自身免疫性疾病.pptx

医学免疫学医学免疫学主要内容主要内容l一、概述一、概述 基本概念基本概念 自身免疫病分类与特征自身免疫病分类与特征l二、自身免疫病的免疫损伤因素二、自身免疫病的免疫损伤因素l三、自身免疫病的损伤机制及典型疾病三、自身免疫病的损伤机制及典型疾病l四、自身免疫病的防治原则四、自身免疫病的防治原则l五、小结五、小结自身免疫（自身免疫（autoimmunityautoimmunity）是指机体免疫系统针对自身成分产生的免是指机体免疫系统针对自身成分产生的免疫应答，产生自身抗体和自身反应性疫应答，产生自身抗体和自身反应性T T淋巴细淋巴细胞的现象。胞的现象。第一节第一节 概概 述述自身免疫病（自身免疫病（autoimmune diseaseautoimmune disease，AIDAID）是是机机体体自自身身耐耐受受失失衡衡，免免疫疫系系统统对对自自身身细细胞胞或或自自身身成成分分发发生生免免疫疫应应答答而而导导致致的的疾疾病病状状态态。传统观念传统观念:自身免疫自身免疫=自身免疫病自身免疫病现代观念现代观念:自身免疫自身免疫=自身免疫病自身免疫病 生理性自身免疫现象生理性自身免疫现象自身抗体（自身抗体（autoimmune antibodyautoimmune antibody）清除衰老的细胞及损伤组织和其分解产物。清除衰老的细胞及损伤组织和其分解产物。自身反应性自身反应性T T细胞（细胞（autoreactive T lymphocytesautoreactive T lymphocytes）针对自身组织可产生相应的自身免疫应答，但并针对自身组织可产生相应的自身免疫应答，但并非一定引起自身免疫病。非一定引起自身免疫病。结果：结果：在一定范围内在一定范围内,维持机体生理稳定维持机体生理稳定意义意义:自稳作用自稳作用 免疫调节作用免疫调节作用 自身自身MHCMHC限制限制生理情况下自身抗体的检出情况生理情况下自身抗体的检出情况 效价较低效价较低 多是多是IgMIgM 年龄增高年龄增高,检出率增高检出率增高自身免疫病（自身免疫病（autoimmune disease，AID）的发生的发生是由于异常的自身免疫反应，是病理性的自身免疫是由于异常的自身免疫反应，是病理性的自身免疫自身免疫病自身免疫病抗原分布抗原分布器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病（病变局限某一特定器官）（病变局限某一特定器官）非器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病（全身性全身性自身免疫病自身免疫病）按病程分类按病程分类原发性自身免疫病原发性自身免疫病继发性自身免疫病继发性自身免疫病按自身抗原分类按自身抗原分类器官特异性器官特异性AIDAID非器官特异性非器官特异性AIDAID全身性自身免疫病全身性自身免疫病桥桥-本氏甲状腺炎本氏甲状腺炎毒性弥漫性甲状腺（毒性弥漫性甲状腺（GravesGravesdiseasedisease）胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDDMIDDM）多发性硬化症多发性硬化症SLESLE（系统性红斑狼疮狼）系统性红斑狼疮狼）RARA（类风湿性关节炎类风湿性关节炎）患者的病变局限于某一特定的器官患者的病变局限于某一特定的器官患者的病变可见于多种器官及结缔组织，结缔组织病或胶原病患者的病变可见于多种器官及结缔组织，结缔组织病或胶原病中间型中间型胆汁型肝硬变胆汁型肝硬变 1.1.病因不清，有遗传倾向。病因不清，有遗传倾向。2.2.女性多见女性多见,年龄增高年龄增高,发病率增高发病率增高 3.3.出现高效价自身抗体或自身免疫性出现高效价自身抗体或自身免疫性T T淋巴细胞淋巴细胞 4.4.自身抗体在不同的自身抗体在不同的AIDAID中有交叉和重叠现象中有交叉和重叠现象 5.5.有高度自身抗体，但对外源性抗原应答降低有高度自身抗体，但对外源性抗原应答降低 6.6.病变范围取决于自身抗原分布的部位病变范围取决于自身抗原分布的部位 7.7.损伤部位有炎性细胞损伤部位有炎性细胞 8.8.病情转归与自身反应强度密切相关病情转归与自身反应强度密切相关9.9.易反复发作，慢性迁延，易反复发作，慢性迁延，10.10.