中药化学教案—第五章苯丙素类化合物.doc

第五章 苯丙素类化合物

课　　次：13、14
课　　题：第五章　苯丙素类化合物
一、教学目的：
1．写出香豆素的母核结构。
2．描述香豆素的结构特征及其分类。
3．简述香豆素的生物分布。
4．详述香豆素和基本性质及常规检识方法。
5．简述木脂素的基本结构、性质、药用价值。
6．说出秦皮、补骨脂、白芷中的香豆素成分及五味子中的木脂素成分。
二、教学内容：
1．香豆素、木脂素概述。
2．香豆素、木脂素的结构、分类。
3．香豆素、木脂素的性质、检识。
4．香豆素类、木脂素类的提取、分离和检识。
5．香豆素类、木脂素类实例：秦皮香豆素、补骨脂香豆素、袓师麻甲素；五味子。
三、育人目标：
通过对香豆素、木脂素类化合物结构和性质的系统学习，在学习前人间接经验的基础上，通过结构与效能的辩证关系，强化存在决定意识的唯物主义世界观。
四、重点：
香豆素结构分类。详述香豆素的基本性质和检识。香豆素的提取、分离。秦皮香豆素、补骨脂香豆素、袓师麻香豆素。
五、难点：香豆素结构、分类与香豆素性质、检识。
六、教学内容分析及教法设计：
（一）教学过程：
1．组织教学：检查学生出勤，填写教学日志，随机应变，组织好课堂纪律。
2．课程引入：
3．展示目标：
4．进行新课：
第一节　香豆素
香豆素是邻羟基桂皮酸的内酯，广泛分布于高等植物中，尤其以芸香科和伞形科为多，少数发现于动物和微生物中。在植物体内，它们往往以游离状态或与糖结合成苷的形式存在。
一、结构与分类
香豆素的母核为苯骈α-吡喃酮。根据其结构特征可分为四大类，即简单香豆素类，喃喃香豆素类、吡喃香豆素类及其他香豆素类。
（一）简单香豆素类
这类是指仅在苯环有取代基的香豆素类。绝大部分香豆素在C-7位都有含氧基团存在，仅少数例外。伞形花内酯，即7-羟基香豆素可以认为是香豆素类成分的母体。其他C-5，C-6，C-8位都有含氧基团取代的可能，常见的基团有羟基、甲氧基、亚甲二氧基。
（二）呋喃香豆素类
呋喃香豆素结构中的呋喃环往往是由香豆素母核上所存在的异成烯基与其邻位的酚羟基环合而成，成环后有时伴随着失去3个碳原子（丙酮）的变化。6，7-呋喃香豆素型（线型）本型以补骨脂内酯为代表，又称补骨脂内酯型。例如香柑内酯，花椒毒内酯，欧前胡内酯，紫花前胡内酯等，其中紫花前胡内酯为未降解的二氢呋喃香豆素。
（三）吡喃香豆素类
香豆素C-6或C-8异戊烯基与邻酚羟基环合而成2，2-二甲基吡喃环结构，形成吡喃香豆素。
1．6，7一呋喃骈香豆素：此型以花椒内酯为代表，如美花椒内酯。
2．7，8一呋喃骈香豆素此型以邪蒿内酯为代表，如沙米丁和维斯纳丁。
（四）其他香豆素类
1．异香豆素类
异香豆素是香豆素的异物体，在植物体中存在的多数是二氢香豆素的衍生物。
2．双香豆素类
双香豆素类是香豆素的二聚体，如双七叶内酯。还有的是香豆素的三聚体。
3．其他类
指在香豆素的α-吡喃酮环上具有取代基的一类香豆素，取代基接在C3或C4位置上，常见有苯基、羟基、异戊烯基等基因。[拟雌内酯][苜蓿内酯]
二、理化性质
（一）性状
