贝达喹啉治疗耐多药肺结核的疗效以及安全性观察.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：李捷（1987），女，江苏连云港人，大学本科学历，主管药师，研究方向为临床药学。蒋坤（1978），女，江苏淮安人，大学本科学历，副主任药师，研究方向为医院药学。-83-贝达喹啉治疗耐多药肺结核的疗效以及安全性观察 李 捷 蒋 坤（通讯作者）淮安市第四人民医院，江苏 淮安 223001 摘要：摘要：目的 探讨应用贝达喹啉对治疗耐多药肺结核（MDR-TB）的疗效及安全性。方法 回顾性分析 2021 年 1 月至 2023 年 10 月收治的 MDR-TB 患者 31 例临床资料，患者采取抗结核治疗及富马酸贝达喹啉片，持续治疗 24 周。对使用贝达喹啉不同时刻的痰/肺泡灌洗液涂片检测情况观察，评价治疗效果及不良反应发生情况。结果：31 例患者经 24 周治疗，相较贝达喹啉治疗前痰结核菌涂片检查抗酸杆菌阴性/痰结核杆菌培养未培养出分枝杆菌 0%的占比，中段时间占比 58.06%，末次时间占比 93.55%，随着贝达喹啉用药时间的不断推移，痰结核菌涂片阴性检出率逐渐降低，同时在痰涂片检测结核分枝杆菌率也降低。31 例 MDR-TB 患者，治疗好转 19 例，CT 较前好转 9例，好转率 90.32%，不同治疗效果的患者 CT 下影像表现存在差异。24 例（77.42%）患者发生不良反应。结论 针对 MDR-TB 采取含贝达喹啉抗结核药物在内的治疗方案，可以取得良好的治疗效果，促进患者痰菌转阴，促进空洞闭合，缓解患者临床症状，但是治疗期间因为其他抗结核药物应用可出现较高的不良反应，需要进行对应处理。关键词：关键词：贝达喹啉；耐多药肺结核；疗效；不良反应 中图分类号：中图分类号：R975 耐多药肺结核（MDR-TB）是结核病占比较高的一种类型，近年来随着抗结核药物的广泛应用，疾病发病率也越来越高，这对结核病的治疗造成很大影响，同时威胁患者的生命健康。针对 MDR-TB 可采取相关药物治疗，用药能一定程度上缓解咳嗽及咳痰等症状，但是一些患者仍旧存在应用常规药物疗效不佳的情况1。针对 MDR-TB 的治疗，一线抗结核药物异烟肼与利福平的应用可产生明显耐药，采用不良反应多的二线治疗药物虽说能取得好的效果，但是疗程时间长同时治愈率低，此外二线抗结核药物应用的不断增加也使得耐药问题也突出，可用药物逐渐减少，势必需要寻找出更为理想的 MDR-TB 治疗药物2。贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分支杆菌药物，在 2023 年 7 月国家药品监督管理局批准将药物作为青少年MDR-TB抗结核药物联合治疗的一部分3。分枝杆菌 ATP(5-三磷酸腺苷)合成酶属于结合分枝杆菌能量生成必须的酶，而贝达喹啉可通过结合该酶中亚基 c 与亚基 a 发挥抗结核病的作用4。然而，由于贝达喹啉批准临床用药的时间较短，关于 MDR-TB 治疗效果及安全性的研究报道较少。基于此，本次研究进行用药效果及安全性探讨，以为贝达喹啉的临床推广应用提供依据。1 资料与方法 1.1 一般资料 回顾性分析 2021 年 1 月-2023 年 10 月收治的 31例 MDR-TB 患者临床治疗资料。纳入的研究对象基线资料如下：男 21 例，女 10 例；年龄 18-67 岁，平均年龄（42.053.56）岁。纳入标准：均符合耐药结核病化学治疗指南(2019 年简版)5关于 MDR-TB 的诊断标准，并经涂片镜检及细菌培养检查确诊；体外药敏试验，证实患者对于一线抗结核药物异烟肼以及利福平耐药；依从性好可配合研究，患者及家属签署同意书。排除标准：伴肾衰竭以及肝衰竭者；病理组织学确诊恶性肿瘤疾病者；合并心、脑、肾等器质性疾病者；合并系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫系统疾病患者；妊娠期或哺乳期女性；精神疾病及认知障碍患者。1.2 方法 所有患者均采取以贝达喹啉辅助的抗结核治疗方案，在结核药物的选择上，根据患者实际情况选择如下的 3-7 种药物组合治疗：乙胺丁醇（国药准字H21022349）0.75g,qd+异烟肼（国药准字 H21022350）0.3g,qd+氯 法 齐 明（国 药 准 字H32021094）50-150mg,qd+吡 嗪 酰 胺（国 药 准 字 H2102235）0.75g,bid+阿米卡星（国药准字 H19983021）0.4g,qd+中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-84-左氧氟沙星（国药准字 H20213081）0.6g,qd+环丝氨酸（注册证号 H20140984）0.25g,bid+利奈唑胺（国药准字H20193189）0.6g,qd+莫西沙星（国药准字H20193406）0.4g,qd。