、降低眼内压和调节痉挛（1）缩瞳）缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。（2）降低眼内压）降低眼内压房水生成及回流房水出路房水出路(3)调节痉挛调节痉挛 眼在视近物时，通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，从而看清物体，称为眼的调节作用，它主要依赖于晶状体曲度的变化。晶状体囊富有弹性，由于受到悬韧带的外向牵拉，维持在较为扁平的状态。睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋,睫状肌收缩睫状肌收缩,睫状肌向眼睫状肌向眼中心部方向拉紧中心部方向拉紧,悬韧带松弛悬韧带松弛,晶状体变凸晶状体变凸,屈光度增大屈光度增大,近物清楚近物清楚,远物模糊称调节痉挛。远物模糊称调节痉挛。悬韧带睫状肌晶状体 2.腺体 汗腺、唾液腺分泌增加。（二）临床应用（二）临床应用1.青光眼青光眼 闭角型闭角型（充血性青光眼）：前房角 间隙狭窄。青光眼 开角型开角型（单纯性青光眼）：小梁网本小梁网本 身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了 房水循环，引起眼内压升高房水循环，引起眼内压升高。滴眼时应压迫内眦压迫内眦，以免药物吸收产生副作用2.虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 与扩瞳药交替使用，防止虹与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连膜与晶状体粘连3.其他其他 颈部放射后的口腔干燥，颈部放射后的口腔干燥，唾唾液增加，汗液也增加液增加，汗液也增加（三）不良反应（三）不良反应过量可出现过量可出现M受体过度兴奋症受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。状，可用阿托品对症处理。毒蕈碱毒蕈碱（muscarine）经典经典M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 毒蕈碱中毒症状毒蕈碱中毒症状 流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔治疗：每隔30 min，肌内注射，肌内注射12 mg阿托品阿托品第二节第二节 N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药P57 乙酰胆碱酯酶（真性胆碱酯酶）乙酰胆碱酯酶（真性胆碱酯酶）AChEChE 丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）BChE 1.AChE(acetylcholinesterase)(acetylcholinesterase)存在部位存在部位存在部位存在部位：神经末梢突触间隙神经末梢突触间隙 特别是特别是运动神经终板运动神经终板突触后膜的皱褶中突触后膜的皱褶中作用作用作用作用：水解水解ACh2.BChE存在部位存在部位存在部位存在部位：血浆血浆作用作用作用作用：水解其他胆碱酯类水解其他胆碱酯类Glu:Glu:谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 Ser:Ser:丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸 His:His:组氨酸组氨酸组氨酸组氨酸 易逆性抗胆碱酯酶药：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等新斯的明等抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药：难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类有机磷酸酯类 一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗（一）易逆性抗AChE药药 一般特性一般特性药药 理理 作作 用用1.眼 缩瞳、调节痉挛和降低眼内压2.胃肠道 不同药物对胃肠道平滑肌的作用不同。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡的兴奋作用；对食管下段具有兴奋作用；还可促进小肠、大肠的活动，促进肠内容物的排出。3.骨骼肌神经骨骼肌神经-肌肉接头肌肉接头 除通过抑制神经肌肉接头除通过抑制神经肌肉接头AChE产产生作用外，也有一定的直接兴奋作用。生作用外，也有一定的直接兴奋作用。新斯的明：有新斯的明：有 毒扁豆碱：无毒扁豆碱：无 4.其他作用：促进腺体分泌；引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩；心血管系统：HR减慢、CO下降，BP下降（大剂量）；中枢兴奋（高剂量时抑制或麻痹）体体 内内 过过 程程 毒扁豆碱易由粘膜吸收，能透过血脑毒扁豆碱易由粘膜吸收，能透过血脑屏障，滴眼时应压迫内眦；屏障，滴眼时应压迫内眦；主要经血浆酯酶水解灭活；主要经血浆酯酶水解灭活；新斯的明及其有关季胺类药物口服吸新斯的明及其有关季胺类药物口服吸收差，不易进入中枢神经系统收差，不易进入中枢神经系统临临 床床 应应 用用 1.