化学药物制剂.pptx

化学药物（制剂）质量标准建立的化学药物（制剂）质量标准建立的规范化过程技术指导原则规范化过程技术指导原则n n质量研究内容的确定质量研究内容的确定n n1 1、研制药物的特性、研制药物的特性 应考虑不同剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分应考虑不同剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响。之间的相互作用，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响。n n2 2、制备工艺对药物质量的影响、制备工艺对药物质量的影响 通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。影响。n n3 3、药物的稳定性、药物的稳定性 确定质量研究内容时还应参考药物稳定性的研究结果，确定质量研究内容时还应参考药物稳定性的研究结果，应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材料对产品质量的影响。的包装材料对产品质量的影响。(二)方法学研究n n方法学研究包括方法学研究包括方法的选择和方法的验证方法的选择和方法的验证。通常要根据选定的研究项目及试验目的选择通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性属性;检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性确性;有关物质检查和含量测定通常要采用两种或有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。择优选择。n n 选择的试验方法应经过方法的验证。选择的试验方法应经过方法的验证。(三)质量标准的制订n n根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版版中华人民共和国药典中华人民共和国药典的规范用语及格式，的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准。质量标准一般应制订出合理、可行的质量标准。质量标准一般应包括药品名称包括药品名称(通用名、汉语拼音名、英文名通用名、汉语拼音名、英文名)，化学结构式，分子式，分子量，化学名化学结构式，分子式，分子量，化学名(对原料药对原料药)，含量限度，性状，理化性质，含量限度，性状，理化性质(原料药原料药)，鉴别，鉴别，检查检查(原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量检查项目等检查项目等)，含量，含量(效价效价)测定，类别规格测定，类别，规格(制制剂剂)，贮藏，制剂，贮藏，制剂(原料药原料药)，有效期等项内容。各，有效期等项内容。各项目应有相应的起草说明。项目应有相应的起草说明。制剂质量研究的一般内容 n n1 1、性状、性状 制剂的性状是考察样品的外形和颜色。制剂的性状是考察样品的外形和颜色。如片剂应描述是什么颜色的压制片或包衣片如片剂应描述是什么颜色的压制片或包衣片(包薄膜衣或糖衣包薄膜衣或糖衣)，除去包衣后片芯的颜色，以，除去包衣后片芯的颜色，以及片子的形状，如异形片及片子的形状，如异形片(长条形，椭圆形，三角长条形，椭圆形，三角形等形等););片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应描述。硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。描述。硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。注射液一般为澄明液体注射液一般为澄明液体(水溶液水溶液)，但也有混悬液，但也有混悬液或粘稠性溶液，需注意对颜色的描述，还应考察或粘稠性溶液，需注意对颜色的描述，还应考察贮藏过程中性状是否有变化。贮藏过程中性状是否有变化。制剂质量研究的一般内容2、鉴别n n通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。必要时对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。制剂质量研究的一般内容n n3 3、检查、检查 各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。如口服片剂、胶囊剂除按制结果，制订其他的检查项目。如口服片剂、胶囊剂除按制剂通则检查外，一般还应进行溶出度、杂质剂通则检查外，一般还应进行溶出度、杂质(或已知杂质或已知杂质)等检查等检查;缓控释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行缓控释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查释放度检查;小剂量制剂小剂量制剂(主药含量低主药含量低)应进行含量均匀度应进行含量均匀度检查检查;注射剂应进行注射剂应进行pHpH值、颜色值、颜色(或溶液的颜色或溶液的颜色)、杂质、杂质(或或已知杂质已知杂质)检查，注射用粉末或冻干品还应检查干燥失重检查，注射用粉末或冻干品还应检查干燥失重或水分，大体积注射液检查重金属与不溶性微粒等。或水分，大体积注射液检查重金属与不溶性微粒等。以下对未列入药典制剂通则的部分检查项目做一些说以下对未列入药典制剂通则的部分检查项目做一些说明。明。制剂质量研究的一般内容3.13.1含量均匀度含量均匀度n n 含量均匀度系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射含量均匀度系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末等制剂中每片用无菌粉末等制剂中每片(个个)含量偏离标示量的程度。含量偏离标示量的程度。n n以下制剂一般应进行含量均匀度检查：以下制剂一般应进行含量均匀度检查：（1 1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于10mg(10mg(含含10mg)10mg)的品种或主药含量小于每片的品种或主药含量小于每片(个个)重量重量5%5%的品种。的品种。(2)(2)其它制剂，标示量小于其它制剂，标示量小于2mg2mg或主药含量小于每个重量或主药含量小于每个重量2%2%的品种。复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量的品种。