溃疡性结肠炎发病机制的研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 29 日 作者简介：刘恬（1997），女，汉族，甘肃天水人，硕士研究生在读，新疆医科大学，规培医生，硕士研究生，研究方向为炎症性肠病。-1-溃疡性结肠炎发病机制的研究进展 刘 恬1 冯晓玲2（通讯作者）1.新疆医科大学第五临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000 2.新疆医科大学第五附属医院全科医学科，新疆 乌鲁木齐 830000 摘要：摘要：溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种病因未明，累及结直肠的慢性肠道炎症疾病。目前认为UC 的发病是由环境因素、遗传易感、肠道微生物和免疫因素共同导致。UC 常规治疗方法包括氨基水杨酸、皮质类固醇和免疫抑制剂,新型治疗手段有生物制剂、粪菌移植、益生菌等。本文通过综述 UC 发病机制的研究进展，为更好的治疗 UC 的研究提供一定的参考依据。关键词：关键词：溃疡性结肠炎；发病机制；治疗 中图分类号：中图分类号：R5 溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种病因未明的慢性肠道炎症性疾病，是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的主要类型之一。随着我国工业化的发展，UC 的发病率也在逐年增长，根据最新发布的中国 UC 诊疗指南显示，目前该病的发病率约为 1.452.0/10 万人。该病好发于 35 岁左右人群，无明显性别差异1,2。UC 的病理特点是病变仅限于结直肠，通常首发于直肠，逐渐蔓延至回肠末端，病变呈连续性，且仅累及黏膜层和黏膜下层。典型的临床表现有腹痛、腹泻、粘液血便、体重减轻等，部分患者还会出现关节、皮肤、肝胆、眼部等器官受累的肠外表现，易癌变，严重影响患者的生存质量。尽管目前关于 UC 的研究不断增多和深入，但是 UC 的发病机制仍然未明，临床治疗效果仍然欠佳。故本文将根据国内外的最新研究对UC的发病机制的研究近况进行综述，为更好的治疗 UC 的研究提供一定的参考依据。1 发病机制 1.1 环境因素 影响UC的环境因素包括早期生活事件（出生方式、是否母乳喂养、过早接触抗生素）、卫生状况、心理因素、吸烟、饮食、阑尾切除、口服避孕药、维生素 D缺乏、软饮料等3-5。1.1.1 吸烟 吸烟与多种疾病有关，是导致死亡的主要原因之一。目前的研究表明，吸烟是 UC 的保护因素6。一项日本荟萃分析表明，吸烟通过影响肠粘膜屏障、免疫功能和肠道菌群而影响肠道炎症7。一项纳入了 57 项研究的针对吸烟与 UC 发病风险的荟萃分析表明，吸烟者罹患 UC 的风险降低（RR：0.55，95%CI：0.48-0.64）然而，队列研究、大型研究和近期发表的研究显示均显示吸烟与 UC 发病风险的相关性弱8。临床上已经有用于治疗 UC 的尼古丁透皮贴和尼古丁口香糖，但由于容易发生不良事件，不推荐使用9。UC 患者戒烟后可能会引起疾病的恶化（复发、住院或需要口服类固醇和免疫抑制剂）。但对于 UC 患者来说，吸烟的风险远远大于任何可能的益处，所以依然建议 UC 患者戒烟。1.1.2 饮食 目前研究认为饮食是 UC 的危险因素。饮食通过改变微生物的组成、结构和功能，以及直接与肠道粘膜防御和炎症细胞相互作用，对免疫系统和炎症反应产生影响。过去几十年来我国 UC 的发病率逐步上升，时间与快餐链、超加工食品的增加及饮食西方化（高糖、高脂、高蛋白、低纤维）一致5,10，该结果表明 UC 与上述原因密切相关。虽然目前 UC 的治疗主要依赖于水杨酸制剂和和免疫制剂等，但由于巨大的经济负担和可导致其他的不良事件，许多患者希望采用非药物方法来控制病情。据估计，80%-89%的患者希望医生提供饮食建议，且许多患者可通过调整饮食结构来控制病情。