磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案...doc

西安风华药业有限公司 磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案目 录1 概述2 验证目的3 适用范围4 验证小组成员与职责5 文件资料及培训确认6 编制依据7 验证计划8 验证内容9 验证结果的分析与评价10 验证周期验证方案审核与批准表项 目 名 称磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案验证方案编号STPYZ-FA06400起 草部 门签 字日 期生产技术部审 核部 门签 字日 期物控部工程部生产技术部品管部批 准部 门签 字日 期验证领导小组1、概述1.1 产品说明：磷酸氢钙咀嚼片是以磷酸氢钙为原料与辅料通过粉碎、制粒干燥、整粒总混配剂而成，经过压片、内包、外包装生产的片剂；本产品工艺成熟稳定，是我公司常年生产产品。1。2 验证条件：生产该产品涉及到的厂房空调净化系统、制药用水系统、压缩空气、关键生产设备确认均完成；仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员培训考核合格。2、验证目的通过产品工艺验证，证实磷酸氢钙咀嚼片生产工艺、流程、操作步骤的合理性；关键工艺参数的可控性、重现性；生产过程控制方法可靠性；文件记录(磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、各岗位操作规程、检验方法、检验记录等)的适用性，产品质量是否保持均一和稳定等.通过审核生产过程各监控点测试数据资料以及产品检验数据证明现有环境、工艺、设备、人员条件下始终生产工艺确保产品质量的能力,确认产品能否达到符合预定的质量标准能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品.3、适用范围 适用于磷酸氢钙咀嚼片（180万片)的工艺验证4、验证小组成员与职责4。1验证小组成员部门与职务验证分工签名日期质量副总验证小组组长生产副总验证小组副组长生产技术部长组员品管部长组员固体车间主任组员物控部长组员工程部长组员QC组员QA组员机修工组员粉碎组员制粒干燥组员整粒总混组员压片组员包装组员统计员组员4.2职责验证小组：准备、检查和实施验证方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写验证报告;再验证周期的确定。验证小组组长:领导协调验证项目的实施，协调验证小组的工作，对验证过程的技术负责，批准验证方案、验证报告及偏差报告。验证小组副组长:组织编写验证方案,审核验证方案、验证报告及偏差报告。生产技术部长：负责起草工艺验证方案,编写工艺验证报告，负责协调验证方案的实施，审核验证过程的相关数据.品管部长：审核验证过程的检测数据，负责验证过程检验方法的确定及安排相关检验工作,负责签发检验报告。车间主任： 负责相关操作规程的修订，协助收集整理验证数。物控部长：负责为验证过程提供物料支持。工程部长：负责提供设备的动力（水、电、汽等)支持.QA：负责验证过程中取样、监控、检测。QC：负责理化及微生物项目的检测.机修工：负责验证过程中设备的维修，确保设备运行正常.岗位操作工：负责工艺验证过程粉碎、制粒干燥、整粒总混、压片、包装操作。统计员：负责验证所需物料的领取工作，负责验证资料、数据收集、记录、整理。5、文件资料及培训确认5。1验证相关文件资料确认5。1。1工艺规程及检验操作规程序号文件名称文件编号检查结果01磷酸氢钙咀嚼片工艺规程STPGY-2-00100有 无02磷酸氢钙检验操作规程SOP-ZLY2-00100有 无03白砂糖检验操作规程SOP-ZLF201500有 无04羟丙纤维素检验操作规程SOPZL-F2-00600有 无05枸橼酸检验操作规程SOP-ZLF201000有 无06香兰素检验操作规程SOPZL-F2-01600有 无07柠檬香精检验操作规程SOPZL-F2-01800有 无08柠檬黄检验操作规程SOP-ZL-F201700有 无09硬脂酸镁检验操作规程SOP-ZL-F2-00700有 无10预胶化淀粉检验操作规程SOP-ZL-F200300有 无11乙醇检验操作规程SOPZLGJ00101有 