2021年中国TCR-T疗法行业研究进展与应用前景探析.pdf

12021 LeadL2021年中国TCR-T疗法研究进展与应用前景探析2021 China TCR-T Therapy Research Progress and Application Prospect 2021年中国TCR-T療法研究進歩応用見通报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。报告主要作者：余思遥2021/概览标签：TCR-T、CAR-T、免疫细胞治疗、实体瘤4摘要过继治疗成研究重点，对于TCR-T和CAR-T的研究最为广泛非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，无法促使免疫细胞攻击肿瘤；肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果欠佳。在其他新技术作用有限的情况下，过继性免疫效应细胞治疗以其特异性和靶向性脱颖而出，成为目前研究的重点。在多种细胞选项中，TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体，靶向识别特异性的肿瘤细胞，而受到广泛的关注和研究TCR-T靶向实体瘤效果更明显在实体瘤的治疗中，TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果。由于MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，TCRs与CARs相比能够靶向更多种抗原。当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击，大部分TCR-T得以与更多肿瘤细胞结合，药物分布更加均衡，而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，有效率较低并购合作促进TCR-T疗法行业资源整合由于TCR-T疗法行业技术壁垒高，市场准入门槛难以跨越，部分生物医药企业选择并购与合作的形式，促进各项资源的整合，积极布局TCR-T疗法行业市场。在北美、欧洲市场，并购与合作是生物医药企业进入TCR-T疗法行业的重要方式。而对于中国市场，由于中国本土的生物医药企业整体科研水平落后于欧美发达国家和地区，因此中国本土生物医药企业青睐于采用合作的方式，布局TCR-T疗法市场TCR-T疗法潜在市场近千亿，消灭癌症的希望从何而起？细胞受体基因工程改造的T细胞疗法（TCR-T疗法）是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及T细胞信号结构域）或者TCR/异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应TCR-T疗法不仅可以像化学治疗与靶向治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤治疗中52021 LeadL 名词解释-08 TCR-T疗法技术背景-10TCR-T疗法的定义-11TCR-T疗法基本流程-12TCR-T疗法与CAR-T疗法对比-13 中国TCR-T疗法行业综述-14发展历程-15发展现状-16市场规模-17行业政策-18 中国TCR-T疗法行业产业链分析-19 中国TCR-T疗法行业驱动因素-22 中国TCR-T疗法行业制约因素-24 中国TCR-T疗法行业发展趋势-27步入个性化治疗-28噬菌体展示技术赋能-29并购合作促进资源整合-30 中国TCR-T疗法行业投资企业介绍-31 方法论-39 法律声明-40目录CONTENTS62021 LeadL Terms-08 Technical Background of TCR-T Therapy-10Definition of TCR-T Therapy-11Basic Process of TCR-T Therapy-12Comparison between TCR-T Therapy and CAR-T Therapy-13 Industry Overview of TCR-T Therapy in China-14Development History-15Current Development-16Market Size-17Industry Policy-18 China TCR-T Therapy Industry Value Chain Analysis-19 Driving Factors of China TCR-T Therapy Industry-22 Constraints of China TCR-T Therapy Industry-24 Developing Trends of China TCR-T Therapy Industry-27Personalized