艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂-用于特发性血小板减少性紫癜的治疗教学内容.doc

艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂-用于特发性血小板减少性紫癜的治疗精品文档艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂，用于特发性血小板减少性紫癜的治疗第1页摘要：背景：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种比较少见的后天免疫性疾病，其特点是血小板生成降低或者对血小板破坏增加，从而降低血小板数量和增加出血的风险。免疫调节剂已经被使用于治疗;然而，最近开发出一类新型血小板生成素类似物。艾曲波帕被批准用于慢性ITP患者，而传统的免疫调节剂初始治疗或脾切除术对于这类患者的治疗均失败。目的：这篇论述的目的是总结艾曲波帕的药理学，药动学性质，有效性，和耐受性，并评价这种药物被批准的以及研究性用途。方法：临床试验科克伦中心注册的搜索和clinicaltrials.gov使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。此外，还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的，并被收录于在PubMed文献服务检索系统 和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。结果：共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外，因为其不是用英文发表的。期临床试验，114例ITP患者，随机分为两组2：1，分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂，给药后43天，艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59比16，比值比OR为9.61;95CI，3.31-27.86; P 0.0001）。第八天，艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍，而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。另一个III期临床试验，评估艾曲波帕的有效性和安全性对比6个月以上安慰剂。艾曲波帕组响应（定义为50-400109血小板数/ L）的几率，比安慰剂组高8倍（95CI：3.59-18.73; P0.0001）。骨髓纤维化肝脏毒性是最严重的不良影响，而恶心和呕吐则是最常见的。艾曲波帕对于感染丙型肝炎，化疗，急性白血病和骨髓增生异常，引起的继发血小板减少的治疗作用也正在被评价。结论：艾曲波帕在提高慢性ITP患者血小板数量，具有良好的耐受性和有效性。(Clin Ther. 2011;33:15601576) 2011 Elsevier HS Journals, Inc. All rights reserved.关键词：艾曲波帕 ITP引言：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，其特点是由于针对巨核细胞前体或血小板的自身抗体的形成，血小板生成降低或对血小板破坏增加，这将导致血小板数量降低和出血增加的风险。ITP的发病率大约为9.5每10万人每年，其中约一半以上发生在儿童。ITP可被分为原发性、其它潜在疾病的继发性，也可被分为急性（3个月），持续性（3-12个月）和慢性（12个月）。成人ITP患者通常具有起病隐袭，有一个长期的过程，而儿童ITP患者具有典型的突发性，通常伴随着急性感染性疾病，短暂的，且至少70的儿童能够自发消退。