PD-1抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌中过度进展性疾病的临床研究.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：秦雅静（1988），女，汉族，山东潍坊人，研究生；孙德志（1986），男，汉族，山东平度人，研究生。-19-PD-1 抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌中过度进展性疾病的临床研究 秦雅静 孙德志 潍坊市第二人民医院呼吸与危重症学科，山东 潍坊 261042 摘要：摘要：目的 研究分析讨论 PD-1 抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌中过度进展性疾病的临床效果。方法 研究选取潍坊市第二人民医院 2021 年 9 月-2023 年 9 月收治的接受 PD-1 抑制剂治疗的转移性非小细胞肺癌患者 465 例，分为对照组与实验组，对照组为未发生过度进展性疾病，共 445 例；实验组为明确发生过度进展性疾病，共 20例。分析比较两组患者生活质量评分、不良反应发生率、过度进展影响因素。结果 与对照组相比，实验组患者生活质量评分降低，不良反应发生率增高，P0.05，差异具有统计学意义。高龄，高乳酸脱氢酶，转移数目多以及发生肝转移均是导致转移性非小细胞肺癌发生过度进展的因素。结论 PD-1 抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌临床效果较好，可以有效的提高患者的整体治疗效果并改善患者的预后，但是对于已经发生了过度进展性疾病的转移性非小细胞肺癌而言其治疗的整体效果一般。关键词：关键词：PD-1 抑制剂；非小细胞肺癌；过度进展性疾病；免疫治疗；治疗有效性 中图分类号：中图分类号：R73 非小细胞肺癌是目前临床中最为常见的呼吸系统恶性肿瘤性疾病。而对于该病目前临床中使用最多的治疗干预措施是 PD-1 抑制剂治疗1。PD-1 抑制剂作为一种免疫哨点单抗药物，其针对性强，作用广泛，能够对癌肿组织进行有效的杀灭以及清除2。但是近年来有研究指出PD-1的使用与临床中癌症发生超进展有一定的关系，即使用 PD-1 抑制剂会诱发超进展的发生。而一旦发生超进展，无论是从患者的生存率方面，还是从其生活治疗方面均会有较差的表现3。为此本研究选取我院收治的接受PD-1抑制剂治疗的转移性非小细胞肺癌患者 465 例，分析 PD-1 抑制剂对超进展及治疗效果的影响。1 资料与方法 1.1 临床资料 研究选取潍坊市第二人民医院 2021 年 9 月-2023年 9 月收治的接受 PD-1 抑制剂治疗的转移性非小细胞肺癌患者 465 例，分为对照组与实验组，对照组为未发生过度进展性疾病，共 445 例；实验组为明确发生过度进展性疾病，共 20 例。纳入标准：年龄 18 周岁及以上；转移性非小细胞肺癌经组织病理学检查确诊，且采用中国临床肿瘤学会推荐的方案治疗；接受单药或联合其他抗肿瘤药物治疗的剂次 1 次及以上；ECOG 评分2 分；在我院住院并接受随访；病历资料完整。排除标准：患者基本情况差无法完成全程试验研究。病历资料不完整。过度进展性疾病判定标准：在接受了 PD-1 抑制剂治疗后早期出现疾病的快速进展，肿瘤的直径总和进展50%；接受治疗失败时间2 个月；肿瘤组织出现累及脏器，同时新出现转移灶2 个；治疗后的 ECOG 评分2分；脏器转移新出现1 个。以上诊断结果3 条则考虑出现进展性疾病。实验组中年龄 43-83 岁，平均（65.587.49）岁；男性患者 15 例，女性患者 5 例。对照组中年龄 44-81 岁，平均（65.527.56）岁；男性患者 325 例，女性患者 120 例。两组患者基线资料无显著差异（P0.05）。1.2 方法 规范使用适用于肺癌的免疫检查点抑制剂及调整后的挽救性治疗药物。通过电话或返院随访完善随访PFS 及 OS。1.3 观察指标 分析比较两组患者生活质量评分、不良反应发生率及过度进展发生影响因素。1.4 统计学方法 将本组数据代入 SPSS21.0 软件处理分析，计量资中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-20-料用（s）表示，采用 t 检验；计数资料用%表示，采用 x2检验。当 P0.05 时，表示差异具有统计学意义。进行相关数据分析时，满足正态分布资料应用Pearson 相关数据分析；不满足正态分布资料则应用Spearman 偏相关数据分析。2 结果 2.1 两组患者不良反应发生率比较 与对照组相比，实验组患者不良反应发生率增高，差异具有统计学意义（P0.05）。具体结果见表 1。2.2 两组患者生活质量评分比较 与对照组相比，实验组患者生活质量评分降低，差异具有统计学意义（P0.05）。