第二十六章药理学-肾上腺皮质激素类药--医学课件.ppt

LOGO把知识装进大脑把知识装进大脑把垃圾打包带走把垃圾打包带走LOGO第二十六章第二十六章 肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药AdrenocorticalHormoneAgents教师：阎雪教师：阎雪绿谷绿谷201学学习习目目标标掌握：糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反 应、应用注意事项及禁忌证。熟悉：糖皮质激素的体内过程、用法及疗程；熟悉 糖皮质激素的生理作用。了解：糖皮质激素的抗炎机制；了解盐皮质激素及 皮质激素抑制药。肾上腺皮质位置肾上腺皮质位置肾上腺髓上腺髓质肾上腺皮上腺皮质肾上腺结构与功能示意图肾上腺结构与功能示意图髄質髄質球状帯球状帯束状帯束状帯网网状帯状帯球状帯球状帯盐皮质激素盐皮质激素束状帯束状帯糖皮质激素糖皮质激素网状带网状带性激素性激素皮皮质肾上腺上腺肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素球状球状带 15束状束状带78网状网状带7盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性性 激激 素素内内外外肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固固酮(aldosterone);影响水影响水盐代代谢受受肾素素-血管血管紧张素素(Renine-Angiotensin)调节束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)氢化可的松化可的松(cortisol);影响三大物影响三大物质代代谢及其他及其他受受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节网状带：性激素网状带：性激素(SexHormones)LOGO糖糖皮质激素皮质激素 Glucocorticoids，GCs化学化学结构构v化学化学结构构：皮皮质激素的基本激素的基本结构构为甾核甾核 活性基活性基团：C3酮基、基、C45双双键、C20羰基基v糖皮糖皮质激素与激素与盐皮皮质激素比激素比较：vGCS的特点：的特点：C17羟基，基，C11有氧或有氧或羟基基构效关系构效关系vModificationsforanti-inflammatoryactionsFCH3CH31 1双双双双键键的引入的引入的引入的引入：其抗炎作用及：其抗炎作用及：其抗炎作用及：其抗炎作用及对对糖代糖代糖代糖代谢谢的影响增加的影响增加的影响增加的影响增加4545倍，而倍，而倍，而倍，而对电对电解解解解质质代代代代谢谢的影响减小。的影响减小。的影响减小。的影响减小。可的松可的松氢化可的松化可的松泼尼松尼松龙(强的松的松龙)泼尼松（尼松（强的松）的松）2 2羟羟基的引入基的引入基的引入基的引入曲安西曲安西龙地塞米松地塞米松抗炎作用加抗炎作用加强，水、，水、钠潴潴留作用几无留作用几无变化化3甲基的引入甲基的引入抗炎作用抗炎作用显著增著增强，但，但对水、水、钠潴留几无影响，持潴留几无影响，持续时间延延长。4氟的引入氟的引入氢化可的松化可的松氟氟轻松松其抗炎作用与水、其抗炎作用与水、钠潴留作用也潴留作用也显著增加。著增加。小小剂量量(生理生理剂量量)调节三大物三大物质、水、水、电解解质代代谢大大剂量量(药理理剂量量)产生生“四抗四抗”等等药理作用理作用使三大物使三大物质、水、水、电解解质代代谢紊乱紊乱不良反不良反应临床床应用用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用对物质代谢的影响对物质代谢的影响a作用：作用：血糖血糖，肝糖元、肌糖元含量，肝糖元、肌糖元含量b机理：机理：c大大剂量使用后果：量使用后果：血糖血糖糖尿糖尿诱发加重糖尿病加重糖尿病(禁用禁用)胰胰岛素分泌素分泌（生理表（生理表现）促促进脂肪合成，脂肪合成，血糖血糖1糖代糖代谢：2蛋白蛋白质代代谢a作用：合成作用：合成，分解，分解b大大剂量使用后果：量使用后果：生生长减慢，肌肉消瘦，皮肤减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨薄，骨质疏松，疏松，淋巴淋巴组织萎萎缩，伤口愈合延口愈合延迟。c防治防治：饮食食疗法法(高蛋白低糖高蛋白低糖)使用同化激素使用同化激素3脂肪代脂肪代谢a作用：作用：促分解，抑合成。促分解，抑合成。