此外给予患者口服富马酸贝达喹啉片（国药准字 HJ20171366）初始的 2 周给药，每次 400mg，1次/d，后续进行剂量调整，3 次/周，200mg/次，持续治疗 22 周。1.3 观察指标 痰/肺泡灌洗液涂片检测。所有患者均是于使用贝达喹啉前、中段时间、末次时间，采集痰/肺泡灌洗液，进行涂片检测，针对检测的结果进行统计。（2）治疗效果。在治疗期间针对患者进行 CT 检查，根据 CT 检查的结果评定疗效。好转：胸廓两侧对称，气管、支气管开口通畅，纵隔内见肿大淋巴结,心影大小形态正常，两侧胸腔未见明显积液。CT 较治疗前好：与老片比较有吸收好转。未愈：同治疗前 CT 无明显变化。（3）不良反应。针对患者治疗期间发生不良反应统计，评价治疗方式安全性。1.4 统计学分析 数据应用 Excle 表格进行统计汇总及分析处理，针对表格汇总数据进一步通过统计软件SPSS22.0处理，计数资料采取百分比表示及卡方检验，以 P0.05 表示差异具有统计学意义。2 结果 2.1 痰/肺泡灌洗液涂片检测 贝达喹啉不同使用时间的痰/肺泡灌洗液涂片检测情况，检测抗酸杆菌阴性并未培养出分枝杆菌逐渐降低，两两不同时间的情况对比，差异具有统计学意义（P0.05），见表 1。表 1 不同时期痰/肺泡灌洗液涂片检测情况n（%）时间 例数 痰结核菌涂片检查抗酸杆菌阴性/痰结核杆菌培养未培养出分枝杆菌 使用贝达喹啉前 31 0（0）中段时间 31 18（58.06）*末次时间 31 29（93.55）*#注：与使用贝达喹啉前比较，*P0.05；与中段时间比较，#P0.05。2.2 治疗效果 31 例 MDR-TB 患者，治疗结果显示其中 19 例好转，9例CT较前好转，3例未愈，治疗好转率90.32%（28/31）。好转患者的 CT 大致表现：胸廓两侧对称，纵隔结构居中，左肺见片状、絮状及条片状影，右肺上中叶见结节状、粟粒状影及钙化影，气管、支气管开口通畅，肺门及纵隔内未见肿大淋巴结，心影大小形态未见明显异常，左侧胸膜局部增厚粘连，两侧胸腔未见明显积液。CT较前好转的大致表现：胸廓两侧对称，纵隔结构居中，两肺见散在斑片状、粟粒状影，左肺下叶及右肺上叶见结节状高密度影，气管、支气管开口通畅，肺门及纵隔内未见肿大淋巴结，心影大小形态未见明显异常，两侧胸腔未见明显积液；老片比较局部病灶有吸收好转。未愈的大致 CT 影像表现：胸廓两侧不对称，左侧塌陷，纵隔结构左偏，左肺上叶见片状实变影，内见多发空洞影、结节状钙化影及空气支气管征象，余肺另见散在斑片状、结节状及索条状影，左肺下叶见散在空洞影，左肺多发类圆形透亮影，左肺上叶支气管狭窄，纵隔内多发淋巴结，心包膜局部增厚，左侧胸腔微量积液征象，两侧胸膜局部增厚粘连。2.3 不良反应 31 例 MDR-TB 患者，其中 24 例患者发生不良反应，不良反应发生率 77.42%。其中白细胞降低 6 例（19.35%）；胃部不适 4 例（12.90%），其他患者伴有不同程度的不良反应。在发生的不良反应中 23 例均是因为传统抗结核药物引发的，经停用相应药物处理得以缓解。3 讨论 耐多药肺结核（MDR-TB）是指对两种或两种以上第一线抗结核药物，即异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的耐药性。MDR-TB 的主要原因是未按规定完整治疗或不当使用抗结核药物，导致结核菌对药物产生耐药突变6。MDR-TB 的治疗相对较困难，因为耐药菌株对常规抗结核药物不敏感，需要使用更多和更强效的药物治疗。传统的治疗方案需要持续使用抗结核药物至少 6 个月以上，有些情况甚至需要治疗 1 年以上。这导致患者需要长期接受药物治疗，容易出现药物不良反应和不依从情况，从而影响疗效7。在 MDR-TB的治疗中，常规的第一线抗结核药物已经失效，需要使用第二线抗结核药物。然而，第二线抗结核药物的数量和种类较少，且副作用较大，治疗效果有限。此外，MDR-TB 的耐药菌株往往不仅对第一线抗结核药物耐药，还对多种其他药物耐药，包括常用的第二线抗结核药物。这使得治疗选择更加有限，治疗难度增大8。