游离的香豆素多数有较好的结晶，且大多有香味。香豆素中分子量小的有挥发性，能随水蒸汽蒸馏，并能升华。香豆素苷多数无香味和挥发性，也不能升华。
（二）溶解性
游离的香豆素能溶于沸水，难溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、叙情和乙醚；香豆素苷类能溶于水、甲醇和乙醇，而难溶于乙醇等极性小的有机溶剂。
（三）与碱的作用
香豆素类及其苷因分子中具有内酯环，在强碱溶液中内酯环可以开环生成顺邻羟基桂皮酸盐，但加酸又可重新闭环成为原来的内酯。但如与碱长时间加热，则可转变为稳定的反邻羟基桂皮酸盐。因此用碱液提取香豆素时，必须注意碱液的浓度，并应避免长时间加热，以防破坏内酯环。
（四）化学反应
1．环合反应
香豆素分子中若酚羟基的邻位有不饱和侧链（如异戊烯基）时，常能相互作用环合成含氧的杂环结构，生成呋喃或吡喃香豆素类。[反应式略]
2．加成反应
香豆素分子中的双键可分为C3-C4间双键、呋喃或吡喃环中双键及侧链双键等不同情况。在控制条件下，一般以侧链上的双键先行氢化，然后是呋喃或吡喃环上的双键，最后才是C3-C4双键加氢。[反应式略]
3．氧化反应
用于香豆素的氧化剂常见的有高锰酸钾、铬酸、臭氧、过氧化氢、硝酸、过碘酸等，由于氧化能力不同，香豆素被不同氧化剂所氧化的产物也不同。
（1）高锰酸钾　苯环上无羟基取代的香豆素比较稳定，不易氧化。如用高锰酸钾进行氧化，可使C3-C4双键断裂生成水杨酸的衍生物；若高锰酸钾作用于被饱和的二氢香豆素，则因C3-C4间无双键而不易氧化断裂，结果氧化反应发生在香豆素的苯环上，生成丁二酸。[反应式略]
高于 具有烃基侧链的香豆素，可以先行氢化再用高锰酸钾氧化，产物除丁二酸外，还可获得具有侧链结构的羧酸。[反应式略]
（2）铬酸　铬酸作为氧化剂较为温和，一般只氧化侧链或氧化苯环转变为醌的衍生物，它并不影响α-吡喃酮环。如上例蛇床子素用铬酸氧化时，只作用于侧链双键而氧化成羧酸。[反应式略]
花椒毒内酯被铬酸氧化成对醌化合物。[反应式略]
（3）臭氧　臭氧先作用于香豆素的侧链双键，然后是呋喃或吡喃环上的双键，最后在剧烈条件下才能作用在α-吡喃酮环上的双键。呋喃或吡喃香豆素在控制条件下被臭氧氧化的产物都是甲酰香豆素，其中线型结构的甲酰基在C6位上，角型结构的甲酰基在C8位上。若进一步氧化时，α-吡喃酮环也破裂而生成二元醛衍生物。[反应式略]
（4）过氧化氢　呋喃香豆素类呋喃环上C2'和C3'未被取代时，用碱性过氧化氢氧化，可生成2，3-呋喃二羧酸。[反应式略]
三、提取与分离
游离香豆素大多是低极性和亲脂性的，一部分与糖结合的极性较大，故开始提取时先 用系统溶剂法较好。香豆素分子过去认为较稳定，因此利用它的内酯性质以酸碱处理，或 利用它的挥发性以真空升华或水蒸汽蒸馏的方法来分离纯化。现在渐渐明白香豆素并不稳 定，遇酸、碱、热、层析时的吸附剂；甚至重结晶的溶剂都有使之发生变化的可能，由此所获得的物质，过去被认为是新发现的香豆素，后来证实只是次生物质。
香豆素的提取分离方法大致可以归纳为以下几种：
（一）水蒸汽蒸馏法
小分子的香豆素类因具有挥发性；可采用水蒸汽蒸馏法进行提取。
（二）碱溶酸沉法