虽然无任何明显起因的外周血小板数9）肝损伤患者AUC0平均增加41，93和80，而患有轻度（CrCl50-80毫升/分钟），中度（30-49毫升/分钟），或重度（30毫升/分钟）肾功能障碍的患者则比健康受试者平均下降32，36，60。肝病患者增加的艾曲波帕暴露量，可能是由于肝脏代谢的减少。肝合成血浆白蛋白的减少可能会增加游离艾曲波帕浓度，进一步增加了药物毒性风险。这样，剂量减少为肝脏受损的患者理性治疗的需要。与此相反，在肾脏疾病患者艾曲波帕血浆暴露量降低则是蛋白质驱替机理，尿毒症条件下酸性药物艾曲波帕从血浆蛋白结合位点被置换。在这种情况下，不管下降的总血浆水平游离药物浓度不会有任何改变，所以并没有调整剂量的必要。然而，人们应该小心选择这些特殊患者初始治疗剂量，因为有高PK变异及两者之间艾曲波帕暴露量的重叠，其用途通过伴随用药和小样本分层进一步复杂化。第6页鉴于这些研究结果，起始剂量50毫克每天1次被推荐用于所有成年患者除东亚血统及那些有中度至重度肝损害（Child-Pugh评分7），每天对他们来说建议25毫克一次。模型拟合还支持双周剂量调整时间表，朝目标血小板水平滴定艾曲波帕剂量。药物相互作用食物和抗酸剂对艾曲波帕吸收的影响总结了两个单剂量，开放标记，随机序列，艾曲波帕-食品和艾曲波帕-抗酸剂相互作用的交叉研究。在一个研究中，对18名食用高脂肪高钙早餐健康男性受试者给予50毫克艾曲波帕，AUC0 降低到59（几何均值比GMR=0.41; 90CI，0.36-0.46），Cmax降低到65（GMR=0.35;90CI，0.30-0.41）。在整个治疗t1/2和tmax并没有任何不同。在另一项研究中，有26个受试者（14男，12女），艾曲波帕在高脂肪，低钙膳食1小时前或者食后立即给药，AUC0和Cmax没有显著改变。因此，是钙而不是脂肪含量影响艾曲波帕的生物利用度。当与含有氢氧化铝（1524mg）和碳酸镁（1425mg）的30mL液体联合用药时，艾曲波帕AUC0和的的Cmax降到70以下（GMR=0.30;90CI，AUC0为0.24-0.36，Cmax为0.24-0.38）。艾曲波帕同时合并抗酸剂给药的吸收与其biphenylhydrazone结构一致，其会与多价阳离子如锌，铜，钙和镁螯合。这样，艾曲波帕给药应与食物一致，含钙丰富的食物或含多价阳离子如铁，钙，铝，镁，硒和锌其他药物和补品相隔至少4小时给药。艾曲波帕一种酶诱导剂或抑制剂艾曲波帕是有机阴离子转运体OATP1B1的抑制剂。在健康志愿者的一项临床研究，多次服用每日剂量艾曲波帕会增加血浆瑞舒伐他汀AUC0到55Cmax到103。当与艾曲波帕共同给药时，推荐减少瑞舒伐他汀剂量到50%。其他OATP1B1底物如甲状腺素，阿托伐他汀，辛伐他汀，缬沙坦或甲氨蝶呤，也同样需要预防性的初始剂量减少。此外，体外研究表明艾曲波帕会抑制多尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs），如UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7和UGT2B15。然而，这种相互作用的临床意义还没有得到确证。詹金斯等人在24个健康男性中研究了艾曲波帕对细胞色素P450同工酶潜在的诱导或抑制作用。艾曲波帕75mg，每天1次，连续5天给药，PK参数与咪达唑仑（探针CYP3A4），咖啡因（CYP1A2），氟比洛芬（CYP2C9），和奥美拉唑（CYP2C19）基线水平具有可比性。该临床结果与体外CYP抑制和诱导筛屑以及大鼠和狗的重复剂量研究的结果是一致的。尽管体外实验已经证实了对CYP2C8抑制作用，但是临床研究没有评估艾曲波帕对人体细胞色素酶的影响，由于缺乏一个确证的CYP2C8探针。因此，虽然艾曲波帕对多数细胞色素P450酶来说不是重要的诱导剂或抑制剂，但是还是应谨慎考虑CYP2C8底物，如胺碘酮，紫杉醇，吡格列酮，和罗格列酮的起始和滴定剂量。艾曲波帕作为酶底物艾曲波帕是CYP1A2和CYP2C8的底物，而UGT1A1和UGT1A3负责艾曲波帕的葡萄糖醛酸化。它不是P-糖蛋白和OATP1B1的底物。