复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接均匀度检查。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片(个个)标示量不大标示量不大于于25mg25mg者，应进行含量均匀度研究。者，应进行含量均匀度研究。制剂质量研究的一般内容3.23.2溶出度溶出度n n溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。n n以下品种的口服固体制剂一般应进行溶出度检查以下品种的口服固体制剂一般应进行溶出度检查:(1):(1)在水中难溶的药物。在水中难溶的药物。(2)(2)因制剂处方与生产工因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量接近的品种接近的品种(包括易溶性药物包括易溶性药物)。(3)(3)对易溶于水的对易溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。度检查不一定订入质量标准。制剂质量研究的一般内容3.3释放度n n释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定的溶出介质中释放的速度和程度。n n缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂均应进行释放度研究。通常应测定至少三批样品。制剂质量研究的一般内容3.4杂质n n制剂应对工艺过程与贮藏过程中产生的杂质进行考察。制剂中杂质的考察重点是降解产物。3.5脆碎度n n脆碎度是用于检查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情况及其物理强度的指标，如压碎强度等。制剂质量研究的一般内容3.6 pH值n npH值是注射剂必须检查的项目。其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行pH值的检查。3.7异常毒性、升压物质、降压物质n n必要时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降压物质的研究。制剂质量研究的一般内容3.83.8残留溶剂残留溶剂 制剂工艺中若使用了有机溶剂，应根据所用有机制剂工艺中若使用了有机溶剂，应根据所用有机溶剂的毒性和用量进行残留溶剂的检查。具体内溶剂的毒性和用量进行残留溶剂的检查。具体内容可参阅容可参阅化学药物有机溶剂残留量研究的技术化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则指导原则。3.93.9其他其他 静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增和增(助助)溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，口服溶液剂、埋植剂和私膜给药制剂等处方中加口服溶液剂、埋植剂和私膜给药制剂等处方中加入了影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具入了影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量研究。体情况进行定量研究。制剂质量研究的一般内容4、含量(效价)测定n n通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量(效价)进行测定。方法学研究1、方法的选择及验证的一般原则n n通常应针对研究项目的目的选择有效的质量研究用试验方法。方法的选择要有依据，包括文献的、理论的及试验的依据。常规项目可采用药典收载的方法，视不同情况进行相应的方法验证工作，以保证所用方法的可行性；针对所研究药品的试验方法，应经过详细的方法学验证，确认方法的可行性。方法学研究2 2、常规项目试验的方法、常规项目试验的方法n n常规试验可参照现行版药典凡例和附录收载的方常规试验可参照现行版药典凡例和附录收载的方法进行。如溶解度、熔点、旋光度或比旋度、吸法进行。如溶解度、熔点、旋光度或比旋度、吸收系数、凝点、馏程、相对密度、折光率、私度、收系数、凝点、馏程、相对密度、折光率、私度、碘值、酸值、皂化值等等。碘值、酸值、皂化值等等。n n同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时可对方法的操作步骤等做适影响等问题。必要时可对方法的操作步骤等做适当的修订，以适应所研究药品的需要，但修订方当的修订，以适应所研究药品的需要，但修订方法需要有相应的试验或文献依据。法需要有相应的试验或文献依据。n n若采用与现行版药典不同的方法，则应进行详细若采用与现行版药典不同的方法，则应进行详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实方法的可行性。应的方法学验证以证实方法的可行性。方法学研究3、针对所研究药品的试验方法n n针对所研究药品的试验方法，如鉴别、杂质检查、残留溶剂检查、制剂的溶出度或释放度检查，以及含量测定等，均应在详细的方法学研究基础上确定适宜的试验方法。方法学研究n n3.1 鉴别试验，其方法有常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法等。通常尽可能采用与原料药相同的方法，但需注意:(1)由于多数制剂中均加有辅料，应排除制剂中辅料的干扰。(2)有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度高、专属性强、操作较简便的方法，如色谱法等。方法学研究3.2杂质检查 制剂中杂质的检查方法通常采用色谱法，研发者可根据杂质的性质选用专属性好，灵敏度高的薄层色谱法、高效液相色谱法和气相色谱法等，有时也可采用呈色反应等方法。要研究制剂中辅料对杂质检查的干扰，并应设法排除辅料的干扰。方法学研究3.33.3溶出度溶出度n n溶出度检查方法的选择：转篮法，以溶出度检查方法的选择：转篮法，以100100转转/分钟分钟为主；桨法，以为主；桨法，以5050转转/分钟为主。溶出量一般为分钟为主。溶出量一般为4545分钟分钟70%70%以上，小杯法用于规格小的品种。以上，小杯法用于规格小的品种。n n溶出介质通常采用水、溶出介质通常采用水、0.1 mol/L0.1 mol/L盐酸溶液、缓盐酸溶液、缓冲液冲液(pH(pH值值3-83-8为主为主)。对在上述溶出介质中均不。