重重症症肌肌无无力力属自身免疫性疾病，病人体内有抗属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受受体的抗体，终板膜体的抗体，终板膜ACh受体的数目减少，受体的数目减少，重症肌无力是一种神经肌肉传递障碍的慢重症肌无力是一种神经肌肉传递障碍的慢性疾病，起病隐袭，最常见的首发症状为性疾病，起病隐袭，最常见的首发症状为眼外肌不同程度无力，包括上睑下垂，眼眼外肌不同程度无力，包括上睑下垂，眼球活动受限而出现复视，如侵犯呼吸肌则球活动受限而出现复视，如侵犯呼吸肌则出现呼吸困难，称为重症肌无力危象，是出现呼吸困难，称为重症肌无力危象，是致死的主要原因。心肌也可受累，可引起致死的主要原因。心肌也可受累，可引起突然死亡。突然死亡。新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺为治疗新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺为治疗重症肌无力的常规用药重症肌无力的常规用药2.腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留：新斯的明疗效较好，可用于手术后和其他原因引起的腹气胀和尿潴留。3.青光眼青光眼 毒扁豆碱、地美溴铵较为多用毒扁豆碱、地美溴铵较为多用 闭角型：短时紧急治疗闭角型：短时紧急治疗 （长期：手术）（长期：手术）开角型：长期治疗开角型：长期治疗4.竞争性神经肌肉阻滞药竞争性神经肌肉阻滞药（筒箭毒碱）过量时解毒过量时解毒：主要用新斯的明等5.阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimers disease）他克林：轻、中度 肝毒性donepezil（多奈哌齐）：可改善病人的认知功能和整体的临床症状，延缓病情的进展，副作用主要为胆碱能神经的兴奋症状Rivastigmine（利凡斯的明）：和donepezil相似加兰他敏阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimers disease）(老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，患者初期出现记忆力和思维能力减退，不久就会不易辨认方向、语言表达困难、无法辨认亲人，最后丧失生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担。目前世界上有2000多万老年痴呆症病人，我国也有几百万之多。而且随着社会老龄化的加速，患有此类疾病的人会越来越多。因此，研究老年痴呆症的发病机理和有关新药的开发已经成为当今国际热点。科学界以往的研究表明，淀粉样蛋白是导致人类罹患阿尔茨海默氏症的“罪魁祸首”。神经细胞异常产生的大量淀粉样蛋白，不仅会在大脑中沉淀形成老年斑，而且会引起大脑神经纤维丝缠结和神经细胞死亡等病理变化，从而导致阿尔茨海默病。不不 良良 反反 应应 1.1.急性中毒急性中毒（1 1）胆碱能神经突触）胆碱能神经突触眼眼：瞳孔缩小；腺体腺体：分泌增多，流涎、出汗；呼吸系统呼吸系统：呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等泌尿系统泌尿系统：大小便失禁；心血管系统心血管系统：心率减慢、血压下降（2）胆碱能神经肌肉接头：）胆碱能神经肌肉接头：肌无力、不自主肌束抽搐、震颤、麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹；（3）中枢神经系统：）中枢神经系统：先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识模糊、共济失调、昏迷、中枢性呼吸麻痹及血压下降2.慢性中毒：神经衰弱症候群、腹慢性中毒：神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小小（二）常用易逆性抗（二）常用易逆性抗AChE药药新斯的明新斯的明（neostigmine）药药 理理 作作 用用1.兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 除能抑制胆碱酯酶外，还能直接激动N2受体及促进ACh的释放；2.增强胃肠平滑肌蠕动和膀胱逼尿增强胃肠平滑肌蠕动和膀胱逼尿肌的张力肌的张力3.对腺体、眼、心血管及支气管平对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱滑肌作用弱临临 床床 应应 用用1.重症肌无力重症肌无力2.腹气胀和尿潴留；腹气胀和尿潴留；3.阵发性室上性心动过速；阵发性室上性心动过速；4.对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性反应时的毒性反应 禁禁 忌忌 证证机械性肠梗阻、泌尿道梗阻患者禁用 吡吡 斯斯 的的 明明起效慢，作用时间长；主要用于治疗重症肌无力；也可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留毒毒 扁扁 豆豆 碱碱眼内应用作用和毛果芸香碱相似，但较强而持久，主要用于局部治疗青光眼；青光眼；起效快，刺激性较强；可进入中枢，滴眼时应压迫内眦；全身毒性反应较新斯的明严重，大剂量中毒时可致呼吸麻痹依依 酚酚 氯氯 胺胺起效快，维持时间短，不宜作为治疗用药；常用于诊断重症肌无力、鉴别治疗过程中症状未被控制原因 立即改善肌肉收缩抗AChE药剂量不足 