第5章消化系统药物.pptx

第五章消化系统药物第五章消化系统药物Digestive System Agents第一节抗溃疡药第一节抗溃疡药第一节抗溃疡药第一节抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents 发病机理：发病机理：发病机理：发病机理：消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白酶的、低酶的、低酶的、低酶的、低pHpHpHpH值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。胃酸分泌过程与药物作用示意图胃酸分泌过程与药物作用示意图 第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上相边膜上相边膜上相边膜上相应的受体，即组胺应的受体，即组胺应的受体，即组胺应的受体，即组胺HH2 2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，引起第二信使引起第二信使引起第二信使引起第二信使cAMPcAMP或钙离子的增加；或钙离子的增加；或钙离子的增加；或钙离子的增加；n n第二步，经第二信使第二步，经第二信使第二步，经第二信使第二步，经第二信使cAMPcAMP或钙离子的介导，刺激由细或钙离子的介导，刺激由细或钙离子的介导，刺激由细或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；胞内向细胞顶端传递；胞内向细胞顶端传递；胞内向细胞顶端传递；n n第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵H H H H /K/K/K/K -ATPATPATPATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。n n在这过程中，由组胺刺激增加的在这过程中，由组胺刺激增加的在这过程中，由组胺刺激增加的在这过程中，由组胺刺激增加的cAMPcAMPcAMPcAMP的作用比由乙酰胆碱的作用比由乙酰胆碱的作用比由乙酰胆碱的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H H H H2 2 2 2受体受体受体受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。H H H H /K/K/K/K -ATP-ATP-ATP-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂抑酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂抑酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂抑酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂抑制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。n n另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少cAMPcAMP分泌，分泌，分泌，分泌，减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，加强黏膜保护作用。加强黏膜保护作用。加强黏膜保护作用。加强黏膜保护作用。n n幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发的有效途径之一。的有效途径之一。的有效途径之一。的有效途径之一。抗溃疡药物抗溃疡药物 一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂（H H2 2-Receptor Antagonist-Receptor Antagonist）N Na-a-胍基组胺（胍基组胺（N Na-Guanylhistaminea-Guanylhistamine）有拮抗）有拮抗H H2 2受体的受体的作用，证实了原来的设想。以后将侧链端基换成碱性较弱的作用，证实了原来的设想。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（BurimamideBurimamide），比最先得到的），比最先得到的N Na-a-胍基组胺拮抗作用强一胍基组胺拮抗作用强一百倍，选择性好，成为第一个百倍，选择性好，成为第一个H2H2受体拮抗剂，但口服无效。受体拮抗剂，但口服无效。研究者采用动态构效分析方法，发现在生理研究者采用动态构效分析方法，发现在生理研究者采用动态构效分析方法，发现在生理研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pHpH条条条条件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的1,41,4和和和和1,51,5互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活性质点主要是性质点主要是性质点主要是性质点主要是1,4 1,4，即与组胺的相同，则拮抗作用可，即与组胺的相同，则拮抗作用可，即与组胺的相同，则拮抗作用可，即与组胺的相同，则拮抗作用可能增强。因此，能增强。因此，能增强。因此，能增强。因此，R R基团的变化，以增加基团的变化，以增加基团的变化，以增加基团的变化，以增加1,41,4互变异构互变异构互变异构互变异构体的量是其主要研究方向。体的量是其主要研究方向。体的量是其主要研究方向。体的量是其主要研究方向。将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的形成含硫四原子链，同时在咪唑环的形成含硫四原子链，同时在咪唑环的形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5-5-位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（MetiamideMetiamide）。）。）。）。后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。据分析，可能与据分析，可能与据分析，可能与据分析，可能与MetiamideMetiamide分子中存在硫脲基有关。后用分子中存在硫脲基有关。