b大大剂量使用后果量使用后果：血中脂肪酸血中脂肪酸，胆固醇，胆固醇动脉硬化脉硬化血血压激活皮下四肢脂肪激活皮下四肢脂肪酶四肢脂肪分解四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部脂肪重新分布于面、背及臀部满月月脸、水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖又因又因胰胰岛素分泌素分泌促促进脂肪合成脂肪合成脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖4水、水、电解解质代代谢a类似似醛固固酮的作用的作用保保Na+水水钠潴留潴留水水肿、血容量、血容量血血压排排K+血血K+诱发强心心甙中毒中毒b减少减少钙、磷吸收，增加尿排、磷吸收，增加尿排血血钙、血磷血磷骨骨质脱脱钙药动学学脂溶性高脂溶性高1口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松）口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松）口服吸收速率与脂溶度成正比；口服吸收速率与脂溶度成正比；2氢化可的松的氢化可的松的PB高高达达90%(80%与与CBG结合，合，10%与白蛋白与白蛋白结合），合），10%为游离型；游离型；肝、肝、肾疾病疾病时，游离型，游离型GC增加。增加。3肝脏的活化（肝脏的活化（可的松，泼尼松可的松，泼尼松）或灭活（还原、结合反应）。或灭活（还原、结合反应）。药理作用药理作用抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等糖皮糖皮质激素激素glucocorticoids，GCs1抗炎作用抗炎作用n作用强，影响面大。作用强，影响面大。n非特异的对症治疗。非特异的对症治疗。n在炎症反应的早期和后期都有效在炎症反应的早期和后期都有效:早期早期减轻红、肿、热、痛；减轻红、肿、热、痛；后期后期减少疤痕粘连。减少疤痕粘连。抗炎作用的利弊：抗炎作用的利弊：能减轻炎症反应所致损伤，能减轻炎症反应所致损伤，但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力（停药后发生炎症扩散）。（停药后发生炎症扩散）。炎症表炎症表现早期：早期：血管舒血管舒张血血浆外渗外渗组织水水肿WBC募集募集红、肿、热、痛痛功能障碍功能障碍晚期：晚期：纤维母母细胞增殖胞增殖结缔组织增生增生疤痕生成疤痕生成伤口愈合口愈合（1）抑制炎性介）抑制炎性介质的的产生与生与释放：放：诱导脂皮素脂皮素1的生成的生成抑制抑制PLA2AAPGE2、PGI2、LT生成生成抗炎；抗炎；粘附分子及粘附分子及趋化因子的表达化因子的表达白白细胞与血管内皮胞与血管内皮细胞的粘附胞的粘附向炎症部位的游走与渗出向炎症部位的游走与渗出抗炎作用机制：抗炎作用机制：抑制炎性介抑制炎性介质及及调节多种多种细胞因子胞因子(cytokine)的的产生与生与释放放。诱导ACE ACE 促促进缓激激肽降解降解 血管血管扩张与疼痛与疼痛抗炎；抗炎；PGs的生物合成及作用的生物合成及作用LTA4膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PLA2COX（环加氧酶）（环加氧酶）5-HPETE环内过环内过氧化物氧化物TXA2合成酶合成酶PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药甾体抗炎药LTB4LTD4LTC4LTE4非甾体抗炎药非甾体抗炎药脂氧脂氧酶PGI2合成酶合成酶抗炎作用机制抗炎作用机制：（）（）调节细胞因子的胞因子的产生：生：抑制致炎因子抑制致炎因子白白细胞介素胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及及肿瘤坏死因子瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等的基因等的基因转录；促促进抗炎因子抗炎因子IL-10和和IL-1受体拮抗受体拮抗剂(IL-1receptorantagonist)的表达。的表达。（）抑制（）抑制NOS的活性：的活性：NO能增加炎性部位的渗能增加炎性部位的渗出、水出、水肿形成及形成及组织损伤等。等。2、抗免疫作用、抗免疫作用v巨嗜巨嗜细胞胞对抗原的吞噬和抗原的吞噬和处理理，淋巴，淋巴细胞的胞的识别、淋巴母、淋巴母细胞的增殖胞的增殖；v抑制免疫反抑制免疫反应中淋巴因子的中淋巴因子的产生（如生（如IL-1IL-1、IL-2IL-2、IFN-IFN-、TNFTNF等）而阻断免疫等）而阻断免疫细胞内信息胞内信息的的传递抑制免疫抑制免疫过程；程；v抑制免疫反抑制免疫反应的最的最终后果后果炎症炎症抑制免疫反抑制免疫反应全全过程程v治治疗量抑制量抑制细胞免疫胞免疫，降低，降低过强的免疫反的免疫反应（变态反反应、自身免疫反、自身免疫反应及排斥反及排斥反应等），等），减减轻免疫免疫损伤。