无12磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程SOPZL-Z200400有 无13磷酸氢钙咀嚼片检验操作规程SOP-ZL-C200400有 无检查人日 期5.1.2主要生产、设备操作、卫生清洁相关规程序号文件名称文件编号检查结果01称量岗位操作规程SOPSC1-01000有 无02粉碎、过筛岗位操作规程SOP-SC-2-00100有 无03制粒干燥岗位操作规程SOP-SC2-00300有 无04整粒总混岗位操作规程SOPSC200400有 无05压片岗位操作规程SOP-SC200500有 无06内包岗位操作规程SOPSC2-00900有 无07固体制剂外包岗位操作规程SOP-SC2-01000有 无08人员进出D级洁净区净化更衣操作规程SOPSC-WS200100有 无09物料、容器具进出D级洁净区净化操作规程SOPSCWS200200有 无10D级洁净区清洁消毒操作规程SOP-SCWS2-00300有 无11D级洁净区容器具清洁消毒操作规程SOP-SC-WS200400有 无12D级洁净工作服清洗消毒操作规程SOP-SC-WS200500有 无13一般生产区清洁操作规程SOPSC-WS100100有 无14一般生产区容器、器具清洁操作规程SOP-SCWS1-00200有 无15洁净区卫生洁具清洁消毒操作规程SOP-SC-WS100300有 无16高效万能粉碎机操作规程SOPSB2-00100有 无17高速湿法制粒机操作规程SOPSB-200500有 无18不锈钢颗粒机操作规程SOPSB200700有 无19沸腾干燥制粒机操作规程SOPSB-2-00900有 无20变频整粒机操作规程SOP-SB-201100有 无21二维运动混合机操作规程SOPSB-201700有 无22旋转式压片机操作规程SOP-SB-201900有 无23全自动包装机操作规程SOPSB-202900有 无24高效万能粉碎机清洁操作规程SOP-SB-WS200100有 无25高速湿法制粒机清洁操作规程SOP-SBWS2-00300有 无26不锈钢颗粒机清洁操作规程SOPSBWS2-00400有 无27沸腾干燥制粒机清洁操作规程SOP-SBWS200500有 无28变频整粒机清洁操作规程SOP-SBWS200600有 无29二维运动混合机清洁操作规程SOPSBWS200800有 无30旋转式压片机清洁操作规程SOPSBWS2-00900有 无31全自动包装机清洁操作规程SOP-SBWS2-01400有 无检查人日 期5。2培训确认在实施磷酸氢钙咀嚼片工艺验证之前,应对所有执行本方案的人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备验证的前提条件.培训结果统计表培训日期授课人组织部门培训地点培训内容培训人员岗位培训情况备注组长质量副总合格 不合格副组长生产副总合格 不合格组员生产技术部长合格 不合格物控部长合格 不合格工程部长合格 不合格品管部长合格 不合格车间主任合格 不合格QA合格 不合格QC合格 不合格统计员合格 不合格机修工合格 不合格岗位操作工合格 不合格6、编制依据6.1磷酸氢钙咀嚼片工艺规程6.2磷酸氢钙咀嚼片质量标准6。3药品生产质量管理规范（2010年修订)6.4药品生产验证指南(2003)6.5国家药品监督管理局国家药品标准(WS10001（HD1394)-2003）6.6中国药典2015年版二部7、验证计划： 年 月 日至 年 月 日8、验证内容8.1工艺流程 磷酸氢钙咀嚼片工艺流程图磷酸氢钙270kg、白砂糖348kg、羟丙纤维素7.8kg 白砂糖100目粉碎 称 量 复核纯化水湿润剂制 粒 45%乙醇 香兰素0.257kg 14目筛制粒 枸橼酸2.16kg、柠檬黄77.4g 混合时间：5分钟干 燥 温度60-65 、时间30分钟柠檬香精1.8kg、硬脂酸镁9kg、预胶化淀粉3.9kg整粒总混14目筛整粒 混合时间30 分钟检 验水分、含量压 片 脆碎度:1.0%、片重差异：4外观应平整光滑.内 包包 装 打码要核对生产日期、批号、有效 期必须与包装指令一致.检 验入 库出 库 质控点 D级洁净区 普区8.2主要生产设备序号设 备 名 称规格型号单位数量制造单位01高效万能粉碎机30B台1无锡市雪浪江南药化设备厂02高速湿法制粒机SHK-250台1上海天和制药机械有限公司03沸腾干燥制粒机FL-120台1常州市范群干燥设备有限公司04不锈钢颗粒机YK160A台1宝鸡中药机械厂05变频整粒机ZLK160台1无锡市雪浪江南药化设备厂06二维运动混合机EYH2000台1常州市海正药化设备有限公司07旋转式压片机ZP-37台2上海天和制药机械有限公司08全自动包装机KD-ZBJ180台1天津市科达包装设备有限公司检查人日 期8.3验证前准备8。3。1生产前配剂、压片、包装等完成了清洁消毒、其余各岗位也完成了相应的清洁准备工作,检查合格.8。3.2厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成，并且合格。厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表序号验证项目确认结果1纯化水系统确认合格 不合格2固体制剂车间厂房与设施（HVAC）系统再确认合格 不合格3压缩空气系统确认合格 不合格4高效万能粉碎机再确认合格 不合格5高速湿法制粒机再确认合格 不合格6沸腾干燥制粒机再确认合格 不合格7二维运动混合机再确认合格 不合格8旋转式压片机再确认合格 不合格9KDZBJ180型全自动包装机再确认合格 不合格检查人日 期8.3.3仪器、仪表、衡器校验完成.仪器、仪表、衡器校验一览表序号项目确认结果1电子称合格 不合格2温度计合格 不合格3压力表合格 不合格4压差计(压差显示）合格 不合格检查人日 期8.3.4生产用物料已经过检验且合格.生产用物料一览表序号物料名称代码供应商报告单编号检验结果1磷酸氢钙Y20012白砂糖F20153羟丙纤维素F20064枸橼酸F20105香兰素F20166柠檬香精F20187柠檬黄F20178硬脂酸镁F20079预胶化淀粉F200310乙醇GJ00111复合膜B2001检查人日 期8。4验证方法按照磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、固体制剂岗位操作规程的要求连续生产三批，对生产过程影响产品质量较为重要的工序:称量、粉碎、制粒干燥、整粒总混、压片、包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、检测、分析、评估、确认,确保生产工艺的可行性及重现性.8.4。1生产批量：180万片8。4。2生产处方（规格0.15g）原辅料名称处方量(1000片)批投料量备注磷酸氢钙150g270kg折百白砂糖193.4g348kg羟丙纤维素4.34g7。8kg枸橼酸1.2g2。16kg香兰素0。143g258g柠檬香精1g1.8kg柠檬黄0. 043g77。4g硬脂酸镁5g9kg预胶化淀粉2.165g3。9乙醇13。3g24kg8。4。3物料使用清单原辅料使用记录(一）产品名称磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号批 量180万片物料名称代码批号理论用量实际用量备注磷酸氢钙Y2001270kg白砂糖F2015348kg羟丙纤维素F20067。8kg枸橼酸F20102。16kg香兰素F2016258g柠檬香精F20181。8kg柠檬黄F201777.4g硬脂酸镁F20079kg预胶化淀粉F20033。9乙醇GJ00124kg操作人日期复核人日期原辅料使用记录（二）产品名称磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号批 量180万片物料名称代码批号理论用量实际用量备注磷酸氢钙Y2001270kg白砂糖F2015348kg羟丙纤维素F20067.8kg枸橼酸F20102。16kg香兰素F2016258g柠檬香精F20181。8kg柠檬黄F201777。4g硬脂酸镁F20079kg预胶化淀粉F20033.9乙醇GJ00124kg操作人日期复核人日期原辅料使用记录（三）产品名称磷酸氢钙咀嚼片规 格0。15g批 号批 量180万片物料名称代码批号理论用量实际用量备注磷酸氢钙Y2001270kg白砂糖F2015348kg羟丙纤维素F20067。8kg枸橼酸F20102.16kg香兰素F2016258g柠檬香精F20181。8kg柠檬黄F201777.4g硬脂酸镁F20079kg预胶化淀粉F20033。9乙醇GJ00124kg操作人日期复核人日期8。5验证项目8。5.1粉碎8。5.1.1 按高效万能粉碎机操作规程、粉碎、过筛岗位操作规程用100目筛对所用白砂糖进行粉碎。8.5.1.2 取样时间:开始粉碎每小时分别取样。