用免疫抑制措施治疗有效用免疫抑制措施治疗有效自身免疫病的共同特征自身免疫病的共同特征二、自身免疫性疾病的免疫损伤因素二、自身免疫性疾病的免疫损伤因素v（一）抗原方面的因素（一）抗原方面的因素v隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放v隐蔽抗原（隐蔽抗原（sequestered antigen）是指正常情况是指正常情况下，体内与免疫系统相对隔绝的某些自身抗原成分。下，体内与免疫系统相对隔绝的某些自身抗原成分。v隐蔽抗原：隐蔽抗原：主要存在于脑、甲状腺球蛋白、眼的晶主要存在于脑、甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、肾上腺和精子等）体和葡萄膜、肾上腺和精子等）v正常情况下：正常情况下：被隔离的隐蔽抗原不能进入血流循环被隔离的隐蔽抗原不能进入血流循环和淋巴循环，自身反应淋巴细胞也不能进入免疫隔和淋巴循环，自身反应淋巴细胞也不能进入免疫隔离部位。离部位。v某些情况：某些情况：如感染、外伤或手术时，某些隐蔽抗原如感染、外伤或手术时，某些隐蔽抗原进入血液或淋巴液，从而激活化相应淋巴细胞克隆，进入血液或淋巴液，从而激活化相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病产生自身免疫和自身免疫病。v眼外伤眼外伤晶状体释放晶状体释放交感性眼炎交感性眼炎v输精管结扎输精管结扎精子释放入血精子释放入血抗精子抗体抗精子抗体睾丸炎睾丸炎2 2、自身抗原的改变自身抗原的改变修饰的自身抗原：感染、辐射、药物修饰的自身抗原：感染、辐射、药物（1 1）肺炎支原体）肺炎支原体改变红细胞改变红细胞溶血性贫血溶血性贫血（2 2）小分子药物）小分子药物吸附到血小板吸附到血小板紫癜紫癜（3 3）IgGIgG变性变性类风湿因子（类风湿因子（RFRF）类风湿性关节炎类风湿性关节炎（4 4）病毒感染（风疹病毒、乙型肝炎病毒）病毒感染（风疹病毒、乙型肝炎病毒）血血管炎和关节炎。管炎和关节炎。（A A）正常正常（B B）交叉反应交叉反应 旁路激活旁路激活（C C）加入药物加入药物 抗原性质改变抗原性质改变 旁路激活旁路激活共同抗原引发的交叉反应共同抗原引发的交叉反应 1 1）克萨奇病毒）克萨奇病毒 感染激发的免疫应答感染激发的免疫应答攻击攻击胰岛的胰岛的细胞细胞糖尿病糖尿病 2 2）乙型溶血性链球菌）乙型溶血性链球菌 人肾小球基底膜及心瓣膜，人肾小球基底膜及心瓣膜，引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病 3 3）大肠杆菌）大肠杆菌O14O14 与结肠粘膜有类似的抗原与结肠粘膜有类似的抗原引起溃疡性结肠炎引起溃疡性结肠炎 异嗜性抗原异嗜性抗原是是指指存存在在于于不不同同种种属属动动物物、植植物物间间的的共共同同抗抗原原称称为为异异嗜性抗原。嗜性抗原。化化脓脓性性乙乙型型链链球球菌菌与与人人肾肾小小球球基基底底膜膜、心心瓣瓣膜膜和和心心肌肌组织有共同抗原。组织有共同抗原。化化脓脓性性乙乙型型链链球球菌菌机机体体抗抗化化脓脓性性乙乙型型链链球球菌菌抗体抗体 人肾小球基底膜人肾小球基底膜 肾小球肾炎肾小球肾炎 人心瓣膜人心瓣膜 心肌炎心肌炎 关节滑膜关节滑膜 风湿病风湿病共同抗原共同抗原 *A A组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原 *大肠杆菌大肠杆菌O14O14与人体组织起交叉反应的A组链球菌抗原vEB病毒编码蛋白和髓磷脂碱性蛋白（病毒编码蛋白和髓磷脂碱性蛋白（MBP）同源）同源 引发多发性硬化性的症状引发多发性硬化性的症状v柯萨奇病毒感染柯萨奇病毒感染 免疫应答攻击胰岛免疫应答攻击胰岛细胞细胞 糖尿病糖尿病v机体感染肝细胞应急蛋白机体感染肝细胞应急蛋白v（stress protein，SP）v热休克蛋白热休克蛋白（heat shock protein，HSPs）v诱导自身免疫病诱导自身免疫病v如如肾小球肾炎，慢性活动性肝炎，类风湿性关节炎，肾小球肾炎，慢性活动性肝炎，类风湿性关节炎，SLE和心肌炎。和心肌炎。v分子模拟分子模拟v形成模拟抗原形成模拟抗原v 结合结合v T T、B B淋巴细胞淋巴细胞v 产生细胞活化的第一信号产生细胞活化的第一信号v 免疫反应免疫反应5.5.