v大大剂量干量干扰体液免疫，抗体生成减少。体液免疫，抗体生成减少。弊弊：长期使用可期使用可降低机体降低机体的的自身防御自身防御能力，能力，易受感染。易受感染。对抗内毒素的致死作用抗内毒素的致死作用内毒素内毒素剂量量小鼠死亡数小鼠死亡数 0.521050100对照照组15/20 17/20 20/20 10/10可的松可的松组0/20 0/19 3/17 14/20 13/20 可的松：可的松：1mg/鼠鼠/d8 83、抗毒作用、抗毒作用糖皮质激素糖皮质激素显著显著提高机体耐受提高机体耐受细菌内毒素的细菌内毒素的能力能力-退热，改善毒血症（退热，改善毒血症（DIC）；）；特点：特点：不能直接中和不能直接中和内毒素内毒素 对对外毒素和外毒素和其它其它毒物毒物无影响无影响 4、抗休克作用、抗休克作用加加强心肌收心肌收缩力力CO（溶（溶酶体）体）膜稳定作用膜稳定作用-减少减少“心肌抑制因子心肌抑制因子”的产生的产生解除血管痉挛，抑制血小板聚集解除血管痉挛，抑制血小板聚集改善微循环改善微循环。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合合结果，果，也与以下因素有关：也与以下因素有关：5、其他药理作用、其他药理作用刺激骨髓刺激骨髓-血中血中RBC、中性粒细胞、血小板、中性粒细胞、血小板淋巴细胞、单核细胞淋巴细胞、单核细胞刺激刺激CNS-儿童惊厥。儿童惊厥。刺激胃酸、胃蛋白酶分泌刺激胃酸、胃蛋白酶分泌-久用致消化性溃疡。久用致消化性溃疡。LOGO分子机制分子机制与与GCs受体（受体（GCR）结合后合后发挥作用作用糖皮质激素受体糖皮质激素受体在未激活的情况下在未激活的情况下与热休克蛋白与热休克蛋白9090结结合，当与糖皮质激合，当与糖皮质激素结合后，素结合后，HSP90HSP90离离开。开。糖皮质激素与其糖皮质激素与其受体结合成复合物受体结合成复合物二聚体，移行至核二聚体，移行至核内，激活相应的基内，激活相应的基因转录。因转录。分子机制分子机制v（1）GCR的活化：的活化：GCR广泛存在于广泛存在于许多多组织的的细胞胞浆中，中，处于非激活状于非激活状态，和几种蛋白，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）免疫蛋白等）结合成合成为复合体复合体。v（2）活化的）活化的GC-R与其他与其他转录因子的相互作用因子的相互作用同同样调节GCs发挥作用作用GCGC-R 结合合HSP90等蛋白脱离等蛋白脱离GCGC-R复合物复合物（活化的活化的GC-R）（1）GCR的活化：的活化：GCR广泛存在于广泛存在于许多多组织的的细胞胞浆中，中，处于非激活状于非激活状态，和几种蛋白（，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）免疫蛋白等）结合成合成为复合体。复合体。与特异性与特异性DNA位点位点结合合（GRE;nGRE)进入入细胞核内胞核内基因基因转录增加或减少增加或减少mRNA水平改水平改变生物学效生物学效应改改变相关蛋白的水平相关蛋白的水平活化的活化的GC-R（2）活化的）活化的GC-R与其他与其他转录因子的相互作用同因子的相互作用同样调节GCs发挥作用作用转录中介因子中介因子共共调因子因子or相互作用相互作用促促进靶基因表达靶基因表达抑制抑制转录因子活性蛋白表达因子活性蛋白表达减少减少IL-2、IL-4、IL5等表达等表达抑制核因子抑制核因子-k kB(NF-k kB)表达表达减少炎减少炎细胞胞因子、因子、趋化化因子、粘附因子、粘附因子等表达因子等表达抗炎、抗免疫等效抗炎、抗免疫等效应临临床床应应用用v1.（小（小剂量）量）替代替代疗法法适用于治适用于治疗肾上腺皮上腺皮质功能不全症功能不全症（肾上腺危象和上腺危象和Addisons病）病）、脑垂体前叶功能减退症垂体前叶功能减退症及及肾上腺次全切除上腺次全切除术后。后。临床床应用用v1（小（小剂量）量）替代替代疗法法v2.严重感染重感染如：如：中毒性菌痢中毒性菌痢目的目的为消除消除对机体有害的炎症和机体有害的炎症和过敏反敏反应，缓解解症状，症状，防止防止脑、心等重要器官的、心等重要器官的损害害，利于病人度，利于病人度过危危险期，期，防止某些炎症的后防止某些炎症的后遗症症，避免粘，避免粘连影响影响功能。功能。