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。若介质中加入有机性剂，如十二烷基硫酸钠等。若介质中加入有机溶剂，如异丙醇、乙醇等应有试验或文献的依据，溶剂，如异丙醇、乙醇等应有试验或文献的依据，且尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。且尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。方法学研究3.4释放度n n缓释与控释制剂，按药典附录释放度第一法检查。肠溶制剂，按药典附录释放度第二法检查。透皮贴剂，按药典附录释放度第三法检查。n n释放度检查所用的溶出介质，原则上与溶出度相同，但缓控释制剂应考察其在不同pH介质中的释放情况。方法学研究3.53.5含量测定含量测定 含量测定要求采用的方法具有专属性和准确性。由于含量测定要求采用的方法具有专属性和准确性。由于制剂的含量限度一般较宽，故可选用的方法较多，主要有制剂的含量限度一般较宽，故可选用的方法较多，主要有:(1(1）色谱法。主要采用高效液相色谱法和气相色谱法。）色谱法。主要采用高效液相色谱法和气相色谱法。(2)(2)紫外分光光度法。该法测定宜采用对照品法，以减少不紫外分光光度法。该法测定宜采用对照品法，以减少不同仪器间的误差。若用吸收系数（同仪器间的误差。若用吸收系数（1%1cm1%1cm）计算，其）计算，其值宜在值宜在100100以上；同时还应充分考虑辅料、共存物质和降以上；同时还应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰。测定中应尽量避免使用有毒解产物等对测定结果的干扰。测定中应尽量避免使用有毒的及价格昂贵的有机溶剂，宜用水、各种缓冲液、稀酸、的及价格昂贵的有机溶剂，宜用水、各种缓冲液、稀酸、稀碱溶液作溶剂。稀碱溶液作溶剂。(3)(3)比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法。光分光光度法。n n制剂的含量测定一般首选色谱法。制剂的含量测定一般首选色谱法。例：复方烟酸缓释片复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料质量研究工作的试验资料 1 1 性状性状性状性状 本品为淡黄色薄膜衣片。除去衣膜，片芯本品为淡黄色薄膜衣片。除去衣膜，片芯为白色。为白色。2 2 鉴别鉴别鉴别鉴别2 21 1 烟酸的鉴别烟酸的鉴别烟酸的鉴别烟酸的鉴别 参考中国药典二部烟酸鉴别参考中国药典二部烟酸鉴别参考中国药典二部烟酸鉴别参考中国药典二部烟酸鉴别项下方法，采用化学法（显色）作为本品的鉴别项下方法，采用化学法（显色）作为本品的鉴别项下方法，采用化学法（显色）作为本品的鉴别项下方法，采用化学法（显色）作为本品的鉴别方法。采用了两种方法，设置阳性、阴性对照。方法。采用了两种方法，设置阳性、阴性对照。方法。采用了两种方法，设置阳性、阴性对照。方法。采用了两种方法，设置阳性、阴性对照。2 22 2 洛伐他汀的鉴别洛伐他汀的鉴别洛伐他汀的鉴别洛伐他汀的鉴别 洛伐他汀含量测定项下洛伐他汀含量测定项下洛伐他汀含量测定项下洛伐他汀含量测定项下的供试品溶液的色谱图中，有与洛伐他汀对照品的供试品溶液的色谱图中，有与洛伐他汀对照品的供试品溶液的色谱图中，有与洛伐他汀对照品的供试品溶液的色谱图中，有与洛伐他汀对照品溶液主成分峰保留时间一致的色谱峰。三批样品溶液主成分峰保留时间一致的色谱峰。三批样品溶液主成分峰保留时间一致的色谱峰。三批样品溶液主成分峰保留时间一致的色谱峰。三批样品的供试品溶液与洛伐他汀对照品溶液的高效液相的供试品溶液与洛伐他汀对照品溶液的高效液相的供试品溶液与洛伐他汀对照品溶液的高效液相的供试品溶液与洛伐他汀对照品溶液的高效液相色谱图见附图色谱图见附图色谱图见附图色谱图见附图11附图附图附图附图4 4。例复方烟酸缓释片复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料质量研究工作的试验资料n n3 检查检查n n31 有关物质有关物质 本品的主要成分为烟酸本品的主要成分为烟酸与洛伐他汀，由于烟酸较稳定，中国药典与洛伐他汀，由于烟酸较稳定，中国药典二部收载的烟酸原料及烟酸的制剂均无有二部收载的烟酸原料及烟酸的制剂均无有关物质检查项，洛伐他汀则较不稳定，在关物质检查项，洛伐他汀则较不稳定，在美国药典美国药典24版及中国卫生部部标准（版及中国卫生部部标准（WS-045（C-033）-97）中均对洛伐他汀原）中均对洛伐他汀原料的有关物质进行检查。所以重点对本品料的有关物质进行检查。所以重点对本品中洛伐他汀的有关物质进行检查。中洛伐他汀的有关物质进行检查。例：复方烟酸缓释片复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料质量研究工作的试验资料31 有关物质有关物质 采用了采用了HPLC法，需要对所法，需要对所采用的方法进行方法学考察，包括：仪器采用的方法进行方法学考察，包括：仪器及色谱条件及色谱条件、流动相的选择流动相的选择、波长的选波长的选择择、供试品溶液的制备和测定供试品溶液的制备和测定、样品提取样品提取方法及溶液稳定性方法及溶液稳定性、方法专属性方法专属性、检测限、检测限、三批供试品的有关物质检查三批供试品的有关物质检查 等内容。所有的图谱必须附上。例：复方烟酸缓释片复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料质量研究工作的试验资料3 32 2 溶出度溶出度溶出度溶出度n n由于本品中的洛伐他汀为速释成分，洛伐他汀在由于本品中的洛伐他汀为速释成分，洛伐他汀在水中的溶解度很小，故依据有关规定，应进行溶水中的溶解度很小，故依据有关规定，应进行溶出度检查。出度检查。n n对对溶出方法、溶出介质溶出方法、溶出介质溶出方法、溶出介质溶出方法、溶出介质 、转速的选择转速的选择转速的选择转速的选择 、溶出度溶出度溶出度溶出度的测定方法的测定方法的测定方法的测定方法 进行试验。其中溶出度测定方法要进进行试验。其中溶出度测定方法要进行方法学考察，内容有：行方法学考察，内容有：色谱条件色谱条件色谱条件色谱条件 、测定法测定法测定法测定法 、专属性专属性专属性专属性 、样品溶液的稳定性样品溶液的稳定性样品溶液的稳定性样品溶液的稳定性 、溶出度回收率试溶出度回收率试溶出度回收率试溶出度回收率试验验验验 、溶出曲线绘制及均一性试验溶出曲线绘制及均一性试验溶出曲线绘制及均一性试验溶出曲线绘制及均一性试验 、三批样品、三批样品溶溶溶溶出度测定出度测定出度测定出度测定 等。等。例：复方烟酸缓释片复方烟酸缓释片质量研究工作的试验资料质量研究工作的试验资料n n33 释放度释放度 此项检查是测定本品中烟酸的释放度水平。