8.5.1.3 取样位置：在粉碎机接料口。8。5.1。4 取样量：每次取1kg8.5。1。5 检验方法：称量粉碎好的白砂糖1kg，加入到80目药筛，筛上加盖，按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，观察是否能够全部通过。8。5。1。6 可接受标准 粒度：全部通过80目药筛收率：99粉碎检查记录批号粒度收率检查人复核人日期结论评价人日期8.5.2制粒干燥8。5.2。1操作依据：按制粒干燥岗位操作规程、磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、高速湿法制粒机操作规程、沸腾干燥制粒机操作规程进行制粒干燥。8。5。2。2相关参数制粒筛网目数：14目 搅拌浆转速：30转/分钟制粒刀转速：85转/分钟 干混搅拌时间：5分钟 干燥温度：60-65 干燥时间：30min8。5.2。3 取样时间：混合均匀度、干颗粒水份分别在干混和干燥到达规定时间每批按锅次连续取样3锅，粒度在制粒过程观察.8.5.2.4 取样位置:锅内药物的上、中、下三个部位分别取样。8.5。2。5取样量：每次取30g8。5.2.6检验方法 混合均匀度：按磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程检验磷酸氢钙含量.粒度：目测 干颗粒水份：按水分测定法操作规程检验。 8.5.2.7可接受标准 混合均匀度（RSD）：1。5粒度:要求粒度粗细比例适当，颗粒均匀。干颗粒水份：3%8。5。2.8制粒干燥检测结果制粒干燥检测记录（一）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号生产日期锅 次第1锅第2锅第3锅取 样 点上中下上中下上中下检查项目水份含量RSD粒度检测人日期复核人日期制粒干燥检测记录（二）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0。15g批 号生产日期锅 次第1锅第2锅第3锅取 样 点上中下上中下上中下检查项目水份含量RSD粒度检测人日期复核人日期制粒干燥检测记录（三)品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号生产日期锅 次第1锅第2锅第3锅取 样 点上中下上中下上中下检查项目水份含量RSD粒度检测人日期复核人日期8。5.2。9制粒干燥验证结果评价：评价人： 日期： 年 月 日8.5.3整粒总混8。5。3.1操作依据:按整粒总混岗位操作规程、磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、不锈钢颗粒机操作规程、二维运动混合机操作规程进行整粒总混。8。5。3.2相关参数整粒筛网目数：14目 混合时间：30min 8。5。3.3取样时间：混合30分钟取样.8.5。3.4取样方法：用取样器在混合机停止状态下，分别取混合机上、中、下三个部位9个取样点的样品测含量（见取样示意图）。8。5.3.5取样量:每个取样位置每次取样30g8.5。3。6检验方法 外观：目测 含量均匀度:按磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程检验磷酸氢钙含量。 堆密度：称取5.0g颗粒置10ml量筒内，弄平颗粒表面，读取颗粒的体积，重量 除以体积为密度。8。5。3.7可接受标准外观:颗粒粒度均匀，色泽一致。含量均匀度(RSD）：1。5%8.5.3.8整粒总混验证结果整粒总混检查记录（一）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号生产日期外 观堆 密 度 部位编号上中下RSD123检测人日期复核人日期整粒总混检查记录（二）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号生产日期外 观堆 密 度 部位编号上中下RSD123检测人日期复核人日期整粒总混检查记录（三)品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0。15g批 号生产日期外 观堆 密 度 部位编号上中下RSD123检测人日期复核人日期8.5.3。9整粒总混验证结果评价：评价人： 日期： 年 月 日8.5。4压片8。