必必须指出：指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功无抗菌作用，且降低机体的防御功能，能，必必须伍用足量有效的抗生素伍用足量有效的抗生素；病毒感染一般不用；病毒感染一般不用；抗菌抗菌药物不能控制的感染如物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌水痘、麻疹、霉菌感感染染严禁使用禁使用。临床床应用用v1（小（小剂量）量）替代替代疗法法v2.严重感染重感染v3自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排敏性疾病、异体器官移植排斥反斥反应风湿病、湿病、红斑狼斑狼疮、肾病病综合征等，合征等，缓解症状解症状过敏性皮炎、血管神敏性皮炎、血管神经性水性水肿、输血反血反应等，等，缓解症状解症状临床床应用用v 1（小（小剂量）量）替代替代疗法法v2.严重感染重感染v3自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官敏性疾病、异体器官移植排斥反移植排斥反应v 4抗休克（抗休克（辅助治助治疗）感染中毒性休克感染中毒性休克为首首选（+抗菌抗菌药），），过敏性休克敏性休克为次次选，心源性休克要，心源性休克要结合病合病因，低血容量休克因，低血容量休克补液。液。临临床床应应用用v 1（小（小剂量）替代量）替代疗法法v2.严重感染重感染v3自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官敏性疾病、异体器官移植排斥反移植排斥反应v 4抗休克（抗休克（辅助治助治疗）v5血液病血液病急性淋巴急性淋巴细胞性白血病，再障，胞性白血病，再障，粒粒细胞减少，血小板减少症等。胞减少，血小板减少症等。临床床应用用v 1（小（小剂量）替代量）替代疗法法v2.严重感染重感染v3自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官敏性疾病、异体器官移植排斥反移植排斥反应v 4抗休克（抗休克（辅助治助治疗）v5血液病血液病v6局部局部应用用对接触性皮炎、湿疹、牛皮接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有等有疗效效不良反应及防治不良反应及防治 1 久用可致：久用可致：医源性皮质机能亢进症，医源性皮质机能亢进症，表现为物质代谢和水盐表现为物质代谢和水盐代谢的紊乱代谢的紊乱 （库兴综合征），一般停药后消失；（库兴综合征），一般停药后消失；用药期间用药期间饮食饮食应注意应注意“三高二低三高二低”即：即：高蛋白、高钾、高钙，高蛋白、高钾、高钙，低糖、低钠。低糖、低钠。医源性皮医源性皮质机能亢机能亢进症症（柯（柯兴征，征，cushingsyndrome）。）。伤口愈合迟缓。伤口愈合迟缓。诱发、加重感染（结核病）。诱发、加重感染（结核病）。诱发、加重溃疡病。诱发、加重溃疡病。诱发心血管病、精神失常、癫痫等。诱发心血管病、精神失常、癫痫等。1久用可致：久用可致：1久用可致：久用可致：轻度：度：皮肤皮肤变薄薄肌肉萎肌肉萎缩痤痤疮浮浮肿低血低血钾高血高血压精神症状精神症状重度：重度：易于感染易于感染骨骨质疏松疏松糖尿病糖尿病消化性消化性溃疡动脉粥脉粥样硬化硬化停停药反反应2 久用骤停反应（久用骤停反应（停停药反反应）（1 1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全 (2)(2)反跳现象反跳现象 （3 3）停药症状）停药症状 下丘下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮上腺皮质糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短短反反馈馈长长反反馈馈(-)糖皮质激素糖皮质激素(-)(-)肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节ACTH糖皮糖皮质激素激素分泌高峰分泌高峰早上早上8点点负反反馈抑制抑制促促进分泌分泌肾上腺肾上腺垂垂体体2 久用骤停反应（久用骤停反应（停停药反反应）严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。