因此为了取得良好的治疗效果，势必需要引入新的抗中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-85-结核病治疗药物，打破传统治疗方案的桎梏，为 MDR-TB治疗效果提升提供帮助。贝达喹啉作为新型抗结核药物，药物能有效抗分枝杆菌活性。相比传统二线抗结核病治疗药物，贝达喹啉展现出显著抗结核杆菌的作用，同时在应用过程也不容易产生耐药，这样可以减少因为药物耐药对治疗效果产生的不良影响，促进患者肺部病变的吸收以及痰菌转阴。在 MDR-TB 治疗过程，选择常规抗结核药物的基础上增加应用贝达喹啉达到协同合作的作用，增强治疗的效果，属于一种科学的治疗方案9。本次研究回顾性分析以贝达喹啉为主的抗结核药物治疗MDR-TB 的临床疗效，研究结果显示，在应用贝达喹啉前期，经痰/肺泡灌洗液涂片咳检测出抗酸杆菌阳性或者涂片中分离出结核分枝杆菌，这反映病变的存在。而随着贝达喹啉的持续用药，逐渐转为阴性并且未检出结核分枝杆菌，表明在一段时期的贝达喹啉用药后，治疗取得了很好的效果，同时在疗程结束后的治疗好转率达到 90%以上。贝达喹啉与常规抗结核药物的联合应用，其中贝达喹啉在体外条件下，结合相关酶有效抑制结核分值杆菌的合成，杀伤结核耐药菌，这样可避免 ATP 长时间滞留菌体引起痰菌阳性的情况，促使痰菌转阴率的提高。贝达喹啉在用药后，药物具备的显著组织渗透作用，药物结合血浆对于痰菌生物功能产生影响，促使结核分枝杆菌分离，让细菌的体内复制及繁殖过程被阻断，让空洞得以闭合10。贝达喹啉应用安全性可影响药物的推广，在本次研究中发生 24例药物不良反应，初步显示应用研究所述治疗方案对MDR-TB 患者可引起较高的不良反应。但是后续经验证表明 23 例是因常规抗结核药物使用引起不良反应，事实上仅 1 例不良反应可能同贝达喹啉相关。这一结果则说明贝达喹啉应用于MDR-TB治疗中不会增加不良反应的发生，但是因为实际治疗的过程贝达喹啉不能单纯用药，因此针对联合用药期间的不良反应也需要进行及时的处理，采取停药及对症干预等措施，及时缓解不良反应，为后续的治疗提供重要帮助。综上所述，应用含贝达喹啉的抗结核方案治疗MDR-TB，可以提高痰菌转阴率，促进空洞闭合，且并未增加不良反应发生率。但受限于本研究样本量少，仅满足最低统计学要求，后续可通过更丰富样本量探究获得更丰富全面的参考依据。参考文献 1胡春梅,方刚,张向荣,等.贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗耐多药肺结核患者的长期疗效及安全性观察J.国际医药卫生导报,2018,24(5):711-7155.2袁平,陈艳琳,杨铭,等.贝达喹啉治疗耐多药,广泛耐药肺结核患者的疗效和安全性观察J.四川医学,2022,43(6):588-592.3邹莉萍,时正雨,梁丽,等.含贝达喹啉及利奈唑胺方案治疗耐多药结核病24周疗效及安全性观察J.临床肺科杂志,2022,27(3):415-421.4时正雨,吴桂辉,邹莉萍,等.联合使用贝达喹啉和德拉马尼治疗耐多药/广泛耐药结核病有效性和安全性的系统评价J.中华传染病杂志,2021,39(10):625-630.5肖和平.耐药结核病化学治疗指南(2019 年简版)J.中国防痨杂志,2019,41(10):1025-1073.6丁彩红,熊瑜,王庆,等.含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核的早期疗效和安全性研究J.中国防痨杂志,2021,43(9):893-898.7吴国兰,高静韬,陈晓红,等.含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病的近期疗效及安全性分析J.中国防痨杂志,2021,43(9):899-904.8谢勇杰.个体化抗结核药物联合贝达喹啉治疗耐多药肺结核患者的临床疗效及其对炎性因子的影响J.临床合理用药杂志,2022,15(12):61-64.9谢莉,高静韬,马丽萍,etal.含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核对患者心电图 QT 间期的影响J.中国防痨杂志,2020,42(7):687-694.10时正雨,吴桂辉,黄涛,等.含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病的24周单组观察性研究J.中国防痨杂志,2021,43(5):487-494.