自身免疫.pptx

C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y一、概述一、概述1 概念：概念：自身免疫：是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应自身免疫：是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应 答的现象。答的现象。清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定 自身免疫疾病自身免疫疾病:是因机体免疫系统对自身成分发生免是因机体免疫系统对自身成分发生免 疫应答而导致的疾病状态疫应答而导致的疾病状态.：第1页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y 常见的几种人类自身免疫性疾病常见的几种人类自身免疫性疾病自身免疫病自身免疫病自身抗原自身抗原免疫应答免疫应答HashimotoHashimoto氏甲状腺炎氏甲状腺炎甲状腺素及细胞甲状腺素及细胞自身抗体自身抗体AddisonAddison氏病氏病肾上腺细胞肾上腺细胞自身抗体自身抗体I I型糖尿病（型糖尿病（IDDMIDDM）胰岛胰岛 细胞细胞T TDTHDTH，自身抗体，自身抗体多发性硬化症多发性硬化症 (MS)(MS)神经髓鞘蛋白神经髓鞘蛋白T TDTHDTH，CTLCTL及自身抗体及自身抗体自身免疫性贫血自身免疫性贫血红细胞膜表面蛋白红细胞膜表面蛋白自身抗体自身抗体GoodpasturesGoodpastures综合症综合症肾及肺部基底膜肾及肺部基底膜自身抗体自身抗体重症肌无力（重症肌无力（MGMG）乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体自身抗体（阻断）自身抗体（阻断）GraveGrave氏病氏病甲状腺素受体甲状腺素受体自身抗体（刺激）自身抗体（刺激）自发性不育症自发性不育症精子精子自身抗体自身抗体强直性脊椎炎（强直性脊椎炎（ASAS）脊椎关节脊椎关节CTLCTL？硬皮病（硬皮病（SclerodermaScleroderma）胞核，心，肺，胃肠道，胞核，心，肺，胃肠道，肾肾自身抗体自身抗体类风湿性关节炎类风湿性关节炎 (RA)(RA)结缔组织，结缔组织，IgGIgG自身抗体，免疫复合物自身抗体，免疫复合物系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮DNADNA，核蛋白，红细胞，核蛋白，红细胞，血小板血小板自身抗体，免疫复合物自身抗体，免疫复合物第2页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y*可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞细胞*自身抗体或应答自身抗体或应答T细胞细胞作用于自身组织细胞作用于自身组织细胞造成损造成损伤或功能障碍伤或功能障碍*病情转归与自身免疫应答强度密切相关病情转归与自身免疫应答强度密切相关*反复发作和慢性迁延反复发作和慢性迁延*有遗传倾向有遗传倾向2、基、基 本本 特特 征征第3页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y1 1）器官特异性）器官特异性AIDAID：如：糖尿病、多发性硬化症等如：糖尿病、多发性硬化症等2 2）全身性）全身性AIDAID：如：系统性红斑狼疮、如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等类风湿性关节炎等3、自身免疫性疾病的分类、自身免疫性疾病的分类第4页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y二、自身免疫性疾病的致病相关因素二、自身免疫性疾病的致病相关因素 异常自身免疫应答的发生机制主要在于异常自身免疫应答的发生机制主要在于 “自身耐受的破坏自身耐受的破坏”，机体产生自身抗体和（或）机体产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器 官组织，导致疾病发生官组织，导致疾病发生。第5页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y（一）抗原方面的因素（一）抗原方面的因素1、隐蔽抗原的释放：、隐蔽抗原的释放：精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等 手术、外伤、感染手术、外伤、感染 -交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎2、自身抗原发生改变：、自身抗原发生改变：生物、物理、化学（包括药物）等因素生物、物理、化学（包括药物）等因素 肺炎支原体感染肺炎支原体感染 红细胞抗原改变红细胞抗原改变 甲基多巴类药物甲基多巴类药物 血细胞抗原血细胞抗原 中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶 IgG变性变性 +抗自身抗自身IgG抗体抗体（类风湿因子）（类风湿因子）类风湿性关节类风湿性关节第6页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y慢性病毒感染造成的自身免疫慢性病毒感染造成的自身免疫第7页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y3、分子模拟、分子模拟：微生物抗原微生物抗原自身抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）相似决定基（或交叉抗原）感染感染激活自身应答激活自身应答损损伤伤第8页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y溶血性链球菌溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、风湿性心脏病风湿性心脏病柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛胰岛 细胞细胞糖尿病糖尿病分子模拟分子模拟第9页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY YSome autoimmune diseases are caused by cross reactivity between microbial and self antigens第10页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y（二）免疫系统方面的因素免疫系统方面的因素1、MHC-II 类抗原表达异常类抗原表达异常 正常情况下正常情况下,大多数组织器官仅表达大多数组织器官仅表达 MHC-I 类抗原类抗原,而不而不表达表达MHC-II 类抗原。在某些因素类抗原。在某些因素(如如 IFN-Y)作用下作用下,组织细组织细胞表面可异常表达胞表面可异常表达 MHCII 类抗原类抗原,从而可能将自身抗原提呈给从而可能将自身抗原提呈给 Th 细胞细胞,启动自身免疫应答启动自身免疫应答,导致自身免疫病导致自身免疫病。例如：健康人不表达例如：健康人不表达MHC-II 类类分子，而胰岛素依赖的分子，而胰岛素依赖的糖糖尿病的尿病的胰岛胰岛细胞细胞异常异常高高表达表达 MHCII 类抗原。类抗原。第11页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y2、免疫忽视被打破、免疫忽视被打破免疫忽视：指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原的刺激免疫忽视：指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原的刺激 不发生应答的现象。不发生应答的现象。在胚胎期，针对低水平或低亲和力自身抗原的淋巴细胞在胚胎期，针对低水平或低亲和力自身抗原的淋巴细胞克隆未被清除，使其成为潜在的自身反应性淋巴细胞。克隆未被清除，使其成为潜在的自身反应性淋巴细胞。例如：病原体感染例如：病原体感染 激活提呈自身抗原的激活提呈自身抗原的DC 诱导诱导MHCMHC-IIII类抗原异常表达类抗原异常表达 诱导诱导黏附黏附分子表达增加分子表达增加DC抗原提呈能力抗原提呈能力激活自身反应性淋巴细胞激活自身反应性淋巴细胞第12页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y3、Tr功能失调功能失调4、活化诱导的细胞凋亡发生障碍、活化诱导的细胞凋亡发生障碍 生理状态下，一次免疫应答结束时，大多数效应淋巴细胞生理状态下，一次免疫应答结束时，大多数效应淋巴细胞发生凋亡。发生凋亡。5、淋巴细胞多克隆激活、淋巴细胞多克隆激活 BL的多克隆激活可产生自身抗体，与相应抗原结合后可的多克隆激活可产生自身抗体，与相应抗原结合后可 造成免疫损伤。造成免疫损伤。EB 病毒、病毒、LPS、HIVgP120 等等是的超抗原，可是的超抗原，可直接非特直接非特 异性地激活多克隆异性地激活多克隆 T、B 细胞细胞。例如例如：EB 病毒感染病毒感染(见于传染见于传染 性单核细胞增多症性单核细胞增多症)后后,患者体患者体 内可出现多种抗体内可出现多种抗体,其中仅少部分是特异性抗病毒抗体其中仅少部分是特异性抗病毒抗体,其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞和红细胞等的其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞和红细胞等的 自身抗体。自身抗体。第13页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y6 6、表位扩展（、表位扩展（eoitope spreadingeoitope spreading）抗原表位抗原表位优势表位优势表位隐蔽表位隐蔽表位初始接触时初始接触时激活免疫应答激活免疫应答后续免疫应答中后续免疫应答中激活免疫应答激活免疫应答 免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加，识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加，T细细胞先后对数种表位产生级联应答。（胞先后对数种表位产生级联应答。