包括：测定方法的确定、释放度条件的确定（释放度介质的选择依据、转速及取样时间的选择）、专属性实验、回收率实验、测定液的稳定性考察、线性试验、烟酸释放度测定、烟酸释放度均一性实验、含量均匀度含量均匀度、重量差异重量差异 等内容。附：化学药品注册分类化学药品注册分类 3.2类新药的申报资料要求n n3.2类新药是指已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；附：化学药品注册分类化学药品注册分类 3.2类新药的申报资料要求n n申报资料项目申报资料项目n n（一）综述资料（一）综述资料n n1.1.药品名称。包括通用名、化学名、英文名、汉语拼药品名称。包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。n n2.2.证明性文件证明性文件。n n3.3.立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况，制剂研究销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况，制剂研究合理性和临床使用必需性的综述。合理性和临床使用必需性的综述。n n4.4.对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。等方面对所申报品种进行综合评价。n n5.5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。药品说明书、起草说明及相关参考文献。n n6.6.包装、标签设计样稿。包装、标签设计样稿。证明性文件n n （1 1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、药品生药品生产许可证产许可证及变更记录页、及变更记录页、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书复印认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的件，申请生产时应当提供样品制备车间的药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书复印件；认证证书复印件；n n（2 2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；n n（3 3）麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文）麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件；件复印件；n n（4 4）完成临床试验后申报生产时应当提供）完成临床试验后申报生产时应当提供药物临床试验批件药物临床试验批件复印件及临床试验用药的质量标准；复印件及临床试验用药的质量标准；n n（5 5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、执照、药品生产许可证药品生产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书、认证证书、销售发票、供货协议等的复印件销售发票、供货协议等的复印件;n n（6 6）直接接触药品的包装材料和容器的）直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器药品包装材料和容器注册证注册证或者或者进口包装材料和容器注册证进口包装材料和容器注册证复印件。复印件。附：化学药品注册分类化学药品注册分类 3.2类新药的申报资料要求申报资料项目申报资料项目（二）药学研究资料（二）药学研究资料7.7.药学研究资料综述。是指所申请药物的药学研究（剂型选择、处方筛选、药学研究资料综述。是指所申请药物的药学研究（剂型选择、处方筛选、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等）的试验和国内外文献资料质量研究和质量标准制定、稳定性研究等）的试验和国内外文献资料的综述。的综述。8.8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。应包括起始物料、处方筛选、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。生产工艺及验证资料。9.9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.10.质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。11.11.药品标准及起草说明药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。，并提供标准品或者对照品。12.12.样品的检验报告书。样品的检验报告书。13.13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。指申报样品的自检报原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。指申报样品的自检报告。告。14.14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。包括影响因素试验、采用直药物稳定性研究的试验资料及文献资料。包括影响因素试验、采用直接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。15.15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药品标准及起草说明 n n质量标准应当符合质量标准应当符合中国药典中国药典现行版的格式，现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版冲液、滴定液等，应当采用现行版中国药典中国药典收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。理化常数纯度、含量及其测定方法和数据。n n药品标准起草说明应当包括标准中控制项目药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。制定依据。附：化学药品注册分类化学药品注册分类 3.2类新药的申报资料要求申报资料项目申报资料项目（三）药理毒理研究资料（三）药理毒理研究资料16.16.