艾曲波帕与酶的诱导剂或酶抑制剂合用时系统暴露量的临床意义尚未被评估。经验证明与CYP1A2或CYP2C8抑制剂如环丙沙星，塞来考昔，吡格列酮，罗格列酮和他莫昔芬共同给药当减少艾曲波帕剂量，或据血小板反应滴定艾曲波帕。第7页临床疗效慢性复发或难治特发性血小板减少性紫癜艾曲波帕获得了FDA的ITP孤儿药资格。表I总结了在慢性复发性或难治ITP所有公布的有效性试验。一项随机，双盲，安慰剂对照的II期临床试验在具至少6个月的ITP病史和血小板数30109 / L的117成人中评估了艾曲波帕的有效性和安全性，这些患者有至少1个标准ITP治疗的复发性或难治性。患者被随机以1：1：1：1的比例分别给予安慰剂或艾曲波帕每日剂量30毫克，50毫克或75毫克，连续6个星期，直到血小板计数超过200109 / L。整个试验允许伴行的维持免疫抑制疗法，主要是皮质类固醇激素，只要该剂量能稳定至少1个月。通过基线水平血小板数，伴随ITP药物和脾切除术病史进行随机分层。主要终点是43天血小板数50 109/ L的患者百分比。次要终点包括安全性，耐受性以及出血事件的发生率和严重性。参加试验的患者的平均年龄为50岁;62为女性，79是白人。47患者有脾切除术史，32同时接受ITP治疗，48血小板数5109 / L。在43天达目标血小板响应的安慰剂或艾曲波帕每日剂量30，50，75mg的患者分别有在11，28，70，81（P15109/L基线水平血小板数的患者似乎对艾曲波帕有更好地响应（P分别为0.093和0.042）。忽略病情轻重，世界卫生组织评估安慰剂或艾曲波帕每日剂量30，50，75mg的患者出血的发生率分别为14，17，7和4（未提供P值）。该研究的结论，艾曲波帕治疗复发性或难治性ITP患者，使其剂量依赖性血小板数增加和出血危险下降。在随后6个星期的III期临床试验，即多中心，随机，双盲，安慰剂对照的试验，具类似基线特征114例患者2:1随机分配，分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂，由脾切除术史，标准的ITP治疗和基线血小板数随机分层。主要终点是43天血小板数50109/ L的患者比例。血小板计数超过200109/L时终止艾曲波帕给药。对于3周治疗后的非应者（血小板数50109/ L），艾曲波帕剂量可以增加至75毫克。给药后43天，艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59比16，比值比OR为9.61;95CI，3.31-27.86; P 0.0001）。第八天，艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍，而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。血小板数在停药2周内回到基线水平。46%的患者由于第3周对艾曲波帕组不充分应答收，而升级其剂量为75mg。在这34名患者中，10（29）产生了应答。响应不被任何分层参数预测。艾曲波帕组较安慰剂组WHO24级出血发生率显著降低（16比36; OR=0.49，95CI，0.26-0.89;P=0.021）。第8页第9页另一项III期临床，国际，随机，双盲，安慰剂对照试验（RAISE）用6个月评估了艾曲波帕的有效性和安全性。符合类似合格标准的患者被随机分配2:1，分别给予艾曲波帕50毫克（n=135）和安慰剂（n=62），在最初6周每周进行评价，之后每月进行评价。如果3周后无应答（血小板数50109/ L）艾曲波帕剂量增至75mg，如果血小板数超过200109/ L剂量降低到25毫克，在任何时候如果血小板数超过400109/ L 立即终止给药。患者血小板数至少连续2周100109/ L，则可以减少或停止随之的治疗。艾曲波帕组响应（定义为50-400109血小板数/ L）的几率，比安慰剂组高8倍（95CI：3.59-18.73; P0.0001）。该应答不受脾切除状态，血小板基线水平和伴随ITP治疗影响。