肌力减退抗AChE药剂量过大安安 贝贝 氯氯 胺胺主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者 加加 兰兰 他他 敏敏重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症等治疗；竞争性神经肌肉阻断药过量时解救；阿尔茨海默病治疗 地地 美美 溴溴 铵铵持续时间长；主要用于青光眼治疗，适用于无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物无效的病人二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药第八章第八章 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药（）M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药P65 天然生物碱：阿托品、东莨菪碱 半合成衍生物 合成生物碱：后马托品、哌仑西平 第一节第一节 阿托品和阿托品和阿托品类生物碱阿托品类生物碱颠茄颠茄曼陀罗曼陀罗莨菪莨菪来源和化学植物名称 主要生物碱颠茄 莨菪碱蔓陀罗 莨菪碱洋金花 东莨菪碱莨菪 莨菪碱唐古特莨菪 山莨菪碱阿托品阿托品（atropine）一、药理作用和作用机制一、药理作用和作用机制机制：机制：竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M受体的激动作用阿托品对内源性ACh的拮抗作用与其拮抗外源性胆碱酯类作用相比更为困难阿托品对M受体有高度选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用对各种M受体亚型的选择性较低剂量剂量 作用作用0.5mg 轻度心率减慢、轻度口干、汗腺分泌减少轻度心率减慢、轻度口干、汗腺分泌减少1.0mg 口干、口渴、心率加快（可先减慢），轻度扩瞳口干、口渴、心率加快（可先减慢），轻度扩瞳2.0mg 心率明显加快、心悸、明显口干、扩瞳，调节麻痹心率明显加快、心悸、明显口干、扩瞳，调节麻痹5.0mg 上述症状加重，说话和吞咽困难、不安、疲劳、头痛、皮肤干燥、发上述症状加重，说话和吞咽困难、不安、疲劳、头痛、皮肤干燥、发 热、排尿困难、肠蠕动减少热、排尿困难、肠蠕动减少10.0mg 上述症状加重，脉细数、瞳孔极度扩大、极度视力模糊、皮肤潮红、上述症状加重，脉细数、瞳孔极度扩大、极度视力模糊、皮肤潮红、热、干和猩红、运动失调、不安、激动、幻觉、谵妄和昏迷热、干和猩红、运动失调、不安、激动、幻觉、谵妄和昏迷 1.1.腺体腺体 对唾液腺(M3)和汗腺的分泌最为敏感；对泪腺及呼吸道腺体的分泌也有较强的抑制抑制作用；大剂量阿托品可减少胃液及胃酸（影响较小）的分泌量。2.眼眼 扩瞳、眼内压升高和调节麻痹扩瞳、眼内压升高和调节麻痹（1）扩瞳）扩瞳(2)眼内压升高眼内压升高(3)调节麻痹调节麻痹睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。悬韧带睫状肌晶状体睫状肌松弛睫状肌松弛晶状体晶状体扁平扁平悬韧带悬韧带拉紧拉紧 3.平滑肌平滑肌阿托品阻断平滑肌的M受体，对多种平滑肌产生松弛松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。（1）胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，）胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。（2）对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松）对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用。弛和降低张力的作用。（3）对胆道、输尿管、子宫和支气管的）对胆道、输尿管、子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱。平滑肌松弛作用较弱。（4）对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，）对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。常取决于括约肌的功能状态。4.心脏心脏（1）心率）心率 加快加快，阿托品阻断窦房结，阿托品阻断窦房结M2受体，解除了迷走神经对心脏的抑制作用。受体，解除了迷走神经对心脏的抑制作用。心率加快的程度取决于迷走神经张力：心率加快的程度取决于迷走神经张力：青壮年：心率加快明显青壮年：心率加快明显婴幼儿、老年人：心率不增快婴幼儿、老年人：心率不增快部分病人在治疗量时可见心率短暂性轻度部分病人在治疗量时可见心率短暂性轻度减慢减慢 原因：阿托品阻断了节后神经副交感神经原因：阿托品阻断了节后神经副交感神经元上的元上的M1胆碱受体（即突触前膜的胆碱受体（即突触前膜的M1受体）受体），从而减弱了突触中，从而减弱了突触中ACh对递质释放的负反对递质释放的负反馈抑制作用，使馈抑制作用，使ACh的释放增加。的释放增加。（2 2）房室传导）房室传导拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常可缩短房室结的有效不应期，增加房颤或房扑患者的心室率。5.