后用分子中存在硫脲基有关。后用分子中存在硫脲基有关。后用硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得CimetidineCimetidine。研究终于获得成功，成为第一个高活性的。研究终于获得成功，成为第一个高活性的。研究终于获得成功，成为第一个高活性的。研究终于获得成功，成为第一个高活性的H2H2受体受体受体受体拮抗剂药物。拮抗剂药物。拮抗剂药物。拮抗剂药物。19761976年年年年CimetidineCimetidine在英国率先上市，到在英国率先上市，到在英国率先上市，到在英国率先上市，到19791979年就年就年就年就在世界一百多个国家获得上市许可。在世界一百多个国家获得上市许可。在世界一百多个国家获得上市许可。在世界一百多个国家获得上市许可。西咪替丁西咪替丁 CimetidineCimetidine西咪替丁的化学性质西咪替丁的化学性质n n酸稳定性差酸稳定性差酸稳定性差酸稳定性差n n铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。n n灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色西咪替丁的作用西咪替丁的作用n n本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。n n副作用副作用副作用副作用 有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。n n是细胞色素是细胞色素是细胞色素是细胞色素P450P450P450P450酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用药需加注意。药需加注意。药需加注意。药需加注意。n n需维持治疗，停药后复发率高。需维持治疗，停药后复发率高。需维持治疗，停药后复发率高。需维持治疗，停药后复发率高。CimetidineCimetidine的合成的合成 盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Ranitidine HydrochlorideRanitidine Hydrochloride 化学名化学名化学名化学名N N N N-甲基甲基甲基甲基-N N N N-25-25-25-25-（二甲氨基二甲氨基二甲氨基二甲氨基）甲基）甲基）甲基）甲基-2-2-2-2-呋喃基呋喃基呋喃基呋喃基 甲基甲基甲基甲基 硫硫硫硫代代代代 乙基乙基乙基乙基-2-2-2-2-硝基硝基硝基硝基-1-1-1-1，1-1-1-1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐（N N N N-2-5-(dimethylamino-2-5-(dimethylamino-2-5-(dimethylamino-2-5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmeth methyl-2-furanylmeth methyl-2-furanylmeth methyl-2-furanylmeth ylthioethyl-ylthioethyl-ylthioethyl-ylthioethyl-N N N N-methyl-2-nitro-1-methyl-2-nitro-1-methyl-2-nitro-1-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine 1-ethenediamine 1-ethenediamine 1-ethenediamine hydrochloridehydrochloridehydrochloridehydrochloride）雷尼替丁的性质及作用雷尼替丁的性质及作用n n灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。n n为呋喃类为呋喃类为呋喃类为呋喃类HH2 2受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度是西咪替丁的是西咪替丁的是西咪替丁的是西咪替丁的4 41010倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。RanitidineRanitidine的的 合成合成H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 n碱性芳杂环区：碱性芳杂环区：咪唑环可以被其他芳杂环替代，咪唑环可以被其他芳杂环替代，不是活性必须结构。当用异噻唑或噁唑置换后，不是活性必须结构。当用异噻唑或噁唑置换后，碱性降低活性随之下降；用碱性基团取代的呋喃碱性降低活性随之下降；用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换后，活性大为提高。亲脂性苯环、环、噻唑环置换后，活性大为提高。亲脂性苯环、噻吩环置换后，活性明显下降。噻吩环置换后，活性明显下降。n脒脲基团脒脲基团：在生理在生理pHpH条件下，可部分离子化的极条件下，可部分离子化的极性基团作为性基团作为“脒脲基团脒脲基团”，能保持其活性。，能保持其活性。n四原子链：四原子链：应保持长度不变，且无取代基。应保持长度不变，且无取代基。二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂n n早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。后来，发现苯并咪唑类化合物后来，发现苯并咪唑类化合物后来，发现苯并咪唑类化合物后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑，具，具，具，具有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H H H H2 2 2 2受体，受体，受体，受体，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，抑制抑制抑制抑制H H H H+-K-K-K-K+/ATP/ATP/ATP/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫酶而发挥作用，毒理研究发现替莫酶而发挥作用，毒理研究发现替莫酶而发挥作用，毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。奥美拉唑奥美拉唑OmeprazoleOmeprazole 化学名化学名化学名化学名（R R R R，S S S S）-5-5-5-5-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-2-2-2-2-（4-4-4-4-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-3-3-3-3，5-5-5-5-二甲基二甲基二甲基二甲基-吡啶吡啶吡啶吡啶-2-2-2-2-基基基基-甲基亚磺酰基）甲基亚磺酰基）甲基亚磺酰基）甲基亚磺酰基）-1-1-1-1H H H H-苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑（5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinylmethylsulfinylmethylsulfinylmethylsulfinyl-1-1-1-1H-H-H-H-benzimidazolebenzimidazolebenzimidazolebenzimidazole）奥美拉唑的结构特点奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基 亚砜化合物的光学活性亚砜化合物的光学活性硫硫硫硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫有手性有手性有手性有手性亚砜亚砜亚砜亚砜具光学活性具光学活性具光学活性具光学活性奥美拉唑的光学活性奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，左旋体有活性，左旋体有活性，左旋体有活性，药用外消旋体药用外消旋体药用外消旋体药用外消旋体 埃索美拉唑于埃索美拉唑于2000年上市年上市 奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体（响下，依次转化成螺环中间体（响下，依次转化成螺环中间体（响下，依次转化成螺环中间体（SpiroderivateSpiroderivateSpiroderivateSpiroderivate）、次磺酸和）、次磺酸和）、次磺酸和）、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与物，与物，与物，与H H H H+/K/K/K/K -ATP-ATP-ATP-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使使使使H H H H /K/K/K/K -ATP-ATP-ATP-ATP酶失活，产生抑制作用。酶失活，产生抑制作用。酶失活，产生抑制作用。酶失活，产生抑制作用。实际上，实际上，实际上，实际上，奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而在本药物的作用部位，能集聚在本药物的作用部位，能集聚在本药物的作用部位，能集聚在本药物的作用部位，能集聚奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑，并有使其活化的条件。，并有使其活化的条件。，并有使其活化的条件。，并有使其活化的条件。临床作用临床作用n n治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等流性食管炎等流性食管炎等流性食管炎等 n n较西咪替丁强较西咪替丁强较西咪替丁强较西咪替丁强 5-85-85-85-8倍倍倍倍 n n对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高n n速效和长效速效和长效速效和长效速效和长效 n n对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 特点特点n n比传统的比传统的比传统的比传统的H H H H2 2 2 2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少良反应少良反应少良反应少 n n自自自自1997199719971997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位首位首位首位 Omeprazole Omeprazole 的合成的合成奥美拉唑结构改造奥美拉唑结构改造n n吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的确立。确立。确立。确立。n n兰索拉唑等开发：吡啶环兰索拉唑等开发：吡啶环兰索拉唑等开发：吡啶环兰索拉唑等开发：吡啶环4 4 4 4位引入氟烷氧基得到兰索拉唑位引入氟烷氧基得到兰索拉唑位引入氟烷氧基得到兰索拉唑位引入氟烷氧基得到兰索拉唑稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环5 5 5 5位引入位引入位引入位引入二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高7 7 7 7倍。倍。倍。倍。n n可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。质子泵抑制剂的缺陷质子泵抑制剂的缺陷n n不宜长期连续使用不宜长期连续使用 n n长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 n n导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 n n 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌癌癌癌 n n希望得到希望得到可逆可逆的质子泵抑制剂的质子泵抑制剂 n n非共价键的结合非共价键的结合非共价键的结合非共价键的结合类癌的图片类癌的图片研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂小结小结n目前临床上抗溃疡药物主要是目前临床上抗溃疡药物主要是H H2 2 受体拮抗剂和质子泵抑制受体拮抗剂和质子泵抑制剂。剂。H H2 2受体拮抗剂代表药物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫受体拮抗剂代表药物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁，其化学结构一般分成三部分：碱性芳杂环部分、替丁，其化学结构一般分成三部分：碱性芳杂环部分、脒脒脲基团、连接两药效基团的柔性四原子链或芳环系统。