药理毒理研究资料综述。是指所申请药物的药理毒理研究（包括药效药理毒理研究资料综述。是指所申请药物的药理毒理研究（包括药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等）的试验和国内外文学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等）的试验和国内外文献资料的综述。献资料的综述。17.17.主要药效学试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。主要药效学试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。18.18.一般药理学的试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。一般药理学的试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。19.19.急性毒性试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。急性毒性试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。20.20.长期毒性试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。长期毒性试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。23.23.致突变试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。致突变试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。24.24.生殖毒性试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。生殖毒性试验资料及文献资料。可以用文献资料代替试验资料。25.25.致癌试验致癌试验资料及文献资料。资料及文献资料。27.27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。对于存在明显安全性担忧非临床药代动力学试验资料及文献资料。对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。动力学研究资料。致癌试验资料n n对于临床预期连续用药对于临床预期连续用药6 6个月以上（含个月以上（含6 6个月）或个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：致癌试验或文献资料：（1 1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；构相似的；（2 2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；（3 3）致突变试验结果为阳性的。）致突变试验结果为阳性的。附：化学药品注册分类化学药品注册分类 3.2类新药的申报资料要求（四）临床试验资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。临床试验要求1.1.属注册分类属注册分类1 1和和2 2的，应当进行临床试验。的，应当进行临床试验。（1 1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；病例数要求；（2 2）临床试验的最低病例数（试验组）要求：）临床试验的最低病例数（试验组）要求：I I期期为为2020至至3030例，例，IIII期为期为100100例，例，IIIIII期为期为300300例，例，IVIV期为期为20002000例。例。（3 3）避孕药的）避孕药的I I期临床试验应当按照本办法的规定期临床试验应当按照本办法的规定进行；进行；IIII期临床试验应当完成至少期临床试验应当完成至少100100对对6 6个月经个月经周期的随机对照试验；周期的随机对照试验；IIIIII期临床试验完成至少期临床试验完成至少10001000例例1212个月经周期的开放试验个月经周期的开放试验；IVIV期临床试验期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。量的研究工作。临床试验要求2.2.属注册分类属注册分类3 3和和4 4的，应当进行人体药代动力学研的，应当进行人体药代动力学研究和至少究和至少100100对随机对照临床试验。多个适应症对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于的，每个主要适应症的病例数不少于6060对。避孕对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少药应当进行人体药代动力学研究和至少500500例例1212个月经周期的开放试验。个月经周期的开放试验。属于下列二种情况的，可以免予进行人体药代动属于下列二种情况的，可以免予进行人体药代动力学研究：力学研究：（1 1）局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂；）局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂；（2 2）不吸收的口服制剂。）不吸收的口服制剂。临床试验要求n n3.3.属注册分类属注册分类5 5的，临床试验按照下列原则进行：的，临床试验按照下列原则进行：（1 1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为1818至至2424例；例；（2 2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验临床试验的病例数至少服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为为100100对；对；（3 3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为试验的病例数至少为100100对；对；（4 4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300300例（试例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1 1和和2 2的要求进行临床试验。的要求进行临床试验。