表位扩展表位扩展v优势表位优势表位v隐蔽表位隐蔽表位v免疫系统针对优势表位发生免疫应答后免疫系统针对优势表位发生免疫应答后,可能可能对隐蔽表位相继发生应答对隐蔽表位相继发生应答,这种现象称为表位这种现象称为表位扩展扩展二、免疫系统方面的因素二、免疫系统方面的因素vT-B细胞旁路激活化细胞旁路激活化改改变变的的自自身身抗抗原原和和交交叉叉抗抗原原提提供供新新的的载载体体，激激活活相相应应的的新新的的Th克克隆隆，取取代代已已耐耐受受的的Th，为为B提供活化信号。提供活化信号。2 2调节性调节性T T细胞的功能失常细胞的功能失常3多克隆多克隆T-B淋巴细胞活化淋巴细胞活化 多克隆刺激剂的旁路激活多克隆刺激剂的旁路激活 *超抗原超抗原自身反应性自身反应性T细胞活化细胞活化 *TI抗原抗原自身反应性自身反应性B细胞活化细胞活化v4 4MHC-IIMHC-II类分子的异常表达类分子的异常表达v某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达或高表某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达或高表达达MHC-II类抗原。类抗原。vMHC-II类分子异常表达类分子异常表达v 提呈自身抗原提呈自身抗原v 自身反应性自身反应性Th淋巴细胞激活淋巴细胞激活v 自身免疫病自身免疫病5活化诱导的细胞死亡障碍活化诱导的细胞死亡障碍三、遗传因素三、遗传因素vHLAHLA等位基因型和人类自身免疫性疾病的易感等位基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关性相关vHLA-HLA-DR3 DR3重症肌无力、重症肌无力、SLESLE、突眼性甲状腺肿、突眼性甲状腺肿vHLA-HLA-DR DR类风湿性关节炎、寻常性天庖疮、类风湿性关节炎、寻常性天庖疮、胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病vHLA-HLA-DR DR肺出血肾炎综合征、多发性硬化症肺出血肾炎综合征、多发性硬化症vHLA-HLA-DR DR桥本氏甲状腺肿桥本氏甲状腺肿vHLA-HLA-B27 B27强直性脊柱炎强直性脊柱炎、晚晚期期强强直直性性脊脊椎椎炎炎患患者者v与自身免疫性疾病发生相关的其他基因与自身免疫性疾病发生相关的其他基因v补体成分补体成分C1qC1q和和C4C4基因缺陷基因缺陷清除免疫复合物的功能减弱清除免疫复合物的功能减弱SLESLE CLA-4CLA-4基因缺陷基因缺陷糖尿病、甲状腺疾病、原发性胆管硬化糖尿病、甲状腺疾病、原发性胆管硬化vDNADNA酶基因缺陷酶基因缺陷 SLESLEv性别与某些自身免疫性疾病的发生相关性别与某些自身免疫性疾病的发生相关v女性发生女性发生（MS）（）（SLE）的可能性比男性大）的可能性比男性大v10-2010-20倍倍（一）常见的自身免疫病（一）常见的自身免疫病1.自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia,AIHA）常见的自身免疫病及治疗原则常见的自身免疫病及治疗原则2.2.自身免疫性血小板减少性紫癜自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura,ATTP）多发儿童和青壮年，女性多见多发儿童和青壮年，女性多见 自身免疫性自身免疫性中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症v3.阻断型抗受体自身抗体阻断型抗受体自身抗体v重症肌无力（重症肌无力（AIDAID）患者患者晨轻暮重，活动后加重休息可减晨轻暮重，活动后加重休息可减轻的渐进性骨骼肌无力及各种受累器官的症状轻的渐进性骨骼肌无力及各种受累器官的症状 v4.4.格雷夫斯病（格雷夫斯病（GravesGraves diseasedisease）v毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿(甲亢甲亢)v正常情况：正常情况：vTSH(TSH(thyroid-stimulating hormone)thyroid-stimulating hormone)甲状腺上皮细胞刺激激素甲状腺上皮细胞刺激激素v v TSHTSH受体受体 甲状腺上皮细胞甲状腺上皮细胞 正常量甲状腺素正常量甲状腺素 异常情况：异常情况：v抗抗TSHTSH受体抗体受体抗体(自身抗体自身抗体)vTSHTSH受体受体 甲状腺上皮细胞甲状腺上皮细胞v 产生过量甲状腺激素甲状腺功能亢进产生过量甲状腺激素甲状腺功能亢进5.