Treatment-28Phage Display Technology-29M&A and Collaborations Promote Resource Integration-30 Investment Recommendations of China TCR-T Therapy Industry-31 Methodology-39 Legal Statement-40目录CONTENTS72021 LeadL图表1：TCR组织结构-11图表2：TCR疗法的基本步骤-12图表3：TCR-T疗法与CAR-T疗法的作用特征-13图表4：TCR-T发展历程，1999-2018年-15图表5：全球癌症发病和死亡人数预测，2002-2050年-16图表6：中国癌症发病及死亡人数，2012、2030年预测-16图表7：中国抗肿瘤药物治疗市场规模，2008-2018年-16图表8：中国TCR-T疗法行业市场规模，2021-2025年预测-17图表9：中国TCR-T疗法行业相关政策，2016年至今-18图表10：中国TCR-T疗法行业产业链-20图表11：全球畅销药TOP10，2020年-22图表12：TCR与CAR在实体瘤治疗中的结构对比-23图表13：TCR-T/CAR-T 细胞疗法模式图比较-23图表14：TCR-T项目是否成功的关键点-25图表15：TCR-T疗法技术难点-25图表16：结合单细胞测序的TCR-T疗法-28图表17：噬菌体展示技术简介-29图表18：噬菌体展示技术在TCR-T疗法中的应用-29图表19：天科雅产品管线-32图表20：TAEST产品管线-34图表21：香雪精准TCR技术流程-35图表22：HATac产品管线-35图表23：可瑞生物产品管线-36图表目录List of Figures and Tables82021LeadL名词解释（1/2）TCR：T Cell Receptor，T细胞抗原受体，所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCRCD3复合物，其主要作用是识别抗原。TCR/异二聚体：TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，由、两条肽链组成，每条肽链又可分为可变区（V区），恒定区（C区），跨膜区和胞质区等几部分，其特点是胞质区很短。免疫细胞：参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，是人体免疫系统的重要组成部分。免疫系统：由免疫器官、免疫细胞及免疫活性物质组成，是人体的防御系统，具有抵御细菌与病毒、清除人体衰老与突变细胞的作用。CD3：又称“分化簇 3”，是T细胞的共受体是一种蛋白质复合物，由四个不同的链组成。MHC：Major Histocompatibility Complex，主要组织相容性复合体，是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。白细胞分化抗原：Cluster of Differentiation，简称“CD”，是不同谱系的白细胞在正常分化成熟的不同阶段及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。无进展生存期：肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的时间。细胞因子风暴：Cytokine Storm，指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、IFN-、IFN-、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。交叉反应：两种来源不同的抗原，彼此之间可以有相同的抗原决定簇，由此决定簇刺激机体产生的抗体可分别与其自身表面的相应抗原表位结合，也可与另一种抗原的相同表位结合发生反应。肿瘤微环境：肿瘤细胞产生、生长及转移所处的内外部环境，由基质细胞、炎症细胞、脉管系统及细胞外基质共同组成，具有低PH、低O2及营养缺乏的特征，不利于免疫细胞杀伤肿瘤细胞。IL-2：Interleukin-2，白细胞介素-2，免疫系统中的一类细胞生长因子，能调控免疫系统白血球的细胞活性，促进淋巴细胞生长、增殖和分化。外周血单个核细胞：外周血中具有单个核的细胞，包括淋巴细胞和单核细胞。单核细胞：又称巨噬细胞，来源于骨髓中的造血干细胞，能吞噬异物产生抗体，参与机体免疫反应。实体瘤：通过X摄片、CT扫描、B超等体格检查手段，可以触诊的有形肿块，包括食道癌、胃癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、子宫癌等。血液瘤：源于血液系统的恶性肿瘤疾病，包括白血病、多发性骨髓瘤及恶性淋巴瘤等。