产生原因生原因：大量使用大量使用GCS通通过负反反馈使垂体前叶使垂体前叶ACTH分泌分泌肾上腺皮上腺皮质萎萎缩突然停突然停药外源性外源性GCS消失，内源性消失，内源性GCS不能不能产生生体内体内GCS 生理生理剂量量 抗应激力下降，医源性皮质机能减退症抗应激力下降，医源性皮质机能减退症 ；*长期期应用用GCs下丘下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮上腺皮质系系统抑制抑制ACTH分泌分泌肾上腺皮上腺皮质功能功能；反跳现象；反跳现象；“反跳反跳现象象”，长期用期用药因减量太快或是突然停因减量太快或是突然停药所致原所致原发病复病复发或加重：或加重：对激素的依激素的依赖性及病情尚未控制。性及病情尚未控制。停药症状。停药症状。“停停药症状症状”，出，出现原来没有的症状肌痛、乏力、原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情情绪低沉等。低沉等。临床表床表现a有计划的有计划的缓慢停药缓慢停药，b尽量采用间歇疗法（尽量采用间歇疗法（隔日疗法隔日疗法），），c停药后停药后1-2年遇应激状况，应年遇应激状况，应适当补充适当补充皮质激素。皮质激素。d停药过程中适当补充停药过程中适当补充ACTH。3畸胎。畸胎。防治措施防治措施：应用注意事项应用注意事项 严重高血重高血压、糖尿病、孕、糖尿病、孕妇、严重精神病、重精神病、癫痫、病毒或真菌感、病毒或真菌感染、活染、活动性消化性性消化性溃疡、新近胃、新近胃肠吻合吻合术、骨折、骨折、创伤修复期、修复期、角膜角膜溃疡、肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进症等症等禁忌症禁忌症糖皮质激素的给药方法糖皮质激素的给药方法 根据病情可采用以下方法根据病情可采用以下方法 1 大剂量突击疗法大剂量突击疗法 -用于重症抢救，连用时间不超过用于重症抢救，连用时间不超过35天。天。2 一般剂量的中、长程疗法一般剂量的中、长程疗法 -反复发作的慢性疾病。反复发作的慢性疾病。3 小剂量补充疗法小剂量补充疗法 -替代治疗。替代治疗。4 隔日隔日疗法法长期期疗法中法中对某些慢性病采用隔日法某些慢性病采用隔日法定定义：将将一日量一日量每天早晨顿服或将每天早晨顿服或将二日量二日量隔日隔日早晨顿服早晨顿服 根据：根据：皮质激素分泌的时辰规律皮质激素分泌的时辰规律晨高夜低晨高夜低；优点：点：可可减轻减轻对对垂体垂体肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴的的负反馈负反馈，避免医源性皮质机能不全的发生。避免医源性皮质机能不全的发生。分泌：分泌：氢化可的松分泌量：化可的松分泌量：20mg/天天应激：激：200300mg/天天 正常分泌的昼夜正常分泌的昼夜规律：律：最高：早晨最高：早晨68时 最低：晚上午夜最低：晚上午夜12时n药物相互作用：物相互作用：n1.酶诱导剂：与此：与此类药合用合用时应调整整剂量。量。n2.与水与水杨酸酸盐合用合用时：n 诱发消化性消化性溃疡的的发生率。生率。n3.低低钾：与利尿：与利尿药合用合用时应注意注意补钾。n4.降糖降糖药的的疗效。效。n5.抗疑血抗疑血药的的疗效：加大效：加大剂量量 GCS药理作用与理作用与临床床应用用物物质代代谢抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制抗毒抗毒抗休克抗休克其他其他保保钠排排钾脂脂肪肪分分解解蛋蛋白白质分分解解升升血血糖糖严重重感感染染或或炎炎症症局局部部应用用自自身身免免疫疫性性疾疾病病过敏敏性性疾疾病病抗抗休休克克血血液液病病替替代代疗法法稳定定溶溶酶体体膜膜稳定定肥肥大大细胞胞增增血血管管敏敏感感性性抑抑制制巨巨噬噬细胞胞移移行行、成成纤维细胞胞合合成成、磷磷脂脂酶A2活活性性干干扰巨巨噬噬细胞胞减减少少淋淋巴巴细胞胞干干扰补体体作作用用耐耐受受内内毒毒素素减减少少致致热原原改改善善微微循循环稳定定溶溶酶体体膜膜造造血血改改变中中枢枢兴奋骨骨质脱脱钙GS药理作用与不良反理作用与不良反应物物质代代谢抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制抗毒抗毒抗休克抗休克其他其他保保钠排排钾脂脂肪肪分分解解蛋蛋白白质分分解解升升血血糖糖诱发或或加加重重感感染染神神经兴奋骨骨质疏疏松松消消化化系系统并并发症症功功能能亢亢进综合合征征停停药反反应心心血血管管系系统并并发症症稳定定溶溶酶体体膜膜稳定定肥肥大大细胞胞增增血血管管敏敏感感性性抑抑制制巨巨噬噬细胞胞移移行行、成成纤维细胞胞合合成成、磷磷脂脂酶A2活活性性干干扰巨巨噬噬细胞胞减减少少淋淋巴巴细胞胞干干扰补体体作作用用耐耐受受内内毒毒素素减减少少致致热原原改改善善微微循循环稳定定溶溶酶体体膜膜造造血血改改变中中枢枢兴奋骨骨质脱脱钙把知识装进大脑把知识装进大脑把垃圾打包带走把垃圾打包带走