与安慰剂组相比，接受艾曲波帕的患者响应达75或以上的比例更高（38vs7;OR=10.53; 95CI，3.48-31.91; P0.0001）。接受艾曲波帕的患者59%能够停止或减少伴随的ITP药物的剂量，安慰剂组32（OR=10;95CI，1.24-7.75; P=0.02）。艾曲波帕组（18）较安慰剂组（40）需抢救治疗的患者更少（OR=0.33;95CI，0.16-0.64; P=0.001）。给予艾曲波帕的患者，临床显著出血（WHO出血等级2-4）的可能性比安慰剂组少65（OR=0.24;95CI，0.19-0.64; P=0.0008）。接受艾曲波帕的患者较安慰剂组，其与健康相关的生活质量从基线水平提高更加显著，主要由以下几种因素评估，生理职能（OR=5.4;95CI，0.5-10.3; P=0.03），精力（ 3.9;95CI，0.1-7.7; P=0.045），情感职能（5.4;95CI，0.8-10.0; P = 0.02），心理总评分（2.1;95CI，0.2-4.0; P=0.03），和疲劳（1.5;95CI，0.5-2.5; P=0.004）。两个上市后的开放标签研究，试验了间歇或持续时间较长艾曲波帕治疗对血小板数改善。正在进行的扩展（艾曲波帕延长给药）研究，在参与了以前的艾曲波帕试验并决定继续与治疗的患者中评估其临床效益和延长使用艾曲波帕的长期安全性。4周的洗脱期后，血小板数30109/ L的患者的继续服用伴随的ITP药物并开始给予艾曲波帕50mg/天。艾曲波帕剂量在25至75mg的范围调整，以使血小板数在50到200109/ L。到目前为止，评估的患者（n=299）平均治疗时间204天（2-861天），整体响应率86。在治疗6个月或12个月的病人分别在治疗时间的69和71具响应（血小板数=50x 109/ L和至少两倍基线水平）。完成重复（成人ITP重复暴露艾曲波帕）试验，评价间歇给药（3个周期）对艾曲波帕响应的药效特性和耐用性影响。标准ITP疗法失败且血小板数基线水平为20到50109/ L的66名患者参加了试验。患者接受3个周期的艾曲波帕间歇给药，每个周期每日剂量50mg，至多6周，随后是4周的治疗结束期。在第1周期，80的患者有血小板响应（定义为在43天，血小板数50109/ L且是基线水平的至少两倍）。那些在周期1具响应的患者，87在周期2或3也具响应。艾曲波帕在儿童（1-17岁患有慢性难治或复发性ITP）的临床研究目前正在招募。期多中心临床试验，采用确定的年龄群和交叉设计，其中少数最大年龄组开放式给予艾曲波帕评价安全性和PK，之后较大数量患者随机分为艾曲波帕组或安慰剂组以评估在第8天到43天血小板数至少1次50109/ L患者比例。只有在年龄较大人群没有安全问题出现时，才开始在低年龄人群用药。该研究预计在2012年9月结束。继发于丙型肝炎病毒相关性肝硬化的血小板减少虽然艾曲波帕被美国FDA批准只能治疗慢性复发或难治的ITP，但已经已经审查了其对继发性血小板减少症的临床疗效。与慢性肝病或HCV感染相关的肝硬化患者，约13的被观察到中度血小板减少（血小板数50-75109/L）。多种因素促成了血小板数量减少，其中包括脾血小板隔离症，骨髓抑制，TPO活性降低，抗病毒干扰素疗法。长期HCV治疗以聚乙二醇干扰素与利巴韦林的组合疗法是为主，此疗法禁用于经常需要治疗的血小板减少症严重患者。第10页多中心，随机，双盲，安慰剂对照II期临床试验，评估艾曲波帕在抗病毒治疗开始前，使HCV相关血小板减少患者血小板数正常化的疗效。刚诊断患有慢性丙型肝炎病毒感染和血小板减少症（血小板数26-94109/L平均55109/L）的74个患者，按1：1：1：1随机分组，分别给予安慰剂或艾曲波帕每日剂量30，50，75mg,连续4周。经过4周的血小板正常化，然后就可以开始抗病毒治疗，如果血小板数70109/L则使用聚乙二醇干扰素-2a，若100109/L则使用聚乙二醇干扰素-2b，同时伴艾曲波帕或安慰剂继续进行另外12周的试验。