具体结果见表 2。2.3 过度进展性肺癌患者影响因素单因素分析 在所有的 465 例转移性非小细胞肺癌患者中，发生过度进展的患者为 20 例（4.30%），未发生过度进展的患者为 445 例（95.70%）。其中高龄，高乳酸脱氢酶，转移数目多以及发生肝转移均是导致转移性非小细胞肺癌发生过度进展的因素。具体结果见表 3。3 讨论 肺癌是目前临床中最为常见的一种呼吸系统恶性肿瘤性疾病。研究显示近年来由于多种原因使得肺癌在临床中的发生率有较为显著的增高趋势。临床中的相关研究证实肺癌的发生受到多种临床因素的影响，其中比较重要的是基因遗传以及不良的生活习惯两方面4。基因遗传是临床中多种疾病的共同致病因素，对于具有家族遗传史的人群而言，其肺癌的发生风险是 表 1 两组患者不良反应发生率比较（n，%）组别 例数（例）肝肾损伤（%）呼吸困难（%）消化道反应（%）其他情况（%）总发生率（%）对照组 445（100.00%）25（5.17%）18（4.04%）20（4.49%）23（5.17%）86（19.33%）实验组 20（100.00%）3（15.00%）3（15.00%）4（20.00%）2（10.00%）12（60.00%）x2-2.977 5.327 9.401 0.878 19.037 P-0.084 0.021 0.002 0.349 0.001 表 2 两组患者生活质量评分比较（s）组别 例数（例）躯体疼痛（分）生理功能（分）生活能力（分）社会功能（分）心理健康（分）总体健康（分）对照组 445 85.354.25 88.634.21 89.604.52 87.444.38 88.584.26 87.954.54 实验组 20 52.346.25 52.196.30 54.776.21 55.356.18 58.496.33 56.146.43 t-60.382 66.877 61.282 57.764 54.712 55.173 P-0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 表 3 过度进展性肺癌患者影响因素单因素分析 项目 过度进展（n=20）无过度进展（n=445）x2值 P 例数 构成比（%）例数 构成比（%）年龄 65 5 25.00 410 92.13 5.854 0.035 65 15 75.00 35 7.87 BMI 22 11 55.00 225 50.56 0.115 0.837 22 9 45.00 220 49.44 辅助放疗 放疗 12 60.00 240 53.93 0.124 0.810 无放疗 8 40.00 205 46.07 治疗周期 1 年 5 25.00 112 25.17 0.139 0.844 1 年 15 75.00 333 74.83 乳酸脱氢酶 高 18 90.00 45 10.11 5.965 0.026 不高 2 10.00 400 89.89 转移数目 3 17 85.00 59 13.26 9.254 0.009 3 3 15.00 386 86.74 肝转移 有 17 85.00 62 13.93 8.446 0.012 无 3 15.00 382 86.07 基础疾病 有 12 60.00 226 50.79 0.140 0.561 无 8 40.300 219 49.21 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-21-无家族遗传史人群的数十倍以上。因此对于该类人群而言应该定期对肺部进行检查，谨防出现肺癌而未能够及时的发现，进而导致多种并发症发生5。而不良的生活习惯如长期的吸烟等则是肺癌发生的重要诱因。而无论是何种因素导致的肺癌目前临床中最为重要的就是及时的对癌症进行发现并根据癌症的不同病理分型使用相应的药物进行干预。PD-1 抑制剂是目前临床中针对非小细胞肺癌的最为常见的药物之一，其全称是程序性细胞死亡蛋白-1 抑制剂6。作为一种免疫哨点的单抗类药物，其能够通过以下几种机制对肿瘤细胞起到一定的抑制效果：抑制细胞的激活；恢复 T细胞功能；增强自身免疫抗体。无论是在肿瘤的抑制还是在并发症的预防中均有较好的效果，因此近年来临床中针对该药物的研究以及使用均较多。同时该药物在肿瘤相关疾病的治疗中同样起到了较好的效果。临床中主要使用的PD-1抑制剂类药物是卡瑞利珠单抗、那武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗等7。而随着非小细胞肺癌在临床中的发生率增高，相关的不良反应以及并发症也逐渐受到人们的关注。研究显示部分患者在进行使用PD-1抑制剂进行肿瘤的针对性治疗后不仅没有出现肿瘤的缩小，甚至还会发生肿瘤体积以及数量的增加。对于这种情况临床中称之为超进展8。