脲基团、连接两药效基团的柔性四原子链或芳环系统。n质子泵抑制剂是阻断胃酸分泌的最后一环节，因此抑制能质子泵抑制剂是阻断胃酸分泌的最后一环节，因此抑制能力更强而且具有抗幽门螺杆菌的作用。奥美拉唑是质子泵力更强而且具有抗幽门螺杆菌的作用。奥美拉唑是质子泵抑制剂的代表药物，属不可逆抑制剂。该药进入胃壁细胞抑制剂的代表药物，属不可逆抑制剂。该药进入胃壁细胞后，转化为活性代谢产物次磺酰胺后发挥作用。后，转化为活性代谢产物次磺酰胺后发挥作用。思考题思考题n n抗溃疡药有哪几类？抗溃疡药有哪几类？抗溃疡药有哪几类？抗溃疡药有哪几类？n n西咪替丁的合成。西咪替丁的合成。西咪替丁的合成。西咪替丁的合成。n n雷尼替丁的作用机理？雷尼替丁的作用机理？雷尼替丁的作用机理？雷尼替丁的作用机理？n nH2H2H2H2受体拮抗剂的结构特点？受体拮抗剂的结构特点？受体拮抗剂的结构特点？受体拮抗剂的结构特点？n n奥美拉唑抑制奥美拉唑抑制奥美拉唑抑制奥美拉唑抑制H H H HK K K KATPATPATPATP酶活性的机理。酶活性的机理。酶活性的机理。酶活性的机理。第二节第二节 止吐药止吐药 AntiemticAntiemtic分类分类分类分类1 1 1 1、抗组胺受体止吐药、抗组胺受体止吐药、抗组胺受体止吐药、抗组胺受体止吐药 硫乙拉嗪硫乙拉嗪硫乙拉嗪硫乙拉嗪2 2 2 2、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药 地芬尼多地芬尼多地芬尼多地芬尼多3 3 3 3、5-5-5-5-羟色胺受体亚型羟色胺受体亚型羟色胺受体亚型羟色胺受体亚型5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂 昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼常用止吐药常用止吐药n n5-5-5-5-羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会导致小肠和延髓的导致小肠和延髓的导致小肠和延髓的导致小肠和延髓的5-5-5-5-羟色胺释放，通过羟色胺释放，通过羟色胺释放，通过羟色胺释放，通过5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体受体受体受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体受体受体受体拮抗即可止吐。拮抗即可止吐。拮抗即可止吐。拮抗即可止吐。n n该发现使该发现使该发现使该发现使5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂止吐药得以开发。结构受体拮抗剂止吐药得以开发。结构受体拮抗剂止吐药得以开发。结构受体拮抗剂止吐药得以开发。结构类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。n n发现致吐机制和发现致吐机制和发现致吐机制和发现致吐机制和5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂止吐机制后，开受体拮抗剂止吐机制后，开受体拮抗剂止吐机制后，开受体拮抗剂止吐机制后，开发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。一、一、5-HT5-HT3 3拮抗剂拮抗剂n n昂丹司琼昂丹司琼OndansetronOndansetron昂丹司琼的作用昂丹司琼的作用n n本品是强效、高选择性本品是强效、高选择性5-HT5-HT3 3受体拮抗剂，受体拮抗剂，用于对癌症放化疗引起的呕吐，以及术后用于对癌症放化疗引起的呕吐，以及术后呕吐。呕吐。昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成二、其他止吐药二、其他止吐药n n盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多n n叔胺特征反应叔胺特征反应叔胺特征反应叔胺特征反应 本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红n n作用作用作用作用 本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。盐酸地芬尼多的合成盐酸地芬尼多的合成n n马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪n n鉴别鉴别 与硫酸甲醛反应呈淡红色与硫酸甲醛反应呈淡红色-淡绿色，淡绿色，与钼酸铵反应呈（蓝）绿色。与钼酸铵反应呈（蓝）绿色。马来酸硫乙拉嗪的作用马来酸硫乙拉嗪的作用n n本品为抗本品为抗H H1 1受体止吐药，能抑制化学敏感区受体止吐药，能抑制化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用。用于全麻或眩和呕吐中枢产生镇吐作用。用于全麻或眩晕致恶心呕吐。晕致恶心呕吐。第三节第三节 促动力药促动力药ProkineticsProkineticsn n促动力药促动力药促动力药促动力药 促使胃肠道内容物向前移动的药物，促使胃肠道内容物向前移动的药物，促使胃肠道内容物向前移动的药物，促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。n n分类分类分类分类 多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺D D D D2 2 2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺 外周性多巴胺外周性多巴胺外周性多巴胺外周性多巴胺D D D D2 2 2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 多潘立酮多潘立酮多潘立酮多潘立酮 西沙必利、红霉素西沙必利、红霉素西沙必利、红霉素西沙必利、红霉素促动力药促动力药西沙必利西沙必利 CisaprideCisapriden n研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性物质含有乙醇胺片断，选择了物质含有乙醇胺片断，选择了物质含有乙醇胺片断，选择了物质含有乙醇胺片断，选择了3-3-3-3-位氧代哌嗪衍生物进行其位氧代哌嗪衍生物进行其位氧代哌嗪衍生物进行