若聚乙二醇干扰素-2a组血小板数降到低于50109/L，聚乙二醇干扰素-2b组血小板数降到低于80109/L，则减少聚乙二醇化干扰素剂量到一半或终止给药。血小板正常化治疗期结束，血小板数剂量依赖性增加，安慰剂组全部17例患者无一人达治疗目标（血小板数100109/L），而艾曲波帕30，50，75mg组患者达目标的分别有75，79，95（P0.0001）。22的安慰剂组患者，71的艾曲波帕30mg组患者，74的艾曲波帕50mg组患者，91艾曲波帕75mg组患者开始了抗病毒治疗。30，50和75mg的艾曲波帕组分别有36，53，65%完成了为期12周的抗病毒治疗，而安慰剂组只有6。该研究得出结论，即艾曲波帕有效增加丙型肝炎病毒肝硬化继发血小板减少症患者的血小板数，使得抗病毒治疗能及时启动和完成。两项III期临床试验，ENABLE1和ENABLE正在评估艾曲波帕使HCV相关血小板减少症患者血小板数提高，以使抗病毒治疗开始和继续的临床疗效。ENABLE1使用聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林，ENABLE2使用聚乙二醇干扰素-2b联合利巴韦林作为抗病毒治疗。这两项试验计划招收750例慢性丙型肝炎病毒感染患者，并预计在2011年末完成。化疗所致的血小板减少症 骨髓抑制是化疗中最常见的剂量限制导致的毒性之一。虽然最近噬中性白血球减少症和贫血症用造血生长因子进行了很好的控制，重组白介素-11（奥普瑞白介素）仍是唯一一个FDA批准的用于化疗引起的血小板减少症的药物，然而，它的副作用情况以及最小有效量限制了它的使用49。化疗所致的血小板减少症常常导致剂量的减少或者是治疗的延误。虽然临床研究中，在用重组TPO进行治疗的晚期癌症病人身上出现了大量的血小板响应12,13，但是由于自抗体的发展，这些药物的进一步临床研究被停止了。在183位成年病患中进行了艾曲波帕的期研究，该研究是随机、双盲且多通道的，同时这些病人都患有晚期实体瘤而接受了紫杉醇和卡铂的治疗50。病人中患有非小细胞肺癌（62%）、卵巢癌（26%）、乳腺癌（4%）以及其他类型的癌症（8%）被随机按1:1:1:1分为安慰剂给药艾曲波帕给药组，在以21天为一个化疗周期的2个周期内，每周期的第211天分别给药50、75、100mg。符合条件的患者是不用化疗且没有血小板疾病病史的。重要的目标是从两个周期的第一天到血小板最低点时血小板数量的变化。试验没有证明与安慰剂对比时剂量的变化对重要目标的重大影响。试验是采用卡铂或紫杉醇进行化疗，这样并未导致严重的血小板减少症，在整个研究阶段中大部分病人的血小板数量在200109/L以上。尽管重要目标结果不令人满意，但与服用安慰剂的病人（P0.01）相比，三组服用艾曲波帕的病人在第二个周期中的血小板数量要更高一些。第11页 我们正在进行一项持续的、随机、双盲且安慰剂对照，并采用二段式、顺序队列的研究，以评价艾曲波帕对病人的安全性和有效性，这些病人都患有实体肿瘤，且接受了吉西他滨或组合的吉西他滨联合卡铂或顺铂用药。在剂量探索结束后会对艾曲波帕在临床上使血小板数量回归正常的重大益处进行评价。该项研究预期于2013年九月完成。血小板减少症继发于急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征 艾曲波帕另一个潜在的临床应用就是血小板减少症继发于急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗。在常见的白血病或MDS病人中，严重的血小板减少症常常会降低生存几率，延误治疗，影响生活质量。抑制免疫试剂或者血小板输入治疗通常是短期的，且效果也不令人十分满意。此外，白血病或MDS常常与免疫系统损伤以及高感染风险一起出现， 再加上免疫抑制疗法来增加血小板数量就很复杂。因此，非免疫抑制试剂如艾曲波帕的运用为传统治疗方法提供了选择51,52。 在人身上使用艾曲波帕时白血病的刺激也是一个需要考虑的问题。一些体内调查已经研究了艾曲波帕刺激白血病增长的能力。