肺出血肺出血肾炎综合征肾炎综合征(Goodpastures综合征综合征)临床特点临床特点 肺出血和进行性肾功能衰竭为特征肺出血和进行性肾功能衰竭为特征发生机制发生机制肺泡基底膜抗原改变肺泡基底膜抗原改变呼吸道病毒或细菌感染呼吸道病毒或细菌感染产生产生IgGIgG类抗体类抗体 肺泡基底膜和肾肺泡基底膜和肾小球基底膜存在小球基底膜存在共同抗原共同抗原肾、肺组织损伤肾、肺组织损伤6.6.系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis SLEsystemic lupus erythematosis SLE）是一种累及多器官、多系统的小血管及结蹄组织疾病是一种累及多器官、多系统的小血管及结蹄组织疾病患者体内出现患者体内出现抗核抗体抗核抗体(ANA):ANA):抗各种核酸和核蛋白抗抗各种核酸和核蛋白抗体的总称体的总称,是是SLESLE诊断指标之一诊断指标之一;抗核抗体抗核抗体+细胞核成分细胞核成分 免疫复合物免疫复合物 沉积在肾小球、关节、心血管结蹄组织沉积在肾小球、关节、心血管结蹄组织 中性粒细胞浸润炎症中性粒细胞浸润炎症多发多发20-3020-30岁女性，男女发病比率岁女性，男女发病比率 1:101:10SLE SLE 患者：患者：出现抗自身细胞核抗体与核抗原结出现抗自身细胞核抗体与核抗原结合合ICIC沉积沉积皮肤红斑、关节炎、肾小皮肤红斑、关节炎、肾小球肾炎、多部位的血管炎球肾炎、多部位的血管炎 7.类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是是以慢性进行性关节滑膜以及关节软组织损伤为特征以慢性进行性关节滑膜以及关节软组织损伤为特征的炎症性疾病，发生与免疫调节紊乱有关。的炎症性疾病，发生与免疫调节紊乱有关。感染导致患者感染导致患者IgGIgG变性，变性的变性，变性的IgG成为自身抗原刺成为自身抗原刺激机体产生激机体产生抗自身变性抗自身变性IgGIgG抗体（自身抗体，称为类抗体（自身抗体，称为类风湿因子风湿因子(RF),(RF),在关节滑膜处反复有变性在关节滑膜处反复有变性IgGIgG与与RFRF结结合的合的ICIC沉积，引起进行性关节炎）沉积，引起进行性关节炎）8.8.干燥综合症干燥综合症（sjogren syndrome,SSsjogren syndrome,SS）v外分泌腺炎症损伤为特征的外分泌腺炎症损伤为特征的AIDv受累腺体：泪腺、唾液腺，同时累及多器官受累腺体：泪腺、唾液腺，同时累及多器官v原发原发SSv继发继发SSv发病率：女性高于男性发病率：女性高于男性v机制：抑制性机制：抑制性T细胞减少，细胞免疫异常细胞减少，细胞免疫异常v与与HLA-DR3有关有关v病毒：病毒：EB病毒、巨细胞病毒、病毒、巨细胞病毒、HIV病毒有关病毒有关9.9.型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）insulin dependent diabetes mellitus,IDDMinsulin dependent diabetes mellitus,IDDM产生针对胰岛产生针对胰岛细胞的细胞的CD8+CTLCD8+CTL和抗体，损伤胰岛和抗体，损伤胰岛细胞。细胞。CD8+CTL CD8+CTL 抗胰岛抗胰岛细胞抗体细胞抗体 胰岛胰岛细胞细胞 胰岛素产生不足胰岛素产生不足 糖代谢紊乱，血糖升高糖代谢紊乱，血糖升高 症状：症状：多尿、烦渴、尿酮过多，体重下降，乏力，视力下降多尿、烦渴、尿酮过多，体重下降，乏力，视力下降10.10.多发性硬化症多发性硬化症（multiple sclerosis,MSmultiple sclerosis,MS）v脑脊髓慢性炎症脑脊髓慢性炎症v常见年轻人常见年轻人v神经系统疾病神经系统疾病v特征：特征：反复出现视觉、运动和触反复出现视觉、运动和触觉等神经功能的丧失，最终导致觉等神经功能的丧失，最终导致全身瘫痪。全身瘫痪。v可能机制可能机制v髓鞘碱性蛋白（髓鞘碱性蛋白（MBP）作为自身）作为自身抗原致敏抗原致敏Th细胞细胞进入中枢神进入中枢神经系统经系统再次与再次与MBP接触接触发生免疫应答发生免疫应答髓鞘破坏髓鞘破坏v与患者与患者Fas/Fasl信号转导异常有信号转导异常有关关11.