分子的属性对药物生物利用度的影响教学总结.doc

分子的属性对药物生物利用度的影响
桑晓琳 汤剑锋 毛娉婷
摘要：药物分子的结构性质影响药物的生物利用度。决定分子性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等,通常是由分子骨架和整体分子所决定,无特异性的结构要求。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。在改变分子的结构以调整性质时,往往影响结构的空间位置。药物分子设计的技巧是整合这些因素成最佳配置,在早期研究阶段,应兼顾各种性质,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配,为此,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。
关键字：药物分子；结构；性质；生物利用度
引言
药物研究的临床阶段经常发现某些药物分子不能在靶部位引起期望的疗效，这就是因为，这个分子不能顺利地到达体内的活性位点，它的结构仍然需要优化。药物的吸收、分布、与受体生物大分子的结合和代谢等药动学过程，是今后药物设计发展的又一趋势。因此，改善药物的结构使其具有优良的药动学性质也是新药设计的重要内容。20世纪90年代中期，全世界的著名药物化学家在共同探讨21世纪的药物化学时，一致认为新先导化合物的发现、蛋白结构功能的关系、药效基团的研究、生物利用度控制是药物化学的前沿课题.
药物生物利用度与药物分子结构之间关系的研究工作开始于20世纪90年代。Bjorkroth等用CoMFA(comparativemoleculal field analysis)作为三维QSAR方法，在一些clodronate酯中把3种不同的生物活性数据与理化参数做了相关性分析。Karlen等研究了药物在人体小肠内渗透性的实验和理论得到的参数之问的关系。他们测定了同一系列的22种化合物在小肠内的吸收速率，并以此数据用多变量模型建立了一个吸收速率与药物理化参数相关联的定量构动关系方程，此方程能预测药物在人小肠内的被动吸收。Yang等用动电色谱研究表面活性剂混合微细胞的定量构动关系来估计亲水性和生物利用度。Yoshida Fumitaka等研究了232种不同系列的药物，将其由文献查得的生物利用度的数值按大小分为4类，然后把232个样本分到4类中。再做“leave one out”预测时，分类正确率为67％。但是Bjorkroth等和Karlen等的工作只是对同一系列化合物或者某一吸收机制下进行定量构动关系研究，YoshidaFumitakad等的工作中样本的范围比以往文献中运用的样本范围要大，不再局限于同一系列化合物，但他们只能对其进行分类，而不能定量的进行预测。
1 .药物作用是由分子的性质所决定的
成功的药物应兼有四种属性:安全性,有效性,稳定性(化学和代谢的稳定性)和可控性。这些属性是由药物化学结构所决定,寓于分子的结构之中。
药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,这种分析有利于人们把握药物的结构与功效之间的关系,从分子结构的层面上,深化对药物作用的认识;更重要的是,药物分子的宏观与微观的概念,帮助我们分辨出哪些是呈现药效所必需的因素,哪些是决定并调整药物的物理化学和药代性质的因素,指导新药的分子设计。
宏观性质与微观结构,是人为分开的两个概念,其实统一在分子的整体结构之中,两者不可分割。因为分子的宏观性质,包含了微观结构中原子和基团的贡献;在改变分子的结构以调整宏观性质时,往往影响微观结构的空间相对位置。分子设计的技巧在于整合这两个因素成最佳配置。例如降低胆固醇的HMG-CoA还原酶抑制剂“他汀”类药物,如洛伐他汀( lovastatin, 1 ) 和阿托伐他汀( atorvastatin, 2 )(图1)对微观结构的要求是1S , 3R 2二羟基戊酸片段,是与酶活性中心结合的药效团,其余部分是与酶的疏水腔结合的基团。疏水部分虽然也构成了药效团的一部分,但更重要的是作为分子的骨架,调节分子的宏观物理化学性质,因此有不同的药代行为,同样影响了药物的效力。