Erickson-Miller等人证实，当艾曲波帕拥有适合的生理学浓度时，会通过一种非独立TPO受体、非细胞凋亡机制的方式抑制白血病细胞系的增生53。同样的，Will等人发现，对患有急性髓性白血病和MDS的病人而言，0.1-30ug/mL的艾曲波帕能够刺激巨噬祖细胞的发育而非恶性骨髓单核细胞54。一项体内研究表明，0.1ug/mL的艾曲波帕能够在不改变MDS病人和健康管理科目下的胚细胞和CD34+细胞的增殖和生存状态，而提高巨噬细胞无形繁殖的潜力55。而且，一个特殊案例被报道两位患有慢性淋巴细胞白血病且进行皮质类固醇或利妥昔单抗和ITP同时治疗的病人长期进行艾曲波帕的治疗会出现持续响应52。这些很有希望的临床前期数据致使采用一个不断进行的双盲、随机、使用安慰剂进行控制的临床/期试验，以评价晚期MDS病人或MDS后期出现的二次极性髓性白血病病人使用艾曲波帕的安全性和耐用性。研究预期于2012年十月完成。不良反应及警告 艾曲波帕适于每天口服一次，一次50mg且连续服用6个月。在之前临床事例中观察到的一般不良反应和温和不良反应（国家癌症研究所对不良反应等级1或等级2的术语标准）总结于表2中。数据采集于所有50mg艾曲波帕给药或在研究阶段二或阶段三服用安慰剂的病人评价过程中。32、41、42不良反应中除了恶心和呕吐出现在艾曲波帕给药组的次数高于安慰剂给药组，其他不良反应常常出现在艾曲波帕和安慰剂给药组中。不良反应发生的严重性和发生率并非剂量依赖的，且不需要减少剂量或者中止给药。Cuker等人总结了在艾曲波帕临床事例或临床前期数据或作用机制的理论研究中出现的严重不良反应.56一位病人在ITP的第二阶段中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平急剧升高（等级4），最终因心肺失效而死，这导致了对肝毒性的注意。在剩下的所有服用艾曲波帕的病人中，还未观察到等级3及以上的肝毒性现象，但等级1和等级2的肝检查异常在服用艾曲波帕和安慰剂的病人中分别占10%和8%。41在六个月的研究三期阶段（RAISE）中，9（7%）位服用艾曲波帕的病人丙氨酸转氨酶水平比2位（3%）服用安慰剂病人丙氨酸转氨酶高。且为正常水平上限的三倍以上。42EXTEND研究的最新数据表明7%的病人在治疗过程中会遭受肝毒性，大部分属于等级2及以下，且发生在艾曲波帕给药后8330天，平均持续时间为39天。56与肝毒性的警告一致，在治疗的起初、剂量调整后每两周以及给药剂量稳定后每个月应对所有病人进行血清肝酶和肝功能检查。18对于由严重肝脏疾病的病人建议减少起始剂量至25mg（肝功能等级7）。第12页 艾曲波帕的作用机制和啮齿模型中的临床前期数据显示人体试验会存在骨髓纤维化的风险。然而，骨髓网状化的形成是缓慢而可逆的，胶原纤维化是不可逆的且更严重的，同时常常与血小球减少有关。虽然在艾曲波帕临床事例中未进行骨髓毒性常规检查，117位服用艾曲波帕的病人中有19人在进行治疗13个月后接受了骨髓网状化的检查，其中7人显示骨髓出现了网状化（5人网状化、2人胶原化）11,56。在EXTEND研究的期中分析中，在44位服用艾曲波帕进行治疗长达1年的病人中有23位显示一定程度的纤维化（20人网状化、3人胶原化）。在这44位病人中未出现血球减少的报道56。然而，骨髓纤维化的严重性和发生率是比用ITP进行治疗的病人高很多，还是有限的数据显示剂量的减少或中止基于的是不规范的活体组织切片研究，这两点还不是狠清楚。 由于艾曲波帕并未抑制血小板的破坏，因此在治疗中止两周后血小板数量一般就会回归正常水平。然而，在临床研究中，10%服用艾曲波帕的病人以及6%服用安慰剂的病人会出现反弹的血小板减少，这是一种短期的血小板症状恶化（在随机给药四周后血小板数量10109/L，低于正常水平），虽然这两种病人症状不是很明显17,18,56。这个机制还不清楚，但内源性TPO的不断消除以及TPO受体的下调可能是反弹的血小板减少症状的原因56。在EXTEND研究的期中分析中，35位病人退出治疗，其中有3位出现了反弹的血小板减少症状，2位出现恶化出血症状，3位需要救援治疗。在REPEAT研究