（P195图图18-3）决定基扩展决定基扩展是自身免疫病迁延并不断加重的原因是自身免疫病迁延并不断加重的原因AgTL优势表位优势表位隐蔽表位隐蔽表位隐蔽表位隐蔽表位第14页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y（三）生理因素（三）生理因素 1 1、年龄年龄 AID AID 发病率随年龄增长而升高发病率随年龄增长而升高,这可能是由于老年这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可导致免疫系统功能紊乱人胸腺功能低下或衰老可导致免疫系统功能紊乱,从而有利从而有利于于 AID AID 的发生的发生.2 2、性激素性激素 多实验研究与临床资料提示多实验研究与临床资料提示,AID AID 可能与性激素有关。可能与性激素有关。例如例如:某些某些 AIDAID在女性和雌性实验动物的发病率较高在女性和雌性实验动物的发病率较高,女女性和男性患者之比性和男性患者之比,在类风湿性关节炎为在类风湿性关节炎为 4 4：1,1,SLE SLE 为为 10 10：1.1.另外另外,AIDAID的发病率与体内激素水平的波动相关。的发病率与体内激素水平的波动相关。第15页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y（四）（四）遗传因素遗传因素 1 1 1 1、AIDAIDAIDAID 发病的家族性倾向发病的家族性倾向发病的家族性倾向发病的家族性倾向 AID AID 常有家系发病的现象。单卵双生子和双常有家系发病的现象。单卵双生子和双卵双生子的发病模式以及某些与性染色体相关的卵双生子的发病模式以及某些与性染色体相关的AID AID 均提均提示示,其发病与遗传因素密切相关。其发病与遗传因素密切相关。2 2 2 2、MHCMHCMHCMHC与与与与AIDAIDAIDAID易感性关联易感性关联易感性关联易感性关联 对大样本各种对大样本各种 AID AID 病病 人进行人进行 HLA HLA 型别分析型别分析 ,发现携带某些发现携带某些 HLA HLA 等位基因或单元型的个体患特定等位基因或单元型的个体患特定 AIDAID的频率远高于正常人群。的频率远高于正常人群。第16页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y HLA 基因与自身免疫病相关性举例基因与自身免疫病相关性举例 自身免疫病自身免疫病 HLA 基因基因 相关系数相关系数 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4 全身性红斑狼疮全身性红斑狼疮 DR3 5.8 I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 10 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 DR4 5 桥本氏病桥本氏病 DR5 3 第17页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y三、自身免疫病组织的损伤机制三、自身免疫病组织的损伤机制（一）自身抗体介导的损伤（一）自身抗体介导的损伤（II型超敏反应发生机制）型超敏反应发生机制）1、带自身抗原的靶细胞损伤、带自身抗原的靶细胞损伤 激活补体激活补体 调理作用调理作用 ADCC 第18页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y2、抗细胞表面受体的自身抗体介导的细胞功能障碍、抗细胞表面受体的自身抗体介导的细胞功能障碍 模拟配体作用：自身抗体与受体结合，可模拟相应配体作用模拟配体作用：自身抗体与受体结合，可模拟相应配体作用 刺激靶细胞功能亢进。刺激靶细胞功能亢进。如：毒性弥漫性甲状腺肿患者血清中有如：毒性弥漫性甲状腺肿患者血清中有 抗促甲状腺激素受体的自身抗体抗促甲状腺激素受体的自身抗体 自身抗体自身抗体 +促甲状腺激素受体促甲状腺激素受体 模拟促甲状腺激素作用模拟促甲状腺激素作用 刺激甲状腺细胞分泌过量的甲状腺激素刺激甲状腺细胞分泌过量的甲状腺激素 甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进第19页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y第20页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y 抗胰岛素受体的自身抗体抗胰岛素受体的自身抗体 组织表面胰岛素受体组织表面胰岛素受体 竞争性抑制胰岛素竞争性抑制胰岛素 与与胰岛素受体的结合胰岛素受体的结合 糖尿病糖尿病 竞争性阻断效应：竞争性阻断效应：如某些胰岛素耐受性糖尿病患者体内有如某些胰岛素耐受性糖尿病患者体内有抗胰岛素抗胰岛素受体的自身抗体受体的自身抗体,自身抗体与天然配体竞争和受体的结自身抗体与天然配体竞争和受体的结合或改变受体的结构抑制受体功能合或改变受体的结构抑制受体功能第21页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y 重症肌无力的患者有重症肌无力的患者有抗乙酰胆碱受体的自身抗体抗乙酰胆碱受体的自身抗体，自身抗体自身抗体 竞争性抑制竞争性抑制 乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的结合乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的结合 并促使受体内化、降解并促使受体内化、降解 降低骨骼肌细胞对乙酰胆碱的反应性降低骨骼肌细胞对乙酰胆碱的反应性 肌无力肌无力介导受体的内化和降解介导受体的内化和降解：第22页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY YFigure 11-14Figure 11-14重症肌无力发生机制重症肌无力发生机制第23页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y（二）（二）自身抗原自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤抗体复合物介导的组织损伤 -III型超敏反应型超敏反应 例如例如；系统性红斑狼疮（；系统性红斑狼疮（SLE）类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（RA）等）等 第24页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y 细胞核物质细胞核物质(如如DNADNA、RNARNA、核内可溶、核内可溶性蛋白性蛋白)刺激机体产生刺激机体产生抗核抗体，形成抗核抗体，形成ICIC，沉积于周身毛细血管、沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损等处，引起全身性损伤。伤。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮第25页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y第26页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY YNormal salivary glandSjogrens Syndrome salivary gland Sjogrens SyndromeSystemic Lupus Erythematosus第27页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY YSLE SLE 患者血清中的抗中心粒抗体患者血清中的抗中心粒抗体第28页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y免疫复合物在免疫复合物在 SLE SLE 患者皮下沉积患者皮下沉积第29页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY YImmunological damage in the kidneyNormal glomerulusGoodpastures syndrome(linear staining)IgA nephropathy(mesangial area staining)Post streptococcal GN(lumpy bumpy staining)第30页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y RA RA 患患 者者 膝膝 关关 节节 滑滑 膜膜 皱皱 折折第31页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y RA RA 患者手指关节实质性损伤患者手指关节实质性损伤第32页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY YAutoimmunity:Rheumatoid Arthritis第33页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y（三）自身反应性（三）自身反应性TL介导的组织损伤介导的组织损伤 -IV型超敏反应型超敏反应 CD8+CTL和和Th1细胞都可对自身细胞进行攻细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病。击，引起自身免疫病。例如：例如：*胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 患者体内的自身反应性患者体内的自身反应性TL可持续杀伤胰岛可持续杀伤胰岛细胞。细胞。*人类多发性硬化症人类多发性硬化症 患者体内的髓磷脂碱性蛋白诱导自身反应性患者体内的髓磷脂碱性蛋白诱导自身反应性TL形成，形成，TL浸润脑组织，导致炎症发生。浸润脑组织，导致炎症发生。第34页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY YAutoimmunity:Multiple Sclerosis第35页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y四、自身免疫病的治疗原则四、自身免疫病的治疗原则1.1.预防感染预防感染2.2.免疫抑制免疫抑制*激素激素3.3.抗炎抗炎4.4.细胞因子细胞因子IL-4 EAEIL-4 EAE5.5.特异性抗体特异性抗体anti-TNF-anti-TNF-anti-CD4 RARAanti-MHC IIanti-MHC II SLE SLE、RARA6.口服自身抗原口服自身抗原-诱发自身耐受诱发自身耐受 II型胶原型胶原 RA HSP RA第36页/共37页C CHHOONNG GQQI INNG G MME EDDI IC CA AL L UUNNI IV VE ER RS SI IT TY Y 本章重点内容本章重点内容自身免疫病的概念、分类自身免疫病的概念、分类自身抗原的自身抗原的 形成机制形成机制自身免疫病的发生机制自身免疫病的发生机制第37页/共37页