5.4.1操作依据：按压片岗位操作规程、磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、旋转式压片机操作规程进行压片。8.5.4。2相关参数冲模：9。0mm浅弧冲 压片转速：2025转/分钟 压力：33。5Mpa 8。5.4。3取样：外观、片重差异压片过程每隔30分钟，随即取样20片检测；在调整好压力后随机取样100片检测脆碎度、含量。8。5.4。4 检验方法 外观：目测 片重差异：按片剂重量差异测定法操作规程检测 脆碎度：按片剂脆碎度检查法操作规程检测 含量：按磷酸氢钙咀嚼片检验操作规程检验8。5。4。5可接受标准外观：片面平整光滑，色泽一致，无裂痕，无花斑,片厚均匀。片重差异:4% 脆碎度：1% 含量：98。0-104.08。5.4.6压片验证结果压片检验记录（一）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0。15g批 号片 重外 观片重范围脆 碎 度含 量时 间片重结果操作人日 期检验人日 期复核人日 期压片检验记录（二）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号片 重外 观片重范围脆 碎 度含 量时 间片重结果操作人日 期检验人日 期复核人日 期压片检验记录（三）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号片 重外 观片重范围脆 碎 度含 量时 间片重结果操作人日 期检验人日 期复核人日 期8。5.4。7压片验证结果评价：评价人: 日期： 年 月 日8.5.5对内包前中间产品生产间隔时限内的性状、水份、含量、微生物状况测定，从而证明在规定的间隔时间内,药品质量状况能够满足标准要求。8.5。5.1配剂结束至内包间隔时间取样每批磷酸氢钙咀嚼片配剂结束后，将中间产品分装到取样袋封口，放置在中间站,到规定时间（5天、10天、15天）检验。8.5.5.2检验方法 含量、水份：按磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程检验。微生物限度：按非无菌产品微生物限度检查法操作规程检查。8。5。5.3可接受标准性状：淡黄色颗粒水份：3。0% 含量：不得小于配制结束检验结果的1。5%.微生物限度：需氧菌：800cfu/g; 霉菌、酵母菌数： 80cfu/g ；控制菌：不得检出。8。5.5.4检测结果配剂结束至内包间隔时间中间产品检测记录（一）产品名称磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号检测项目取样时间性状水份含量微生物限度样1样2样1样25天10天15天结论检验人日 期复核人日 期配剂结束至内包间隔时间中间产品检测记录（二)产品名称磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号检测项目取样时间性状水份含量微生物限度样1样2样1样25天10天15天结论检验人日 期复核人日 期配剂结束至内包间隔时间中间产品检测记录（三)产品名称磷酸氢钙咀嚼片规 格0.15g批 号检测项目取样时间性状水份含量微生物限度样1样2样1样25天10天15天结论检验人日 期复核人日 期8.5.6内包8.5.6。1操作依据：按内包岗位操作规程、磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、全自动包装机操作规程进行内包。8。5.6。2相关参数 纵封温度：1205 横封温度：1155装量:100片/袋8.5。6。3取样：每1小时随机抽取2袋样品检查一次,微生物限度检查每批随机抽取2袋检查一次。8.5.6.4检验方法 密封检查：将样品用手轻轻挤压观察无漏气现象，然后在放入到水中浸泡10分钟取出,用干抹布将袋外表面擦干，拆袋观察是否有水份渗入。 装量：将密封检查拆袋样品，倒入在数片板上计数装量。批号打印：随时抽查批号打印情况。微生物限度：按非无菌产品微生物限度检查法操作规程检查。8.5。6.5可接受标准装量差异1% 密封检查：封口严密、平整，无渗漏现象。 批号打印：字迹清晰、端正、准确无误.微生物限度：需氧菌:800cfu/g； 霉菌、酵母菌数: 80cfu/g ；控制菌：不得检出。8。5。6.6内包装验证结果内包装检查记录（一）品 名磷酸氢钙咀嚼片规 格0。15g批 号包装规格100片/袋纵封温度 横封温度微生物限度项目时间