92021LeadL名词解释（2/2）免疫检查点抑制剂：Immune Checkpoint Inhibitors，通过抑制肿瘤细胞，激活免疫细胞，杀伤肿瘤细胞的药物，包括CTLA-4抑制剂与PD-1、PD-L1抑制剂等，在黑色素瘤、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤治疗中显现疗效。FDA：Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局，由美国国会即联邦政府授权，是美国专门从事食品与药品管理的最高执法机关，亦是国际医疗审核权威机构。CFDA：原国家食品药品监督管理总局，监管食品和药品的生产、流通、消费环节。IND：Investigational New Drug，临床研究申请，新药在被用于人体临床实验之前，申请者必须向FDA递交新药研究申请IND，其主要目的是向FDA提供数据证明该药物具备用于早期临床实验的合理性与安全性。过继免疫疗法：通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后、具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应的治疗方法，代表治疗方法为CAR-T疗法和TCR-T疗法。NGS检测技术：Next-generation Sequencing，高通量测序技术，可一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定等。102021 LeadL技术背景TCR-T疗法通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体或者TCR/异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应TCR-T细胞疗法不仅增加了T淋巴细胞的数量，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性，肿瘤治疗效果优于传统免疫过继治疗在实体瘤治疗上，CAR-T疗法存在缺陷，而TCR-T疗法则可以识别肿瘤内部抗原，更有可能冲破实体瘤坚固的防线，优势明显第一章节：中国TCR-T疗法技术背景Technical Background行业综述产业链分析驱动与制约因素企业介绍发展趋势112021 LeadL来源：头豹研究院编辑整理TCR-T疗法技术背景定义TCR-T疗法通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体或者TCR/异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应描述TCR组织结构TCR：T Cell Receptor，T细胞抗原受体，是所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物。TCR的主要作用是识别抗原TCR-T疗法：T Cell Receptor-Gene EngineeredT Cells，TCR-T，细胞受体基因工程改造的T细胞疗法，是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及T细胞信号结构域）或者TCR/异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应TCR-T疗法不仅能像化学治疗一样快速杀灭肿瘤外，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤治疗中TCR及TCR疗法的定义过继免疫细胞治疗是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而实现直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞TCR-T疗法属于过继免疫细胞治疗的一种，其他过继免疫细胞治疗包括NK、LAK、DC、CIK、TIL、CAR-T等过继免疫治疗疗法分类CD3 CD3CD3具体方法特点非特异性NK疗法自然杀伤细胞（Natural killer cell）：不依赖抗体，具有自然杀伤活性，有助于改善机体免疫环境LAK疗法淋 巴 因 子 激 活 的 杀 伤 细 胞（Lymphokineactivated killer cell）：由淋巴因子诱导产生，具有广谱抗瘤作用DC疗法树突状细胞（Dendritic cell）：抗原呈递细胞，可激活人体内的天然抗肿瘤系统CIK疗法细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine inducedkiller cell）：主要为NKT细胞，非特异性免疫细胞治疗TIL疗法肿 瘤 侵 润 淋 巴 细 胞（Tumorinfiltratinglymphocyte