一项纳入 4 项队列研究的荟萃分析指出，膳食中中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-2-碳水化合物的摄入量与 UC 的发病风险有明显关系（RR=1.22；95%CI：0.70-2.14），糖摄入的增加与UC 发病风险正相关（RR=1.59）11。n-6 多不饱和脂肪酸（亚麻仁油酸）、反式脂肪酸摄入增加 UC 风险，而n-3 多不饱和脂肪酸则降低风险12。日本一项多中心病例对照研究发现，当 n-6/n-3 多不饱和脂肪酸摄入量之比5.2 的患者罹患 UC 的风险显著降低（OR=0.26；95%CI，0.10-0.68）。相反，在二十二碳六烯酸（OR=7.22；95%CI，2.09-24.95）、二十碳五烯酸（OR=6.91；95%CI，1.88-25.44）和二十二碳五烯酸（OR=4.83；95%CI，1.56-14.95）消费量最高的三等分组中，观察到罹患UC 的风险增加13。一项前瞻性研究表明高蛋白尤其是动物蛋白与 UC 发病风险增加相关14。一项关于膳食纤维、水果和蔬菜摄入量与 IBD 风险之间关系的荟萃分析表明，水果膳食摄入量、蔬菜摄入量与 UC 风险之间存在显著的保护性关联（RR=0.69；95%CI：0.55，0.86）、（RR=0.56；95%CI：0.48，0.66），而膳食纤维摄入量与溃疡性结肠炎（UC）发病风险之间存在不存在显著关联（RR=1.09；95%CI：0.88，1.34）15,16。但也有文章表明增加膳食纤维可降低 UC 发病风险，因为其虽不可被人体消化，但其通过发酵产生的短链脂肪酸（short chain fat acid，SCFA）对肠道屏障具有保护作用14。上述结果均表明，饮食是导致 UC 发病的主要原因之一。1.2 肠道菌群 研究表明UC患者与健康人群的肠道菌群有显著差异，UC 患者肠道菌群的多样性减少17，根据人类微生物组项目（HMP）研究发现 UC 患者肠道菌群的常见变化包括兼性厌氧菌（如大肠杆菌）的增加，以及产生SCFA 的专性厌氧菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）减少18。正常情况下，宿主通过限制微生物在上皮表面附近不适当积累并促进渗透性生物清除19，肠道菌群失调使肠道内致病菌数量增多，而为肠道细胞提供能量的SCFA 的共生菌减少，肠黏膜上皮细胞能量代谢减少，肠黏膜通透性增加，使致病菌及毒素更易通过肠道黏膜进入肠肝循环，进一步损伤肠道黏膜，诱导肠道免疫反应。与健康人群相比，UC 患者的微生物组、免疫反应和代谢物池（如酰基肉碱、胆汁酸和 SCFA）稳定性下降，即使对同一 UC 患者，其缓解期与活动期的肠道菌群也有很大改变17，证明肠道菌群失调是 UC 发病的重要环节。维生素 D 受体（VDR）执行维生素 D（VD）的大部分生物功能。除此之外，VDR 还是一种转录因子，可调节许多靶基因的表达水平，如紧密连接蛋白 claudin-2、-5、-12 和-15 的基因。研究表明 VD 与维 VDR 的表达与 UC 负相关20。VDR 表达受损可改变肠道微生物的组成，恢复 VD/VDR 信号通路可增加 UC 患者肠道粘膜抵抗力21。同样，肠道有益菌（如厚壁菌）减少可激活Toll 样受体-核因子-kB（TLR-NF-kB）信号通路，诱发炎症反应5。这些研究表明，肠道菌群失调导致关键信号传导通路的活化或下调，继而扰乱肠粘膜稳态，促进遗传易感宿主发病。1.3 免疫因素 免疫异常是 UC 发病的最终环节，因而只要能够影响免疫相关因素均可认为参与了 UC 的发病。先天免疫障碍和适应性免疫障碍均与 UC 的发病有关。中性粒细胞是先天免疫的第一道防线，UC 患者的肠道屏障功能损伤，招募大量中性粒细胞至肠道固有层，其通过释放促炎物质介导炎症反应。同时，由于炎症所造成的缺氧环境使中性粒细胞存活时间增加，使炎症加剧22。UC 认为是由 IL-4、IL-5、IL-13、IL-23 等介导的 Th2免疫反应。UC 患者的肠道黏膜中 Th17 的数量明显增，Th17 是促炎性 T 细胞亚群，能够在各种免疫性疾病中促进免疫介导的炎症反应。