图1　洛伐他汀和阿托伐他汀的结构式
2 .药物的生物利用度体现在相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等因素
2. 1 .相对分子质量是影响先导物的质量和化合物成药性的重要参数
药物的分子尺寸可由多种参数表征,最简捷的是相对分子质量。先导物的相对分子质量对成药性有很大影响。将很大的分子作为苗头分子或先导物,在以天然活性物质为起点时是经常遇到的情况,这是不得已的事情,例如紫杉醇等。但用随机方法筛选化合物库时,就不宜首选相对分子质量过大的化合物,因为即使有活性,会在多方面影响新药的开发。
虽然相对分子质量大的化合物由于功能基团多而增加了与受体结合的机会和强度,但也带来许多不利条件。首先,相对分子质量大不利于药物的过膜和吸收。研究表明,当化合物的相对分子质量接近磷脂的相对分子质量时,穿越细胞膜的磷脂双脂质层在能量上是不利的,以致降低了吸收性和过膜性[ 1 ] ,药物以被动扩散方式穿越细胞膜,有个分子量阈值,该阈值是为了穿过膜上的小孔,小孔是双脂质层的脂肪侧链暂时纽结而形成的。相对分子质量大于阈值时,因超过孔径而难以过膜[ 2 ] 。此外,相对分子质量大的化合物可能含有容易被代谢的基团和毒性基团,不适宜作先导物。相对分子质量是选取先导物和临床候选药物的重要因素,对于提高新药研制的成功率和降低耗费有重要意义。
相对分子质量大的天然活性化合物作先导物,多数情况下结构的变化不大。如果用化学剖裂手段简化结构,则需要在分析构效关系的基础上,提取并确定药效团。对于由合成的化合物发现的苗头分子,当演变成先导物时,以及先导物在优化的过程中,人们往往会加入基团或结构片段,旨在增加与靶标的结合机会,而较少去除基团或片段,以免丢失参与结合的原子或基团。以致在优化过程中,增加了相对分子质量[ 3 ] 。相对分子质量大的先导物与靶标结合的概率高, 往往呈现出的活性高于相对分子质量低的化合物, 以致有时给出错误的导向。这样, 由于确定了相对分子质量大的先导物, 在优化过程中, 吸收性、过膜性和代谢稳定性等会呈现不利情况, 难以判断研发的方向。
2. 2 .水溶解性对体外筛选和体内活性都有非常重要的影响
　 在药物研发中,化合物的水溶解性是重要的物理化学性质,因为会影响体外筛选和体内的活性评价。活性筛选需要化合物有溶解性,否则不易测定,或难以重复,结果不可靠。难溶物质可能是与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生聚集作用,形成聚集体( aggregate) 。这些聚集体可与靶蛋白发生相互作用,出现假阳性结果。然而,这种聚集体有时又是某些药物穿越细胞膜的机制,这也解释了一些亲脂性很强的药物有时有良好的口服生物利用度。
药物的水溶解性也是口服吸收的前提,是药物穿透细胞膜的必要条件。口服药物经胃肠道黏膜吸收,需要呈高度分散的状态,水溶解性的重要意义在于使药物成分子分散状态。溶解度数据也用于估计在体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数和初期临床试验的前景。
为了提高化合物的水溶解性,在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团,有望改善药代而增加药效。例如吉非替尼( gefitinib, 3) [ 11 ]和拉帕替尼( lapatinib, 4) [4 ] (图2)都是在喹唑啉环的6位引入亲水性基团,不影响与激酶活性中心的结合,且增加了水溶性。

图2　吉非替尼和拉帕替尼的结构式
2. 3 .脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献
脂溶性在药物中的作用涉及多个方面,在生物药剂学上影响药物分子在剂型中的溶出
和分散度以及制剂的稳定性等;在药代动力学上,整体分子的亲脂性可影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织中的分布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等;在药效学上,亲脂性基团或片段参与同受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合。
2. 4 .理想的药物使亲脂性和亲水性处于最适状态
由于生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配。所以,理想的药物应具有亲水性和亲脂性的良好匹配。化合物可有亲水性、亲脂性、离解性和既不溶水也无脂溶性。药物穿越细胞膜应兼有亲水和亲脂的双重性质。
2. 5 .极性表面积
极性表面积(polar surface area,PSA)系指分子中极性原子表面之总和, 极性原子
是指氧、氮和与之相连的氢原子。极性表面积可通过计算极性原子的范德华表面积得到, 虽是个表征分子微观性质的参数, 但由于它是极性原子性质的总和, 并不显示原子的特异性和分布, 而且该参数通常与药物的吸收和过膜(小肠和血脑屏障等)过程相关联, 所以将这一念作为分子的宏观性质处理。
药物分子的PSA 是定量表征化合物极性的一种参数, 表面积越大, 极性越大。根据统计学分析1590个II期以上临床研究的口服非CNS药物,PSA最高阈值为112 nm2 , 其中, 015～018 nm2出现的最多。超过112 nm2 的药物难以吸收。Kelder等分析776个口服CNS药物,最高阈值为016～017nm2 , 出现最多的是011～015 nm2 , 说明作用于中枢神经系统的药物要求有更低的PSA值, 而且随着PSA的增加, 肠中吸收和向中枢的透入量降低。
极性表面积可以计算得到, 因而具有预测性。分子的构象对极性表面积有影响, 因为不同的构象暴露在外的极性原子面积不同。为了简化计算, 诺华公司研发了基于片段贡献的计算极性表面积的方法,称作拓扑极性表面积(TPSA) ,是用最小二乘法拟合了34810个类药化合物的三维PSA值(3D-PSA) ,确定了43 个极性片段对PSA 的贡献[5 ], 这对于用PSA作虚拟筛选是有意义的。
3 .研究展望
溶解性、透膜性、一相代谢及活性外排等均是影响药物口服后胃肠道吸收的关键因素。在药物发现和发展阶段，口服药物的这些生物药剂学性质需要进行仔细全面的考察；即使对于已知新药，研制新的高生物利用度制剂也可延长药品专利保护期。药学工作者可根据临床所需，选择恰当的制剂方案，有效提高口服药物的生物利用度。
我国对药用的生物利用度的重视度有所提高，但研究的随意性和偶然性比较大，尤其是有关溶解度、溶出度、生物利用度等方面没有引起足够重视，因此有关药物分子的属性与生物利用度之间的关系有待进一步研究。因此期待着通过对药物分子的性质的研究，找出性质更加稳定和生物利用度更高的药物分子，无疑对开发新型药物，提高药物质量，改善临床疗效等方面起到更大作用。

参考文献：
References
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