cell）：具有更强的肿瘤特异性，细胞活性持续较短DC-CIK疗法细胞因子诱导的杀伤细胞与树突状细胞混合（Dendritic cell-cytokine induced killer cell）：混合培养增强杀伤效果特异性CAR-T疗法嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞（Chimeric antigenreceptor T-cell）：无需抗原递呈，可准确定位肿瘤靶点TCR-T疗法T细胞受体嵌合T细胞（TCR-modified T-cell）：可识别加工递呈的抗原，应用范围广122021 LeadL来源：CNKI，头豹研究院编辑整理TCR-T疗法技术背景基本流程TCR-T细胞疗法不仅增加了T淋巴细胞的数量，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性，肿瘤治疗效果优于传统免疫过继治疗TCR疗法的基本流程与特点TCR-T疗法基本步骤TCR-T疗法特点1.鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点2.获得特异识别肿瘤抗原的的TCR序列3.采用基因工程技术，将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞4.TCR-T细胞通过体外培养进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞传统免疫过继治疗的缺陷：传统的免疫过继治疗仅增加了效应细胞的数量，但对于效应细胞的特异性并没有提高，效应细胞即使能和肿瘤细胞结合，其亲和力也比较低TCR-T疗法的特点：TCR-T疗法直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”TCR，加强了T细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力，使得原来无肿瘤识别能力的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞因此，TCR-T细胞疗法不仅增加了T淋巴细胞的数量，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性，从而达到了较好的肿瘤治疗效果将TCR-T细胞重新注入患者体内逆转录病毒介导T细胞构建逆转录病毒载体体外扩增TCR-T细胞白细胞采集物鉴定抗原反应性T细胞克隆抗原特异性TCR基因选择合适的肿瘤抗原132021 LeadL来源：American Association for Cancer Research，头豹研究院编辑整理TCR-T疗法技术背景TCR-T疗法与CAR-T疗法的对比在实体瘤治疗上，CAR-T疗法存在缺陷，而TCR-T细胞则可以识别肿瘤内部抗原，更有可能冲破实体瘤坚固的防线，优势明显TCR-T疗法与CAR-T疗法的对比描述过继治疗成研究重点，对于TCR-T和CAR-T的研究最为广泛：非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，无法促使免疫细胞攻击肿瘤；肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果欠佳。在其他新技术作用有限的情况下，过继性免疫效应细胞治疗以其特异性和靶向性脱颖而出，成为目前研究的重点。在多种细胞选项中，TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体，靶向识别特异性的肿瘤细胞，而受到广泛的关注和研究。目前CAR-T已经有两款产品在国外获批，TCR-T也已经从最开始的基础免疫研究走进临床应用CAR-T技术原理：CAR-T技术通过基因工程技术将胞外特异性肿瘤抗原识别区、铰链、跨膜区以及胞内信号传导域四部分拼接后，通过逆转录病毒或慢病毒载体、转座子/转座酶系统或直接转染到效应细胞，使细胞能表达抗原特异性的，经体外扩增达到治疗剂量后再过继输注给患者的一种细胞免疫治疗策略TCR-T疗法在实体瘤治疗方面优势明显：CAR-T细胞只识别肿瘤表面抗原，作用方式更直接，不需要抗原呈递的过程，但是其作用机理同时也决定了CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤，而在实体瘤治疗上，CAR-T疗法存在缺陷，而TCR-T细胞则可以识别肿瘤内部抗原，更有可能冲破实体瘤坚固的防线。