由于香豆素类可溶于热碱液中，加酸又析出，故可用0.5％氢氧化钠水溶液（或醇溶液）加热提取，提取液冷却后再用乙醚除去杂质，然后加酸调节PH至中性，适当浓缩，再酸化，则香豆素类及其苷即可析出。但必须注意，不可长时间加热，以免破坏内酯环。
（三）系统溶剂法
从中药中提取香豆素类化合物时；可采用系统溶剂提取法。常用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇顺次萃取。石油醚对香豆素的溶解度不大，其萃取液浓缩后即可得结晶。乙醚是多数香豆素的良好溶剂，但亦能溶出其他能溶性成分，如叶绿素、腊质等。其他极性较大的香豆素和香豆素苷，则存在于甲醇或水中。
（四）色谱方法
结构相似的香豆素混合物最后必须经色谱方法才能有效分离，柱色谱吸附剂可用中性和酸性氧化铝以及硅胶，碱性氧化铝应慎用。常用己烷和乙醚，已烷和乙酸乙酯等混合溶剂洗脱。其他吸附剂有用混以甲酰胺或乙二醇的纤维素来分离呋喃香豆素或酯类香豆素，用活性炭一硅藻土混合物分离香豆素苷类的。
四、荧光性质及显色反应反应
（一）荧光性质
香豆素类在可见光下为无色或浅黄色结晶。香豆素母体本身无荧光，而羟基香豆类在紫外光下多显出蓝色荧光，在碱溶液中荧光更为显著。香豆素类荧光与分子中取代基的种类和位置有一定关系：一般在C-7位引入羟基即有强烈的蓝色荧光，加碱后可变为绿色荧光；但在C-8位再引入一羟基，则荧光减至极弱，甚至不显荧光。呋喃香豆素多显蓝色或褐色荧光，但较弱。荧光性质常用于色谱法检识香豆素。
（二）显色反应
1．异羟肟酸铁反应　由于香豆素类具有内酯环，在碱性条件下可开环，与盐酸羟胺缩合成异羟肟酸，然后再于酸性条件下与三价铁离子络合成盐而显红色。
2．三氯化铁反应　具有酚羟基的香豆素类可与三氯化铁试剂产生颜色反应。
3．GibbS反应　GibbS试剂是2，6一二氯（溴）苯醌氯亚胺，它在弱碱性条件下可与酚羟基对位的活泼氢缩合成蓝色化合物。
4．Emerson反应　Emerson试剂是氨基安替比林和铁氰化钾，它可与酚羟基对位的活泼氢生成红色缩会物。
Gibbs反应和Emerson反应都要求必须有游离的酚羟基，且酚羟基的对位要无取代才显阳性，如6、7-羟基香豆素就呈阴性反应。判断香豆素的C-6位是否有取代基的存在，可先水解，使其内酯环打开生成一个新的酚羟基，然后再用Gibbs或Emerson反应加以鉴别，如为阳性反应表示C-6位无取代。
以上荧光及各种显色反应用于检识香豆素的存在和识别某位有取代的香豆素。
四、色谱检识
（一）纸色谱
由于香豆素分子中多含有酚羟基显弱酸性，故其在进行纸色谱时，在碱性溶剂系统中的Rf值相对较大，在中性溶剂系统中则易产生拖尾现象。
常用的溶剂系统为含水有机溶剂系统，色谱后的滤纸可先在紫外灯下观察香豆素特有的荧光，再喷以10％氢氧化钾醇溶液或20％SbCl3氯仿溶液显色。
（二）薄层色谱
香豆素化合物多具有酚羟基结构，在薄层色谱中多选硅胶作吸附剂，并用一定pH的缓冲溶液处理，可以得到较好的分离效果。酸性氧化铝也可选作吸附剂用。展开后的斑点除在紫外灯下观察荧光外，还可喷三氯化锑等显色剂。
五、结构测定
（一）紫外光谱（UV）
未取代的香豆素可在λmax274nm(logε4.03)和311nm（logε3.72）有两个吸收峰，分别为苯环和α-吡喃酮结构所引起。取代基的导入常引起吸收峰位置的变化。一般烷基取代影响很小，而羟基导入常使吸收峰红移。其峰位常随测试溶液的酸碱性而变化。
（二）红外光谱（IR）
香豆素类成分属于苯骈α-吡喃酮，因此在红外光谱中应有α-吡喃酮的吸收峰1745～1715cm-1及芳环共轭双键的吸收峰1645～1625cm-1特征，如果有羟基取代，还可有3600～3200cm-1的羟基特征吸收峰，另外还可见到C=C的骨架振动。
五、含香豆素中药实例—秦皮
秦皮为常用中药，具有清热燥湿、清肝明目、止痢等功效，用于痢疾、泄泻、赤白带下、目赤肿痛等症。其有效成分为香豆素类，其中七叶内酯和七叶苷是抗痢疾杆菌的有效成分。由于主含香豆素，对药用秦皮的鉴别，除形态鉴别外，其水浸出液在紫外灯下特有的蓝色荧光也是重要的鉴别依据。[七叶内酯和七叶苷的提取分离方法见课本]

第二节 木脂素
木脂素是一类由两分子苯丙素衍生物（即C6-C3单体）聚合而成的天然化合物，多数呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的木部和树脂中，故而得名。
组成木脂素的单体有桂皮酸、桂皮醇、丙烯苯、烯丙苯等。它们可脱氢，形成不同的游离基，各游离基相互缩合，即形成各种不同类型的木脂素，结合位置多在β位结合，也有在其他位置结合的。
一、结构与分类
木脂素是一类由苯丙素双分子聚合而成的天然成分，组成木脂素的单体有四种：①桂皮酸，偶有桂皮醛。②桂皮醇。③丙烯苯。④烯丙苯。
分类依据：按木脂素的基本碳架和缩合情况进行分类。
（一）简单木脂素[基本碳架]
（二）单环氧木脂素
两分子C6-C3单元，除8-8′相连外，还有7-0-7′，9-0-9′，7-0-9′等形成的环氧结构（形成呋喃或四氢呋喃环）。[举例说明]其代表物有毕澄茄脂素。
（三）木脂内酯
木脂内酯是由单环氧木脂素中的四氢呋喃环氧化成内酯环，它常与其去氢化合物共存于同一植物中。[结构式略]
例如牛蒡子中的牛蒡子苷和牛蒡子苷元即属于木脂内酯。
（四）环木脂素
由简单木脂素环合而成的环木脂素[结构式略]。其代表物为异紫杉脂素。
（五）环木脂内酯
由环木脂素C9-C9′间环合成内酯环即是环木脂内酯。[鬼臼毒脂素]
（六）双环氧木脂素
这是由两分子苯丙素侧链相互连接形成两个环氧结构的一类木脂素，天然存在的双环氧木脂素结构中都具有顺式连接的双骈四氢呋喃环。[常见的4种光学异构体介绍]
连翘中的连翘脂素及连翘苷都是双环氧木脂素。
（七）联苯环辛烯型木脂素
这类木脂素的结构中既有联苯的结构，又具有联苯与侧链环合成的八元环结构，五味子中的木脂素即属于此类。[联苯环辛烯型]
（八）新木脂素
这类木脂素中两个苯丙素连接的位置常常是由苯环与侧链相连接，或者通过氧键连接，其侧链γ-碳原子多为未氧化型。[厚朴酚][和厚朴酚]
二、理化性质
（一）性状及溶解度
1. 性状
多数为无色结晶，一般无挥发性，不能随水蒸气蒸馏，只有少数木脂素在常压下能因加热而升华。
2. 溶解度