研究表明，IL23能扩大Th17细胞的反应，IL-23/IL-17 轴可促进 Th17 细胞和细胞因子介导的免疫应答，在 UC 的发病中起关键作用。研究表明，通过乌司奴单抗靶向 IL23 p40 可安全有效地诱导并维持临床缓解、低炎症指数、粘膜愈合和更好的生活质量，且目前已有针对 IL-23 的乌司奴单抗应用于临床23。UC 患者黏膜 T 细胞 IL-5 生成增多，同时Th2 激活自然杀伤（NK）T 细胞，刺激其产生大量 IL-13，诱导上皮细胞凋亡并下调紧密连接蛋白，使肠道屏障功能受损24。肠道抗原提呈细胞（antigen presentation cell)在 UC 免疫发病机制中发挥关键作用，其中树突状细胞（Dendritic cells，DCs）通过模式识别受体被激活，活化的 DC 分泌促炎细胞因子和趋化因子，通过激活 UC的炎症调节，干预炎症反应。巨噬细胞主要分为两种表型，即促炎表型（M1）和抗炎表型（M2）。正常状中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-3-态下，机体中巨噬细胞以 M2 为主，但在 UC 患者中，巨噬细胞的表型转变为 M1，表现为大量分泌促炎细胞因子，并增强细胞毒性和吞噬作用，最终参与 UC 的发病25。1.4 遗传因素 研究发现只有 8-14%的 UC 患者有家族遗传史。但UC 患者的一级亲属患此病的风险是其他人的四倍。单卵双胞胎患 UC 的一致性只有 6.3%22。故认为需遗传和环境因素的剂量效应共同触发 UC，不同的基因型所需的环境剂量不同。目前通过大规模全基因组关联分析确定了超过200 个与 IBD 相关的易感基因。其中大部分是克罗恩病（Crohns disease，CD）和 UC 共有的，且很大一部分易感基因是与其他免疫介导的自身免疫性疾病共有的，如银屑病和类风湿性关节炎22。这些共有基因编码先天性和适应性免疫途径、细胞因子信号传导和免疫感应（如 IL23-R、IL-12、JAK2、CARD9、TNFSF18和 IL-10）。目前发现 UC 特异性的基因位点有 HLA 和ADCY722。一项对近 2000 名 UC 患者进行的 WGS 研究发现，腺苷酸环化酶 7 基因（adenylate cyclase 7 gene，ADCY7）中存在一种新的但罕见的错义变异，可使 UC风险增加一倍26。除 HLA 区域外，ADCY7 基因与 UC 的遗传关联性最强。2 小结 UC 的发病率逐年上升，发病机制复杂，病程长、易反复。但随着新型治疗方式的出现，使得 UC 的结肠切除率和死亡率大大降低，绝大多数患者可诱导并维持临床和内镜缓解。但随着时间的推移，部分患者可失去反应，甚至癌变，无法避免外科干预。尽管在了解 UC 的病理学方面取得了进展，但导致其发病的最关键因素和触发因素仍然不明。未来应着眼于 UC 病因学研究，有助于发现 UC 新的治疗方法和预防疾病发生和复发。参考文献 1阎鹏光,李景南.溃疡性结肠炎的规范诊治J.中华内科杂志,2021,60(06):567-70 2DU L L,HA C.Epidemiology and Pathogenesis of Ulcerative ColitisJ.Gastroenterology Clinics of North America,2020,49(4):643.3VAN DER SLOOT K W J,WEERSMA R K,ALIZADEH B Z,et al.Identification of Environmental Risk Factors Associated With the Development of Inflammatory Bowel DiseaseJ.J Crohns Colitis,2020,14(12):1662-71.4ALMOFARREH A,SHEERAH H,ARAFA A,et al.Beverage Consumption and Ulcerative Colitis:A Case-Control Study from Saudi 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