在可预见的未来，TCR-T疗法将会有更大的发展空间TCR-T疗法与CAR-T疗法的作用特征TCR-T疗法与CAR-T疗法的原理与特点免疫治疗技术原理特点TCR-T通过注输能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞，赋予免疫系统新的非自然免疫活性识别加工呈递的抗原，能够识别胞浆内部抗原CAR-T通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞，以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞无需抗原呈递，靶向性克服免疫逃逸，存活时间长142021 LeadL技术背景得益于国家各部委发文支持，中国免疫细胞治疗行业大力发展，TCR-T疗法技术研究和临床应用研究持续深入肿瘤发病率和死亡率持续增高，抗肿瘤药物的市场也会逐年递增，随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞免疫疗法的技术改进，CAR-T和TCR-T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段TCR-T疗法仍处在实验室阶段，中国外尚未有相关产品上市。预计在未来两年，将有TCR-T产品在中国市场推出上市，到2025年TCR-T的市场规模将达到1,041.4亿元第二章节：中国TCR-T疗法行业综述Industry Overview行业综述产业链分析企业介绍发展趋势驱动与制约因素152021 LeadL来源：CNKI，头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业综述发展历程随着人体免疫系统与肿瘤发生机制研究的不断深入，TCR-T行业发展经历了1999-2005年的探索期，从2006年开始进入发展期TCR-T发展历程，1999-2018年19992006200920012018探索期发展期自1999年开始，关于TCR-T疗法的研究报道开始出现。Clay等在研究黑色素瘤的治疗方法时发现TCR基因转导至患者外周血淋巴细胞可在体外产生具有抗肿瘤反应性的细胞毒性T淋巴细胞2001年，Kessels等在小鼠模型中将特异性TCR导入外周T细胞，观察到TCR基因重定向的T细胞在小鼠体内扩增，并有效地归巢于效应位点，可快速诱导肿瘤特异性免疫2006 年,研 究 者Morgan Richard等对17名黑色素癌症患者使用表达特异性针对黑色素瘤细胞分化抗原的TCR改造的T细胞回输，其中2名患者黑色素瘤病变消退,TCR-T疗法临床研究开始发展2009年，Johnson等对人体淋巴细胞进行了高通量筛选，将对黑色素瘤细胞抗原MART-1具有高度反应性的TCR基因通过病毒载体黑色素瘤患者，对比过往实验结果显示了TCR更高的亲和力，在治疗黑色素瘤患者过程中，部分患者出现正常黑色素细胞的破坏，表达高反应性TCR的T细胞介导人类癌症消退的同时靶向体内其他含有同源抗原的细胞，出现肿瘤外毒性。TCR-T疗法的安全性问题开始引发关注Robbins等改良的高亲和力TCR识别NY-ESO-1抗原投入实验中，并未出现毒性现象。此外，6例滑膜细胞肉瘤患者中有4例（60%）和11例黑色素瘤患者中有5例（45%）肿瘤有所消退。TCR-T疗法的安全性问题开始得到解决截至2018年4月，全球已完成TCR-T细胞免疫治疗临床试验31项，主要针对黑色素瘤、食道癌、骨髓瘤、滑膜细胞肉瘤等162021 LeadL来源：中国癌症登记年报，头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业综述发展现状肿瘤发病率和死亡率持续增高，抗肿瘤药物的市场也会逐年递增，随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，CAR-T和TCR-T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段肿瘤作为人类疾病第一大杀手，其治疗药物占据了药物市场的最大份额。随着肿瘤发病率和死亡率持续增高，预计后续肿瘤发病人数还会继续增加。抗肿瘤药物的市场也会逐年递增，此前进口单抗药物几乎主导了整个市场份额的分配情况。随着CAR-T和TCR-T细胞治疗技术的不断突破，未来CAR-T和TCR-T疗法也将占据肿瘤治疗市场的重要份额中国开展细胞治疗的医院有主要以CIK、DC-CIK等低端技术为主。由于普通细胞治疗靶向性差，治疗效果不明显，因此在国外已经几乎被淘汰。然而在国内，由于普通细胞治疗的临床风险较小，能部分提高患者免疫力，其作为辅助治疗也能有一定的市场空间。普通细胞治疗的费用平均每例3万元人民币，每年约有20万例患者接受相应的治疗。据此估算，普通细胞治疗市场规模大约在60亿元人民币从技术的发展角度看，CIK、DC-CIK终将离开肿瘤患者的治疗选项。随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，CAR-T和TCR-T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段全球癌症发病和死亡人数预测，2002-2050年中国抗肿瘤药物治疗市场规模，2016-2020年1,086.5 1,303.4 1,650.5 2,702.2 672.5 808.6 1,036.0 1,750.3 05001,0001,5002,0002,5003,000200220102020E2050E癌症发病人数死亡人数3072205003860100200300400500600新增病例死亡人数20122030E单位：万人单位：人民币万元中国癌症发病及死亡人数，2012与2030年预测单位：万人970.0 1,109.8 1,268.2 1,447.4 1,651.5 1,884.3 02004006008001,0001,2001,4001,6001,8002,000201520162017201820192020172021 LeadL来源：头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业综述市场规模TCR-T疗法仍处在实验室阶段，国内外尚未有相关产品上市。预计在未来两年，将有TCR-T产品在中国市场推出上市，预计到2025年，TCR-T的市场规模将达到1,041.4亿元中国TCR-T疗法行业市场规模，2021-2025年预测TCR-T疗法仍处在实验室阶段，国内外尚未有相关产品上市。预计在未来两年，将有TCR-T产品在中国市场推出上市伴随中国每年新增肿瘤患者的持续增多，TCR-T疗法需求迅速增长，预计在未来五年，TCR-T疗法的市场份额将加速增长。随着中国TCR-T疗法行业发展的不断成熟，市场规范管理将更为严格，因此此后中国TCR-T市场规模将合理化增长根据中国TCR-T疗法的潜在需求预测，2021至2025年中国TCR-T疗法行业市场规模从387.0亿元增长至1,041.4亿元，年复合增长率达到28.1%描述387.0 445.1 534.1 694.3 1,041.4 02004006008001,0001,2002021E2022E2023E2024E2025E单位：人民币亿元GAGR：28.1%美国年均肿瘤新发病例：168.5万例死亡病例：59.6万例（2016年数据）美国CAR-T/TCR-T（预计）治疗费用：30-50万美元/人美国平均治疗过程：14天中国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数：749万中国总体5年癌症患病率：556/10万人中国TCR-T（预计）治疗费用：30万-80万元人民币考虑到CAR-T和TCR-T疗法在实体肿瘤治疗上可能取得的突破，细胞治疗在未来将打开更加巨大的市场空间相关数据https:/ LeadL来源：中国政府网站，头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业综述行业政策得益于政府相关政策持续支持，中国免疫细胞治疗行业大力发展，TCR-T疗法技术研究和临床应用研究持续深入政策名称颁布日期颁布主体主要内容及影响知识产权重点支持产业目录（2018年本）2018.1国家知识产权局将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一，加强对相关研发技术知识产权的保护，再次推动中国TCR-T疗法行业在内的免疫细胞治疗行业的健康发展“十三五”卫生与健康科技创新专项规划2017.6科技部等六部明确要求加强干细胞和再生医学、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗等关键技术研究，加快生物治疗前沿技术的临床应用，创新治疗技术，提高临床救治水平，标志着中国相关部委对TCR-T疗法行业的支持不断加强，行业发展潜力巨大“十三五”生物产业发展规划2017.1发改委指出要发展干细胞和CAR-T细胞免疫疗法等生物治疗产品，及建设个体化TCR-T疗法技术应用示范中心，实现TCR-T疗法关键技术突破，建设集细胞疗法新技术开发、细胞治疗生产工艺研发、病毒载体生产工艺研发、病毒载GMP生产、细胞疗法cGMP生产、细胞库构建等转化应用衔接平台于一体的TCR-T疗法技术开发与制备平台，为医疗机构提供高质量的细胞治疗产品，加快推进TCR-T疗法技术在急性B细胞白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤、以及鼻咽癌和肝癌等中国特有和多发疾病领域的应用示范与推广细胞制品研究与评价技术指导原则2016.12食药监局规范细胞制品范围：细胞制品是指来源于符合伦理学要求的细胞，按照药品的管理规范，经过体外适宜的培养和操作而制成的活细胞产品说明细胞治疗产品在治疗过程中除可诱导机体产生免疫原性反应外，还可通过作用于或调节免疫系统产生免疫毒性。