研究显示超进展近年来在临床中的出现率有较为显著的增高，而相关研究也正是超进展的发生受到年龄、疾病病理类型、肿瘤分期等多种因素有关。而一旦发生超进展则预示着患者的肿瘤疾病治疗预后不良，严重影响了患者的生存率等指标9。如何能够有效的对超进展进行控制是目前临床中最为重要的问题。而根据近年来临床中相关研究结果表示，超进展的发生似乎还受到 PD-1 抑制剂药物使用的影响，使用了PD-1 抑制剂药物的患者其超进展的发生率较单独使用化学治疗的患者发生率高，考虑可能与药物的使用会造成 Treg 细胞激活、负向调节信号代偿性增强加重 T细胞消耗、M2 巨噬细胞极化、Th1 及 Th17 介导炎症反应发生等有关10。免疫治疗期间出现超进展的发生率目前约为 8-12%，而本研究结果显示约为 3%，偏低的原因是大多为免疫治疗联合化疗或抗血管生成治疗。此外本研究还指出，高龄、高乳酸脱氢酶、发生肝转移以及转移数目多均是导致超进展发生的危险因素，与国内外研究一致。其中高龄主要是因为随着年龄的增加，机体会出现不同类型的退行性改变，而免疫治疗又会诱发患者出现严重的功能缺陷，进而诱发超进展的发生。而乳酸脱氢酶则是目前临床中公认的与癌症发生以及预后不良有关的重要指标之一。一旦出现乳酸脱氢酶水平的增高则表示肿瘤信号通路的激活以及代谢活性增加，继而诱发患者在免疫治疗中出现超进展。而远处转移尤其是肝脏转移则表示肿瘤的侵袭转移性强，同样能够预测超进展的发生。本研究也显示相对于发生了超进展的患者而言，非超进展的患者使用 PD-1 抑制剂治疗的临床效果较好，其治疗后的不良反应发生率相对较低，同时生存率较好。而已经发生了超进展的非小细胞肺癌患者不仅受益较少，而且还会诱发多种不良反应发生，甚至会加重癌肿组织的进展。综上所述，PD-1 抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌临床效果较好，可以有效的提高患者的整体治疗效果并改善患者的预后，但是对于已经发生了过度进展性疾病的转移性非小细胞肺癌而言其治疗的整体效果一般。参考文献 1谢斌,韦文萍,徐秋燕,等.系统免疫炎症指数联合循环肿瘤细胞评价老年非小细胞肺癌 PD-1 抑制剂治疗反应J.中国老年学杂志,2023,43(11):2604-2606.2郑文滔,吴爱兵,蔡永广,等.PD-1 抑制剂联合安罗替尼一线治疗老年晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌患者的疗效及安全性分析J.临床和实验医学杂志,2023,22(02):127-130.3宋嘉琪,钟聪颖,刘安文.PD-1 抑制剂联合治疗敏感驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效J.中国肿瘤临床,2023,50(02):76-82.4戴斌,黄翠萍,曹喆,等.PD-1抑制剂对晚期非小细胞肺癌患者 T淋巴细胞亚群 NK细胞及抑制性免疫检查点的影响J.中国老年学杂志,2021,41(07):1393-1396.5王文逸,李道明,曾铖,等.PD-1 抑制剂 Pembrolizumab 联合培美曲塞和卡铂对 NSCLC 患者 T 淋巴细胞亚群及血中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-22-清肿瘤标志物的影响J.现代生物医学进展,2021,21(23):4509-4513.6白悦,孙大强,张逊,等.PD-1 抑制剂联合化疗在期非小细胞肺癌术前新辅助治疗中的随机对照研究J.中国胸心血管外科临床杂志,2021,28(08):963-971.7赵坤宇,亓妍文,秦国慧,等.中性粒细胞淋巴细胞比值和淋巴细胞单核细胞比值对PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的预测价值J.郑州大学学报(医学版),2022,57(03):379-382.8方平,王根和,左刚.中性粒细胞与淋巴细胞比值 C-反应蛋白与白蛋白比值对接受 PD-1 抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌患者预后的预测作用J.临床肺科杂志,2022,27(12):1798-1803.9邵茜,叶斌,黄贵祥.免疫检查点抑制剂在老年非小细胞肺癌患者免疫治疗中的疗效观察J.实用医院临床杂志,2023,20(02):88-92.10宋嘉琪,钟聪颖,刘安文.PD-1 抑制剂联合治疗敏感驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效J.中国肿瘤临床,2023,50(02):76-82.基金项目：PD-1 抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌中过度进展性疾病的临床研究，淮坊市第二人民医院（编号WFWSJK-2021-058）。