血管和血压血管和血压治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，大大剂量剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。阿托品的扩血管作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。6.中枢神经系统中枢神经系统较大剂量较大剂量（12mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒剂量中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等；持续大剂量可由于中枢麻痹导致循环和呼吸衰竭二、临床应用二、临床应用1.解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛对胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好；对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与镇痛药合用2.抑制腺体分泌抑制腺体分泌（1）用于全身麻醉前给药（2）用于严重的盗汗及流涎症3.眼科眼科（1）虹膜睫状体炎）虹膜睫状体炎：滴眼，可松弛虹膜括约肌和睫状肌，有助于炎症消退；还可预防虹膜和晶状体粘连，可与缩瞳药交替使用（2）验光检查眼底）验光检查眼底：利用其调节麻痹作用，但因作用时间长，少用，儿童验光时使用4.缓慢型心律失常缓慢型心律失常 可用于迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等5.抗休克抗休克 对爆发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的感染性休克患者，可使用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛、舒张外周血管，改善微循环。对休克伴有高热或心率过快者不能用。6.解救有机磷酸酯类中毒解救有机磷酸酯类中毒不不 良良 反反 应应 及及 中中 毒毒1.一般不良反应：一般不良反应：口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。2.中毒：中毒：剂量过大，误服过量颠茄果，蔓陀罗果可中毒。解救：对症治疗 口服中毒：洗胃、导泻，促进毒物排出，使用毒扁豆碱对抗（需反复用药）；如患者有明显中枢兴奋时，可用地西泮对抗（不能使用吩噻嗪类）人工呼吸、降温（冰袋、酒精）禁禁 忌忌 症症青光眼、前列腺肥大者禁用东东 莨莨 菪菪 碱碱1.易进入中枢，中枢抑制作用强，易进入中枢，中枢抑制作用强，2.麻醉前给药麻醉前给药 优于阿托品优于阿托品3.抗晕动病：可与苯海拉明合用抗晕动病：可与苯海拉明合用4.治疗帕金森病：与其中枢抗胆碱作用有关治疗帕金森病：与其中枢抗胆碱作用有关5.代替洋金花进行中药麻醉代替洋金花进行中药麻醉山山 莨莨 菪菪 碱碱（anisodamine，654-2）1.扩瞳作用及抑制腺体分泌作用不及阿托品扩瞳作用及抑制腺体分泌作用不及阿托品2.本品不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很弱本品不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很弱3.解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显，临床主要用于感染性休克及内脏绞痛。明显，临床主要用于感染性休克及内脏绞痛。4.青光眼及前列腺肥大者禁用。青光眼及前列腺肥大者禁用。第二节第二节 颠茄生物碱的合成、颠茄生物碱的合成、半合成代用品半合成代用品一、合成扩瞳药一、合成扩瞳药 后马托品、托吡卡胺、后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品环喷托酯、尤卡托品 特点：特点：1.作用快，维持时间短。作用快，维持时间短。2.主要用于眼科扩瞳，验光及眼底检查。主要用于眼科扩瞳，验光及眼底检查。药物药物浓度浓度（）（）扩瞳作用扩瞳作用 调节麻痹作用调节麻痹作用高峰高峰（min）消退（天）消退（天）高峰高峰（min）消退消退（天）（天）硫酸阿托品硫酸阿托品1.0304071013712氢溴酸后马氢溴酸后马1.02.04060120.5112托品托品托吡卡胺托吡卡胺0.51.020400.250.50.25环喷托酯环喷托酯0.53050110.251尤卡托品尤卡托品2.05.0301/121/4（无作用）（无作用）几种扩瞳药滴眼作用的比较几种扩瞳药滴眼作用的比较二、合成解痉药二、合成解痉药溴丙胺太林溴丙胺太林(普鲁本辛普鲁本辛)1.对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，有一定抑制胃液分泌的作用。2.用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛、遗尿症、胃肠呕吐贝那替秦（胃复康）贝那替秦（胃复康）1.解痉、抑制胃液分泌、安定2.用于兼有焦虑的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症三、选择性三、选择性M受体阻断药受体阻断药哌仑西平哌仑西平 1.M1、M4受体阻断药2.抑制胃酸及胃蛋白酶分泌3.用于消化性溃疡的治疗4.不易进入中枢