游离的木脂素是亲脂性的，一般难溶于水，易溶于亲脂性有机溶剂和乙醇中。
具有酚羟基的木脂素还可溶于碱性水溶液中。 木脂素与糖结合成苷时则亲水性增加，对水的溶解性也增大。
3．光学活性
木脂素分子中常具有多个手性碳原子或手性中心结构，所以大部分都有光学活性。木脂素的生理活性常与手性碳的构型有关，因此在提取过程中应注意操作条件，以避免提取的成分发生结构改变。
4．酸碱异构化作用
许多木脂素类成分，由于饱和的环状结构部分可能有立体异构存在，在受到酸碱作用后，很容易发生异构化转变成立体异构体。此外双环氧木脂素类常具有对称结构，在酸的作用下，呋喃环上的氧原子与苄基碳原子之间的键易于开裂，在重新闭环时构型即发生了变化。某些木脂素类遇到矿酸后还能引起结构的重排。[具体实例1][具体实例2]
5．功能团反应
木脂素分子中常有醇羟基、酚羟基、甲氧基、亚甲二氧基、羧基及内酯等基团，因而也具有这些功能团的性质和反应。三氯化铁或重氮化试剂可用于酚羟基的检查，Labat试剂（没食子酸浓硫酸试剂）或Ecgrine试剂（变色酸浓硫酸试剂）可用于亚甲二氧基的检查。
三、提取分离
（一）提取
游离的木脂素是亲脂性的，能溶于乙醚等低极性溶剂，可用低极性有机溶剂直接提取，或用乙醇（或丙酮）提取，提取液浓缩后，用石油醚或乙醚溶解，经过多次溶出，即可得到纯品。[注意事项：其在植物体内往往与树脂共存，溶剂处理是容易树脂化，不宜分离。]
木脂素苷亲水性强，可以按苷类的提取方法进行提取，由于苷元分子相对较大，应采用中低极性的溶剂。具内酯结构的木脂素也可利用其溶于碱液的性质，而与其他非皂化的亲脂性成分分离，但要注意木脂素的异构化，尤其不适用于有旋光活性的木脂素。
（二）分离
木脂素的分离可因被提取的木脂素的性质不同而采用溶剂萃取法、分级沉淀法、重结晶等方法，进一步分离还需要依靠色谱分离法，吸附柱色谱及分配柱色谱在木脂素的分离中都有广泛的应用。
三、色谱检识
木脂素类成分一般具有较强的亲脂性，在色谱检识中多采用吸附色谱法可获得较好的分离效果。
常用的展开剂：常用硅胶薄层色谱，展开剂一般以亲脂性的溶剂如苯、氯仿、氯仿-甲醇（9:1）、氯仿-二氯甲烷（1:1）、氯仿-乙酸乙酯（9:1）和乙酸乙酯-甲醇（95:5）等系统。
常用的显色剂：

1．茴香醛浓硫酸试剂　110℃ 加热5min。
2．5％或10％磷钼酸乙醇溶液　120℃ 加热至斑点明显出现。
3．10％硫酸110℃加热5min。
4．三氯化锑试剂100℃加热10min，在紫外光下观察。
5. 碘蒸气　熏后观察应呈黄棕色或置紫外灯下观察荧光。
四、含木脂素的中药实例—五味子（Schisandra chinensis Baill）
五味子味酸收敛，性温而不热不燥，临床上常用于敛肺、止汗、涩精、止泻等，都是取其收涩的功效。现在其应用范围有所发展，还可用于治疗神经衰弱、失眠，并可保护肝脏、降GPT等。近年来从五味子果实中分得了一系列联苯环辛烯型木脂素，其中五味子醇和五味子素见前述，p89列出的为五味子酯甲、乙、丙、丁和成。
目标检测：根据本章的目标随机命题。
教学参考资料：执业药师考试指南
课外作业：自编的中化练习题