强直性脊柱炎强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）v 是以骶骼关节和脊柱关是以骶骼关节和脊柱关节慢性为主的节慢性为主的AIDv 多见青壮年男性多见青壮年男性v 遗传和环境有关遗传和环境有关v HLA-B27自身免疫应答产物及损伤机制自身免疫应答产物及损伤机制自身免疫病的发病机制自身免疫病的发病机制（二）自身免疫性疾病的防治原则（二）自身免疫性疾病的防治原则v1.常规治疗常规治疗v皮质激素、水杨酸制剂、前列腺素抑制剂及皮质激素、水杨酸制剂、前列腺素抑制剂及补体拮抗剂，下调炎症，缓解症状。补体拮抗剂，下调炎症，缓解症状。v2.免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗v（1）免疫抑制剂：环胞素）免疫抑制剂：环胞素-抑制抑制T细胞细胞v（2）抑制细胞代谢：硫唑嘌呤、环磷酰胺、）抑制细胞代谢：硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲胺蝶呤。甲胺蝶呤。v杀伤迅速增殖的细胞杀伤迅速增殖的细胞3.免疫抑制剂的实验治疗免疫抑制剂的实验治疗v（1）单克隆抗体治疗）单克隆抗体治疗v（2）阻断协同刺激信号）阻断协同刺激信号v（3）细胞因子治疗）细胞因子治疗v（4）口服免疫耐受原）口服免疫耐受原v（5）同种异体造血干细胞移植）同种异体造血干细胞移植v（6）阻断）阻断TCR与与MHC分子分子-抗原肽结合抗原肽结合v预防和控制微生物感染预防和控制微生物感染采用疫苗和抗生素控制感染采用疫苗和抗生素控制感染v应用免疫抑制剂应用免疫抑制剂是治疗免疫性疾病的有效药物是治疗免疫性疾病的有效药物v应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂TNF-单克隆抗体治疗类风湿性关节炎单克隆抗体治疗类风湿性关节炎 年轻年轻 雄激素雄激素 无易感基因无易感基因避免微生物感染避免微生物感染 清新的环境清新的环境 少有组织损伤少有组织损伤 良好的良好的 饮食习惯饮食习惯 好运气好运气 高龄高龄 雌激素雌激素 易感基因组合易感基因组合 诱病微生物感染诱病微生物感染 环境因素（紫外线环境因素（紫外线 化学污染等）化学污染等）不良饮食习惯不良饮食习惯 组织损伤组织损伤 运气不佳运气不佳 影响自身免疫病发病的主要因素影响自身免疫病发病的主要因素小结1.概念概念 自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病2.自身免疫病分类自身免疫病分类3.导致自身免疫病发生三方面相关因素导致自身免疫病发生三方面相关因素（1）抗原因素）抗原因素（2）免疫系统方面因素）免疫系统方面因素（3）遗传因素）遗传因素4.自身免疫病治疗方法自身免疫病治疗方法:（1）预防和控制微生物感染）预防和控制微生物感染（2）应用免疫抑制剂）应用免疫抑制剂（3）应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂）应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂思考题v1.1.何为自身免疫？自身免疫的致病因素是什么？何为自身免疫？自身免疫的致病因素是什么？v2.2.自身免疫的典型疾病有哪些？发病机制如何？自身免疫的典型疾病有哪些？发病机制如何？v3.3.自身免疫病的防治原则有哪些？自身免疫病的防治原则有哪些？自自身身免免疫疫病病患患者者可可针针对对自自身身组组织织抗抗原原细细胞胞核核、胞胞浆浆内内容容物物、细细胞胞器器甚甚至至体体内内的的抗抗体体物物质质产产生生自自身身抗抗体体，通通过过对对这这些些自自身身抗抗体体的的检检测测可可为为自自身身免免疫疫病病的的诊诊断断、病病情情及疗效的评价提供帮助及疗效的评价提供帮助。自身免疫病患者检出的主要自身抗体自身免疫病患者检出的主要自身抗体l 抗核抗体（抗核抗体（ANAANA）l 抗变性抗变性IgGIgG、抗体抗体 （类风湿因子，（类风湿因子，RFRF）l 抗磷脂抗体（抗磷脂抗体（APLAPL抗体）抗体）l 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANACANAC）