发育生物学第五周省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

胚胎发育胚胎发育与程序性细胞死亡与程序性细胞死亡湘雅医学院组胚教研室湘雅医学院组胚教研室张彬张彬第 八 章 第1页一、一、程序性细胞死亡程序性细胞死亡PCD（programmedcelldeath）又称又称细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)（在体内在体内外原因诱导下，由外原因诱导下，由基因严格调控基因严格调控而发生而发生自主性自主性细胞细胞有序死亡有序死亡。）。）1、概念、概念一个固有遗传程序即生一个固有遗传程序即生物钟，在一个受控制时间和空间物钟，在一个受控制时间和空间内激活，从而造成细胞死亡。内激活，从而造成细胞死亡。第2页细胞凋亡与程序性细胞死亡细胞凋亡与程序性细胞死亡 意义大致相同，二者可交互使用。意义大致相同，二者可交互使用。比较说来程序性细胞死亡侧重于比较说来程序性细胞死亡侧重于发育学发育学功效上描述；强调死亡发生时间；适合功效上描述；强调死亡发生时间；适合用于胚胎细胞用于胚胎细胞。细胞凋亡偏重于细胞凋亡偏重于病理形态描述；强调细病理形态描述；强调细胞死亡方式；适合用于全部细胞。胞死亡方式；适合用于全部细胞。第3页n n蝌蚪尾消蝌蚪尾消失失n n脊椎动物脊椎动物神经系统神经系统发育发育n n发育过程发育过程中手和足中手和足成形过程成形过程第4页 2、简史1885年，Flemming第一个描述相关细胞凋亡 特征；（染色质浓缩形成半月形）19，Graper用这种死亡现象解释胚胎发育 中器官收缩等现象1951年，Glucksmann发觉在胚胎发育中存在这 种死亡，并详细描述；60年代，Lockshin和Williams首次提出程序性细胞死亡这一概念第5页19861986年，年，RobertHorvitz等发觉线虫中等发觉线虫中ced3 ced3 （caspasecaspase），），ced4 ced4（Apaf-1Apaf-1）是促凋亡基因。是促凋亡基因。19801980年，年，WyllieWyllie等发觉细胞凋亡与内源性核酸等发觉细胞凋亡与内源性核酸 内切酶激活相关。内切酶激活相关。“DNA ladderDNA ladder”是细胞凋亡发生标志；是细胞凋亡发生标志；19651965年，年，John KerrJohn Kerr提出提出“固缩性坏死固缩性坏死”概念；概念；19721972年，年，KerrKerr，WyllieWyllie，CurrieCurrie提出提出“细胞凋细胞凋 亡亡”（apoptosisapoptosis）概念；概念；第6页Sydney Brenner H.Robert Horvitz John SulstonSydney Brenner H.Robert Horvitz John Sulston THENOBELPRIZEWINNER第7页第8页王晓东：最年轻美国科学院王晓东：最年轻美国科学院院士院士 从事是细胞凋亡机制研究。1996年，发觉线粒体释放细胞色素C,引发细胞凋亡;，发觉线粒体释放Smac，可促细胞凋亡.Smac:Secondmitochondria-derivedactivatorofcaspase第9页二二、PCD/PCD/细胞凋亡形态改变细胞凋亡形态改变第10页(1)(1)细胞皱缩变圆，细胞皱缩变圆，微绒毛、复合体消失；微绒毛、复合体消失；出芽出芽(budding)budding)第11页膜空泡化膜空泡化（blebbing)blebbing)出芽出芽(budding)budding)第12页(2)(2)胞质浓缩、胞质浓缩、细胞器结构保留细胞器结构保留(3)核浓缩；核浓缩；染色质凝聚染色质凝聚第13页（4 4）形成形成凋亡小体凋亡小体第14页(4)(4)凋亡小体形成凋亡小体形成 胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质(内含内含DNA物质及细胞器物质及细胞器)，形成膜包颗粒即凋，形成膜包颗粒即凋亡小体亡小体（apoptosisbody）(5)(5)吞噬吞噬第15页巨噬细胞吞噬凋亡小体巨噬细胞吞噬凋亡小体巨噬细胞巨噬细胞凋亡小体凋亡小体第16页三、三、PCD/PCD/细胞凋亡生理和生化改变细胞凋亡生理和生化改变n n磷脂酰丝氨酸外翻：磷脂酰丝氨酸外翻：annexin Vannexin Vn n基因转录和蛋白质合成：基因转录和蛋白质合成：与细胞骨架降解相关酶 谷胱甘肽转移酶、组织蛋白酶谷胱甘肽转移酶、组织蛋白酶D D、组织型纤维蛋白酶组织型纤维蛋白酶原激活剂等原激活剂等 与细胞和凋亡小体形态维持相关蛋白质 簇因子、簇因子、r-r-谷丙转氨酶等谷丙转氨酶等n nCaCa2+2+、MgMg2+2+依赖性核酸内切酶活化：依赖性核酸内切酶活化：降解降解DNADNA，形成，形成180-200bp180-200bp或其倍数或其倍数DNADNA片段片段第17页PCD/细胞凋亡与坏死区分细胞凋亡与坏死区分第18页细胞坏死(necrosis)指指因因为为一一些些外外界界毒毒性性刺刺激激（如如局局部部缺缺血血、高高热热、物物理理和和化化学学损损伤伤或或生生物物侵侵袭袭等等），直直接接作作用用于于细细胞胞造造成成细细胞胞急急速速死死亡亡，普普通伴有炎症反应。通伴有炎症反应。普通过程：普通过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏了因补体反应或烈性病毒感染破坏了质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生钠钾等质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生钠钾等离子沿着各自浓度梯度进入细胞，从而造成细胞离子沿着各自浓度梯度进入细胞，从而造成细胞吸水膨胀，最终破膜而死。吸水膨胀，最终破膜而死。第19页细细胞胞凋凋亡亡与与细细胞胞坏坏死死是是多多细细胞胞生生物物细细胞胞死死亡亡两两种种不不一一样样形形式式，在在形形态态学学、生生化化代代谢谢、分分子子机机制制、结结局局和和意意义义等等方方面面都都有有本本质质区区分。分。细胞坏死特征：溶酶体释放酶，细胞器瓦解，细胞细胞坏死特征：溶酶体释放酶，细胞器瓦解，细胞骨架降解，细胞核破裂、降解，蛋白质合成终止，骨架降解，细胞核破裂、降解，蛋白质合成终止，因为膜破裂，出现炎症反应因为膜破裂，出现炎症反应第20页图图图图8 82 2 细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较第21页 细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死 细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡1.1.1.1.性质性质性质性质病理性病理性病理性病理性生理性或病理性生理性或病理性生理性或病理性生理性或病理性n n2.2.诱诱导原导原因因强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生3.3.3.3.生化特点生化特点生化特点生化特点被动过程，无新蛋白合成，不被动过程，无新蛋白合成，不被动过程，无新蛋白合成，不被动过程，无新蛋白合成，不耗能耗能耗能耗能主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗能能能能n n4.4.形形态改态改变变n n细胞肿胀、细胞肿胀、n n细胞结构全方面溶解、细胞结构全方面溶解、破坏破坏胞膜及细胞器相对完整，细胞胞膜及细胞器相对完整，细胞胞膜及细胞器相对完整，细胞胞膜及细胞器相对完整，细胞皱缩，核固缩皱缩，核固缩皱缩，核固缩皱缩，核固缩5.5.5.5.DNADNADNADNA电泳电泳电泳电泳弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一DNADNADNADNA片片片片状状状状DNADNADNADNA片段化（片段化（片段化（片段化（180-200180-200180-200180-200bpbpbpbp），），），），电电电电泳呈梯状条带泳呈梯状条带泳呈梯状条带泳呈梯状条带6.6.6.6.炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症反应反应反应反应7.7.7.7.凋亡小体凋亡小体凋亡小体凋亡小体无无无无有有有有8.8.8.8.基因调控基因调控基因调控基因调控无无无无有有有有表表81 细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较第22页第23页三、胚胎发育中程序性细胞死亡（三、胚胎发育中程序性细胞死亡（PCDPCD）（一）一）PCDPCD参加了各器官形态发生和发育。参加了各器官形态发生和发育。1 1、肢体发生、肢体发生 2 2、中枢神经系统发生、发育、中枢神经系统发生、发育3 3、腭发生、腭发生 4 4、管（腔）道形成、管（腔）道形成5 5、晶状体发育、晶状体发育 6 6、心发育、心发育7 7、生殖细胞发生、生殖细胞发生 8 8、免疫、造血系统发生、免疫、造血系统发生 9 9、无用结构退化消失（弓动脉、前肾、中肾、尾芽、无用结构退化消失（弓动脉、前肾、中肾、尾芽、鳃膜等）鳃膜等）第24页实实 验验n n将17期鸡胚翅芽后缘细胞移植到另一不一样胚龄鸡胚体节中，发育至24期时仍发生死亡。n n将17期鸡胚翅芽后缘以外细胞移植到另一不一样胚龄鸡胚体节中，发育至24期时不发生死亡。证实鸡胚翅芽后缘细胞死亡有着预定时间和空间程序。第25页（二）胚胎发育中（二）胚胎发育中PCDPCD意义意义1 1、系统匹配、系统匹配 淘汰没有作用或不再起作用细胞，以确保有淘汰没有作用或不再起作用细胞，以确保有 功功效细胞营养和空间。效细胞营养和空间。2 2、除去短暂结构：人胚尾芽、除去短暂结构：人胚尾芽3 3、雕刻躯体、雕刻躯体 从而形成正常、精细复杂生物体。从而形成正常、精细复杂生物体。4 4、保护机体：如胸腺发育、损伤胚胎细胞、保护机体：如胸腺发育、损伤胚胎细胞第26页四、四、PCD/PCD/细胞凋亡调整细胞凋亡调整（一）激素水平调整：（一）激素水平调整：甲状腺素（蝌甲状腺素（蝌蚪）、糖皮质激素（胸腺蚪）、糖皮质激素（胸腺cell）、）、苗勒抑制物质（中肾旁管）等诱导苗勒抑制物质（中肾旁管）等诱导PCD雌激素及卵泡刺激素（颗粒细胞）、胰岛素雌激素及卵泡刺激素（颗粒细胞）、胰岛素（晶状体上皮细胞）等抑制（晶状体上皮细胞）等抑制PCD（二）细胞因子调整（二）细胞因子调整主要是生长因子：主要是生长因子：NGF，FGF，TGF，G-CSF等缺乏造成等缺乏造成PCD第27页（三）（三）PCDPCD相关基因相关基因/蛋白调整蛋白调整1 1、TNFTNF死亡受体超家族死亡受体超家族（1 1）死亡受体：）死亡受体：FasFas、TNFR ITNFR I等等（2 2）与死亡受体相关含死亡结构）与死亡受体相关含死亡结构域域信号蛋白信号蛋白：FADDFADD（FASFAS相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）、TRADDTRADD（TNFR ITNFR I相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）等等第28页（1 1）死亡受体：）死亡受体：FasFas、TNFR ITNFR I等等 结构特点：结构特点：胞内胞内C-C-端：端：胞内功效区由胞内功效区由8080个个氨基酸组成氨基酸组成死亡结构域死亡结构域 （death domaindeath domain，DDDD）跨膜区跨膜区 胞外胞外N-N-端：端：胞外功效区内含胞外功效区内含数个半胱氨酸数个半胱氨酸第29页（2 2）含有死亡结构域信号蛋白）含有死亡结构域信号蛋白TRADD TRADD（TNFRTNFR相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）：34kD34kD，C C端端 DDDD与与TNFR ITNFR I，FADD FADDDDDD结合结合FADD FADD（FasFas相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）（MORT-1MORT-1）：23kD 23kD，C-C-端含有一个端含有一个DD(DD(death death domain domain)，可与可与FasFas结合；结合；N-N-端含有端含有 MORTMORT结构域或死亡效应结构域（结构域或死亡效应结构域（DED DED:death effector domain death effector domain ），），可与可与 proCaspase-8 proCaspase-8（FLICEFLICE）DEDDED结合结合第30页n nFas(Apo-1,CD95):Fas(Apo-1,CD95):43kD 43kD （三聚体（三聚体（三聚体（三聚体FasL-Fas-FADDFasL-Fas-FADDFasL-Fas-FADDFasL-Fas-FADD（Fas Fas Fas Fas 相关死相关死相关死相关死 亡蛋白）亡蛋白）亡蛋白）亡蛋白）-proCaspase-8-proCaspase-8-proCaspase-8-proCaspase-8）(DISC/DISC/DISC/DISC/死亡死亡死亡死亡 诱导信号诱导信号诱导信号诱导信号复合物复合物复合物复合物):):):):活化活化活化活化BidBidBidBid、caspase-3caspase-3caspase-3caspase-3 DED:death effector domainDED:death effector domainn nTNFR ITNFR ITNFR ITNFR I（TNFR55TNFR55TNFR55TNFR55）：）：）：）：55-60kD55-60kD55-60kD55-60kD，TNFR I-TNFR I-TNFR I-TNFR I-TRADD -TRADD -TRADD -TRADD（TNFRTNFRTNFRTNFR相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）相关死亡蛋白）-FADD-proCaspase-8 FADD-proCaspase-8 FADD-proCaspase-8 FADD-proCaspase-8 DDDDDEDDEDDDDDDDDDDEDDED第31页Fas/FasLFas/FasLDD:deathdomain第32页凋亡诱导原因凋亡诱导原因死亡受体（死亡受体（Fas)Fas)配体（配体（FasL)FasL)表示、表示、结合结合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisFADDFADD第33页2.2.凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶Caspase:cysteine-containingaspartate-specificprotease（含（含半胱氨酸半胱氨酸天冬氨酸天冬氨酸特异蛋白水解酶）特异蛋白水解酶）一组对底物一组对底物天冬氨酸天冬氨酸部位有特异水解部位有特异水解作用，其活性中心富含作用，其活性中心富含半胱氨酸半胱氨酸蛋白酶。蛋白酶。(1)(1)定义定义第34页（2）Caspase Caspase 分类及功效分类及功效凋亡开启亚类(DED、CARD)凋亡效应亚类细胞因子加工亚类（ICE亚类）第35页Caspases Caspases 激活瀑布学说激活瀑布学说(级联反应级联反应)第36页(3)结构特征结构特征以无活性以无活性 酶原形式存在；酶原形式存在；NN端均含有一端均含有一 段前区域（内含段前区域（内含 DED DED、CARD)CARD)；CARD:CaspaseActivationandRecruitmentDomain第37页在大亚基在大亚基C C端含有端含有一一活性中心，其中半活性中心，其中半胱氨酸是必需氨基胱氨酸是必需氨基酸。酸。活性形式由活性形式由2 2个大亚个大亚 基和基和2 2个小亚基组成个小亚基组成 杂四聚体；杂四聚体；Active enzymeCatalytic sites第38页(4)(4)CaspaseCaspase作用底物作用底物 凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活DNADNA酶抑制物酶抑制物(ICAD)CAD:Caspase Activated DNaseCAD:Caspase Activated DNase由由CaspaseCaspase激活核酸酶激活核酸酶(含有内切酶活性含有内切酶活性)ICADCADDNACaspase第39页 核纤层核纤层（lamina）蛋白蛋白细胞核细胞核lamina染色体染色体第40页 细胞骨架蛋白：造成细胞解体，细胞骨架蛋白：造成细胞解体，形形成凋亡小体成凋亡小体 其它其它caspases 灭活细胞凋亡抑制物灭活细胞凋亡抑制物第41页3 3、凋亡蛋白酶活化因子凋亡蛋白酶活化因子-1-1（Apaf-1)Apaf-1)130kD130kD，N-N-端含有二分之一胱氨酸蛋白酶募集端含有二分之一胱氨酸蛋白酶募集域（域（CARDCARD），），C-C-端由端由1212个个WD-40WD-40重复片段组成。重复片段组成。凋亡体凋亡体/死亡复合体：死亡复合体：Cytc-Apaf-1-dATP Cytc-Apaf-1-dATP （闭合单体聚合成开放七聚体）Cytc-Apaf-1-dATP-proCaspase-9Cytc-Apaf-1-dATP-proCaspase-9第42页凋亡复合体凋亡复合体CARD:CaspaseActivationandRecruitmentDomain第43页4 4、线粒体膜间隙蛋白（线粒体释放凋亡相关因线粒体膜间隙蛋白（线粒体释放凋亡相关因子）子）细胞色素细胞色素C C，凋亡诱导因子，凋亡诱导因子，Apaf-1Apaf-1,CaCa2+2+,Smac/DIABLOSmac/DIABLO等等5 5、自由基、自由基活性氧自由基（活性氧自由基（超氧阴离子自由基、羟自由基及单线态氧，H2O2等）：诱导）：诱导PCDPCD发生。发生。活性氮自由基：活性氮自由基：NONO高浓度促高浓度促PCDPCD，低浓度抑低浓度抑制制PCDPCD第44页6 6、P53基因基因阻滞细胞阻滞细胞G G1 1期，修复受损期，修复受损DNA，如修复失败则，如修复失败则经过各种路径诱导细胞凋亡。经过各种路径诱导细胞凋亡。（射线、毒素）（射线、毒素）分子警察分子警察第45页P53P53促凋亡机制：促凋亡机制：（1 1）DNA结合蛋白，调控基因结合蛋白，调控基因（BAXBAX等等)转录转录（细胞核路径）（细胞核路径）（2 2）激活线粒体路径）激活线粒体路径（3 3）诱导）诱导FasFas增加增加 （4 4）诱导溶酶体不稳定性）诱导溶酶体不稳定性第46页7 7、BcL-2BcL-2家族家族3 3个亚家族个亚家族抗凋亡蛋白亚家族（抗凋亡蛋白亚家族（BcL-2BcL-2亚家族）亚家族）含多区域促凋亡蛋白亚家族含多区域促凋亡蛋白亚家族（BaxBax亚家族）亚家族）仅含仅含BH3BH3区域促凋亡蛋白亚家族区域促凋亡蛋白亚家族（BH3BH3亚家族）亚家族）基本结构特征：跨膜结构域基本结构特征：跨膜结构域 BcL-2BcL-2同源结构域（同源结构域（BHBH）第47页第48页第49页 BcL-2BcL-2基因家族组员本身或彼此之基因家族组员本身或彼此之间有形成二聚体或多聚体能力，间有形成二聚体或多聚体能力，BcL-2BcL-2家族经过蛋白与蛋白相互作用调整着家族经过蛋白与蛋白相互作用调整着细胞存活与凋亡。细胞存活与凋亡。第50页第51页Bcl-2 Bcl-2（Bcelllymphoma/leukemia-2）：Bcl-2 是第一个被确认有抗凋亡作用，由是第一个被确认有抗凋亡作用，由 229229aaaa组成（鼠组成（鼠236236）分布在线粒体膜）分布在线粒体膜,内质网，内质网，核膜等处。核膜等处。Bcl-2 和和C.elegans 中中ced-9 有很高同源性，有很高同源性，含有促进细胞存活功效。含有促进细胞存活功效。第52页BcL-2BcL-2抗凋亡机制：抗凋亡机制：直接抗氧化；直接抗氧化；调整调整PTPPTP（线粒体通透性转换孔）开放；（线粒体通透性转换孔）开放；抑制抑制Bax，Bak促凋亡作用；促凋亡作用；抑制抑制Caspases激活；激活；维持细胞钙稳态。维持细胞钙稳态。第53页8 8、凋亡抑制蛋白家族（、凋亡抑制蛋白家族（IAP家族）家族）IAP家族是一组抑制凋亡蛋白。家族是一组抑制凋亡蛋白。IAP家族蛋家族蛋白主要结构域：白主要结构域：BIR（baculoviralIAPrepeat),锌指结构域、锌指结构域、CARDCARD。BIR2BIR2是是IAP 抑制凋亡结抑制凋亡结构基础。构基础。作用机制：抑制作用机制：抑制caspase-3,7,9-3,7,9等活性等活性。第54页Figure 1 Schematic diagram of domain structure in representative IAPs第55页凋亡细凋亡细胞胞DNADNA断裂断裂形成高分子量形成高分子量DNADNA大片断（大片断（5050kb)kb)形成形成180180200200bpbp整整数倍数倍DNADNA小片断小片断非非CaspaseCaspase依赖依赖内源性核酸内切内源性核酸内切酶激活酶激活CaspaseCaspase依赖依赖内源性核酸酶内源性核酸酶激活激活(CAD)CAD)9.9.核酸内切酶核酸内切酶第56页Caspase8Caspase3Caspase9CleavageofsubstratesNucleusDegradationofDNACAD激活方式细胞细胞膜膜第57页DNADNA断裂与断裂与“梯状条带梯状条带”R第58页DNA“梯梯”状条带状条带第59页第60页第61页（二）、（二）、PCDPCD主要路径主要路径1.1.膜受体通路膜受体通路(死亡受体通路死亡受体通路/外源性通路外源性通路)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子死亡死亡受体受体(TNFR)(TNFR)家族中家族中死亡受体：死亡受体：FasFasCD95CD95，TNFRTNFR第62页Fas/FasLFas/FasLDD:deathdomain第63页死亡受体通路死亡受体通路凋亡诱导原因凋亡诱导原因死亡受体（死亡受体（Fas)Fas)配体（配体（FasL)FasL)表示、表示、结合结合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisFADDFADD第64页2.2.线粒体通路（内源性路径）线粒体通路（内源性路径）线粒体通透性转换孔（线粒体通透性转换孔（MPTPMPTP）：由内）：由内膜腺苷转位因子和外膜电压依赖性阴膜腺苷转位因子和外膜电压依赖性阴离子通道）组成蛋白复合体。离子通道）组成蛋白复合体。第65页R R第66页1 1、线粒体跨膜电位（、线粒体跨膜电位（mm）破坏与细破坏与细 胞凋亡一致性；胞凋亡一致性；mm 下降时下降时PTPPTP开放造成细胞凋亡开放造成细胞凋亡 mm 正常时无细胞凋亡正常时无细胞凋亡2 2、线粒体跨膜电位（、线粒体跨膜电位（mm）破坏早于核破坏早于核DNADNA断裂。断裂。第67页?线粒体信号通路线粒体信号通路smacSmac:second mitochondria-derived activator of caspaseIAPs(-)Apoptosis Apoptosis inducing inducing factorfactorInhibitors Inhibitors of apoptosis of apoptosis proteinproteinapoptotic apoptotic protease protease activiation activiation factorfactor第68页凋亡诱导原因凋亡诱导原因死亡受体死亡受体/配体表示、结合配体表示、结合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisBid活化活化线粒体通路线粒体通路 活化活化死亡受体通路与线粒体通路联络死亡受体通路与线粒体通路联络Caspase-3活化活化第69页3 3、内质网应激反应性路径、内质网应激反应性路径n n损伤原因-内质网钙离子稳态改变、非正确蛋白质堆积-caspase12活化-活化Bcl2促凋亡亚家族组员-线粒体通透性增加-caspase9活化-凋亡发生n n活化caspase12与其它内质网应激分子协同，直接活化caspase9-凋亡发生第70页4 4、MAPKMAPK、JAK-STATJAK-STAT信号转导路径信号转导路径MAPKKKMAPKKK（MEKK1MEKK1、2 2、3 3、4 4）MAPKKMAPKK（MEK1-7MEK1-7）MAPKMAPK（丝裂原活化蛋白激酶，包含（丝裂原活化蛋白激酶，包含ERKERK、JNKJNK、P38MAPKP38MAPK、ERK5/BMK1)ERK5/BMK1)转录因子（转录因子（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun等）等）第71页n nJAKJAK（两面神激酶）（两面神激酶）-活化活化STATSTAT（信号转（信号转导子和转录激活子），形成导子和转录激活子），形成STATSTAT二聚体，二聚体，结合核定位分子入核，结合结合核定位分子入核，结合GASGASDNADNA序列序列-调控基因表示调控基因表示n nJAKJAK活化活化MAPKKKMAPKKK上游分子而激活上游分子而激活MAPKMAPKn nMAPKMAPK可活化可活化STAT STAT 家族组员家族组员第72页5 5、G G蛋白信号转导路径蛋白信号转导路径nG蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，GBP）n信号转导路径包含GBP、G蛋白偶联受体和腺苷酸环化酶（AC)-cAMP和钙离子浓度-调控凋亡发生第73页小小结结第74页磷脂酰丝氨酸（磷脂酰丝氨酸（PS)外翻外翻PS第75页巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬磷脂酰丝氨酸（磷脂酰丝氨酸（PS)外翻外翻凋亡小体凋亡小体巨巨噬噬细细胞胞PS外翻凋外翻凋亡小体亡小体提要提要第76页谢谢！第77页凋亡复合体凋亡复合体CARD:CaspaseActivationandRecruitmentDomain第78页