对于主要通过作用于或通过调节免疫系统而起药效作用的细胞治疗产品，其细胞治疗诱导的免疫毒性尤应值得关注中国TCR-T疗法行业相关政策，2016年至今192021 LeadL技术背景中国企业TCR-T疗法研发生产上游原材料主要依赖进口中游中国企业加速布局TCR-T疗法领域下游临床应用主要有医疗机构自研和医疗机构与企业合作两种模式第三章节：中国TCR-T疗法行业产业链分析Value Chain Analysis行业综述产业链分析企业介绍发展趋势驱动与制约因素202021 LeadL来源：企业官网，头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业产业链分析中国本土企业TCR-T疗法研发生产上游原材料主要依赖进口，中游中国本土企业加速布局TCR-T疗法领域，下游临床应用主要有医疗机构自研和医疗机构与企业合作两种模式中国TCR-T疗法行业产业链中国TCR-T疗法行业处于快速发展时期，新兴企业不断涌入市场，并开始向全产业链方向布局，集采集、存储、科研与临床于一体的产业链已基本形成。中国TCR-T疗法行业产业链主要由三部分构成：上游市场参与者包括实验试剂供应商、医学仪器设备供应商、实验耗材供应企业；中游主体是TCR-T疗法生产企业；下游为临床应用场所。应用场所目前TCR-T疗法临床应用模式有两种，具体为：医疗机构自主研发并开展临床应用的模式，如2018年4月中国科学技术大学附属一院建立“肿瘤免疫治疗研究中心”医疗机构与从事TCR-T疗法研发的企业合作的模式，由企业提供治疗技术与服务支持，医疗机构提供临床应用平台、负责治疗实施，如香雪制药与广州医科大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、南方医科大学珠江医院等合作，共同开展TCR-T疗法在实体瘤的临床研究本土企业TCR-T疗法行业中游为免疫疗法生产企业，由于中国TCR-T疗法研究起步较晚，相关企业技术研发整体处于实验研究阶段从研发总量来看，在TCR-T疗法研究领域，中国研发总量仅次于美国，位居全球第二。Clinical Trials数据显示，截至2019年10月，全球共有27个TCR-T疗法研发进入临床实验阶段，其中来自中国的研发项目有13个，仅次于美国。中国TCR-T疗法行业与发达国家发展水平相当基于对TCR-T疗法行业前景的高度认可，中国企业加速布局TCR-T疗法领域。中国从事TCR-T疗法研究企业的包括三类：（1）以跨国合作模式建立合资公司、引进先进生物技术与管理经验的企业，如药明巨诺、复星凯、香雪精准等；（2）具有海外研发背景，但在中国进行临床研发的企业，如恒润达生等；（3）自主研发的本土机构，包括天科雅、因诺免疫、可瑞生物等中游TCR-T疗法生产企业下游临床应用上游原材料、设备供应商实验试剂医学仪器设备实验试剂是TCR-T疗法的基础原材料，代表产品包括血清试剂、抗体试剂、蛋白试剂、细胞因子、病毒载体等。60%以上中国TCR-T疗法研发企业倾向于采用外资品牌，如安捷伦，赛默飞等；中国品牌包括中源协和、冠昊生物等TCR-T疗法中应用的设备与仪器包括生物感应器、细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监控系统等、相关设备90%以上依赖进口，主要供货商包括通用电气、贝克曼、赛默飞等实验耗材实验试剂成本占比实验试剂成本占比TCR-T疗法研发使用的实验耗材包括实验磁珠、PCR耗材、离心管等。80%以上的中国TCR-T疗法研发企业倾向于采购来自美国、德国地区的进口实验耗材仪器设备成本占比仪器设备成本占比实验耗材成本占比实验耗材成本占比212021 LeadL技术背景中国TCR-T疗法行业驱动因素需求群体不断扩大技术优势推动增长第四章节：中国TCR-T疗法行业驱动因素（1/2）Driving Factor Analysis行业综述产业链分析企业介绍发展趋势驱动与制约因素222021 LeadL来源：Bmap Pharma，头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业驱动因素需求群体不断扩大肿瘤发病率和死亡率持续增高，市场对抗肿瘤药物的需求因此逐年递增，根据2020年全球畅销药物排名，细胞免疫治疗产品单抗药物已主导市场，预计免疫细胞治疗产品市场在未来2-3年将持续扩容全球畅销药TOP10，2020年从市场角度来看，尽管TCR-T疗法尚未有产品上市，但中国恶性肿瘤发病率的不断提升，拉动TCR-T疗法需求的持续扩张根据中国癌症登记年报2018数据显示，中国恶性肿瘤发病率为278.07/10万，死亡率为167.89/10万；相比2017年的发病率为270.59/10万，死亡率为163.83/10万，又有所提升。目前，中国国肿瘤患者人群接近400万，预计到2023年肿瘤患者人数将超过500万人随着肿瘤发病率和死亡率持续增高，市场对抗肿瘤药物的需求逐年递增。根据2020年全球药物销售排名，细胞免疫治疗产品单抗药物已主导药物市场。预计未来2-3年，免疫细胞治疗产品市场将持续扩容，在TCR-T疗法产品上市后，TCR-T疗法市场在庞大的需求群体影响下不断扩大，TCR-T疗法将占据抗肿瘤市场的重要份额描述序号商品名靶点适应症药企销售额/亿美元201920201HumiraTNFRA等艾伯维/卫材191.7198.32KeytrudaPD-1癌症默沙东110.8143.83Revlimid多发性骨髓瘤百时美施贵宝108.2121.14ImbruvicaBTK癌症强生/艾伯维80.994.45EliquisFXa抗凝剂百时美施贵宝/辉瑞79.391.76StelaraIL-12、IL-23银屑病强生/三菱田边63.679.57OpdivoPD-1癌症BMS/Ono80.179.28EyleaVEGFRAMD、DME再生元/拜耳75.479.19BiktarvyHIV吉利德47.472.610XareltoFXa抗凝药强生/拜耳69.367.511EnbrelTNFRA等安进/辉瑞69.363.412AvastinVEGFR癌症罗氏/中外79.360.813Prevnar肺炎辉瑞58.558.514IbranceCDK4/6乳腺癌辉瑞49.653.915TrulicityGLP-1糖尿病礼来41.350.7232021 LeadL来源：头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业驱动因素技术优势推动增长TCR-T疗法具有能够识别细胞内外肿瘤特异性抗原、靶向实体瘤效果更明显、在人体内存留时间更长等优势，预计将进一步推动TCR-T疗法市场增长TCR与CAR在实体瘤治疗中的结构对比TCR-T靶向实体瘤效果更明显：在实体瘤的治疗中，TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果。由于MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，TCRs与CARs相比能够靶向更多种抗原。当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击，大部分TCR-T得以与更多肿瘤细胞结合，药物分布更加均衡，而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，有效率较低TCR-T细胞在人体内存留时间更长：TCR-T由于本身就在人体内自然表达，完全人源化，所以不会引起机体的免疫排斥。同时，TCR-T细胞具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间。就CAR-T而言，部分人为的基因改造在客观上也会消耗缩短CAR-T存活时间，影响治疗结果TCR-T/CAR-T 细胞疗法模式图比较CD3 CD3CD3MHC呈现在肿瘤表面的抗原肿瘤表面抗原特定抗原结合的抗体片段信号域CD3CD27CD28ICOS4-1BBOX40异源二聚体TCRCARTCR-T能够识别细胞内外肿瘤特异性抗原：TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，而CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗 原。此 外，由 于CAR-T转录的CAR抗体是由科学家专门设计，可能从未在人类细胞表面表达，所以其细胞因子风暴会更加猛烈，安全性更低，相比之下，TCR-T的TCR来自于患者的血液样本，其安全性更高从肿瘤中分离T细胞TCR活性测试患者肿瘤样本编码肿瘤特异性TCR的病毒载体肿瘤特异性TCR人类T细胞工程表达肿瘤特异性TCR培养中扩增细胞数量患者表达一种肿瘤抗原特异性嵌合抗原受体的人类T细胞基因工程激活基序克隆嵌合抗原受体到逆转录病毒载体T细胞242021 LeadL技术背景中国TCR-T疗法行业制约因素TCR-T疗法技术难度TCR-T疗法靶点选择TCR-T疗法安全性顾虑第四章节：中国TCR-T疗法行业制约因素（2/2）Constraint Analysis行业综述产业链分析企业介绍发展趋势驱动与制约因素252021 LeadL来源：头豹研究院编辑整理中国TCR-T疗法行业制约因素TCR-T疗法技术难度与CAR-T疗法的“更换”技术相比，TCR-T疗法的“改造”技术更精细，TCR-T疗法对T细胞的改造技术难度主要在于T细胞获取和提纯两方面T细胞获取难度大：TCR-T疗法所需的T细胞从肿瘤患者体内获取，肿瘤存在大量体细胞突变，肿瘤物理环境相对复杂，增加T细胞获取难度T细胞提纯难度大：大约1%的细胞变异可产生变异型蛋白质，而变异型蛋白中仅有部分与癌症病程相关，变异型蛋白中只有一部分可以产生潜在的T细胞表位，T细胞表位数量稀少，获取难度大，成为阻碍TCR-T疗法进展的重要原因TCR-T项目是否成功的关键点TCR-T疗法技术难点（1/3）TCR-T问题五大方项目是否成功的关键点主要在于治疗靶点选择、寻找特异性的TCR、安全性评价、TCR最佳亲和力筛选以及时间和成本面时间和成本问题TCR最佳亲和力筛选治疗靶点选择寻找特异性的TCR安全性评价与CAR-T疗法的“更换”技术相比，TCR-T疗法的“改造”技术更精细，执行难度大CAR-TCAR-T疗法的原理是基于基