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p53的前世今生

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细胞生物学课程作业
聚焦P53基因，30年回顾前世今生
P53基因的研究探索历程

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聚焦P53基因，30年回顾前世今生
——P53基因的研究探索历程
P53基因是一种肿瘤抑制基因，又称人体抑癌基因。由于该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，故命名为P53基因。由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子控制着细胞周期的启动，许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，因此p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。 细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。
p53基因是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的三十多年里，人们对 p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，时至今日，人们认识到 p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，并探究对其进行临床应用。本文将就P53基因的研究探索历程进行简单综述。
一、p53基因与癌蛋白抗原——10年发现历程
p53蛋白正式记载被发现于1979年。在上世纪70年代，大部分肿瘤研究工作者的注意力都集中在致癌病毒研究领域。联想到DNA病毒也会通过同样的方式（即从宿主细胞中“窃取”癌基因或者自己编码癌基因）致使人或动物患上肿瘤。研究者随即发现DNA致癌病毒也携带有癌基因，不过这些癌基因并不是宿主细胞来源的癌基因，并提出这些由病毒编码的病毒癌基因可以间接导致宿主细胞癌基因过表达，从而导致癌症发生。正是基于这种理论，p53蛋白才第一次被发现。但发现之初研究人员认为它是猴肾病毒40大T抗原的细胞伴侣，即p53蛋白为猴肾病毒的癌蛋白。在发现了p53蛋白后的最初10年里，大家把主要精力都放在了克隆p53基因上。随后，人们又发现其实p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者体内的p53基因经常会发生突变而已。
二、p53基因与癌基因——10年探究历程
在对p53蛋白开展研究的第二个10年里，研究人员发现了p53蛋白的真正功能。如巴尔的摩发现肿瘤病毒与细胞遗传物质的相互作用，用新的分子生物学理论说明了肿瘤和艾滋病病毒破坏正常细胞的过程。此外，Varda Rotter也发现了这种分子量为53 kDa的蛋白质，他发现在感染了爱柏森鼠类白血病逆转录病毒后形成的转化细胞中，p53蛋白的表达量大幅增加。随后又发现在感染了SV40病毒的肿瘤细胞以及其它一些肿瘤细胞中这种分子量为53kDa的蛋白质的表达量都明显增高，但是在非转化细胞中它们的表达量却很低，甚至不表达。在这种理论背景之下，科研工作者观察得出结论——p53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。鉴于此研究者重新认定p53基因是一个癌基因，只是不清楚它的作用机制和各种功能。
三、p53基因与抑癌基因——10年总结历程
在第三个10年里，研究人员发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。同时研究人员对p53基因有了新的认识，发现p53基因其实并非癌基因，恰恰相反，它是抑癌基因。重要证据来自于Levine实验室，Cathy Finlay和Phil Hinds得到的一个p53 cDNA克隆。该克隆无法像早先试验中得到的克隆那样成功地转化细胞。于是，Cathy等人将多种p53基因的克隆序列进行了比对。比对结果发现没有两个克隆的序列是一致的。这说明以前使用的p53克隆即使不是全部，但至少有部分克隆肯定是突变基因克隆。在与来自小鼠正常组织的野生型Trp53基因序列进行比对后更加验证了上述结论的正确性。人们意识到，利用鼠来源的肿瘤细胞系获得的p53基因克隆通常都是发生了突变的克隆，也只有这些突变的克隆才能在试验中表现出细胞转化活性。而同时期其他实验证明在细胞内过表达野生型的p53基因不仅不能使细胞转化，反而能够有效地抑制MYC基因和HRAS基因等这些癌基因对细胞施加的转化作用。综合早前观察到的小鼠肿瘤细胞和人体肿瘤细胞中p53蛋白缺失的现象，加之后来发现的因为p53基因有突变所导致的李弗劳明综合征以及Trp53基因敲除小鼠的表现等证据，大家一致认为p53基因是一个抑癌基因。
四、p53基因与生产应用——10年开发计划
至今，实验探究发现p53蛋白已经超过30年了，对p53蛋白的研究也进入了第四个“10年计划”，即将研究重点致力于基于p53蛋白开发抗癌药物。
1. 实例a：重组人p53腺病毒
重组人p53腺病毒是一种基因工程改造过的活病毒，在结构上由两部分组成：一是抑癌基因p53，二是载体。载体是改造过的无复制能力的腺病毒。就像火箭携带卫星上太空一样，这种携带p53的腺病毒特异感染肿瘤细胞，它能有效地将治病的p53基因转入肿瘤细胞内，而对正常细胞无害。
2. 实例b：结合放疗治疗癌症技术
实际应用中，结合放疗治疗53例头颈鳞癌技术的应用实现了肿瘤完全消失率比单纯放疗的46例提高2倍。此外，结合放疗治疗45例鼻咽癌，肿瘤完全消失率比单纯放疗的41例提高1.7倍；结合放疗治疗了4例不能手术的Ⅲ期子宫颈癌都达到肿瘤完全消失；结合放疗、化疗或热疗治疗各种软组织肉瘤、消化系统腺癌、卵巢癌都取得一定的疗效，而这些病例都是经3大手段治疗失败的病人。而在应用该技术治疗恶性肿瘤的过程中，除出现暂时性自限性发烧外，未发现其他毒副反应。
研究发现p53蛋白在很多临床上常规使用的化疗药物——DNA损伤剂引发的细胞杀伤作用中起到关键作用这一现象之后，就想到是否可以利用TP53基因是否发生突变来判断药物的治疗效果以及患者的预后情况。不过，这一设想还没有变成现实，这也反映了基因的复杂本质和每位肿瘤患者个体的多样性情况。同时，还因为TP53基因没有发生突变时，p53信号通路也经常会失活。但是的确有报道表明TP53基因的状态能够预测患者的预后。如果科学研究能够对各类肿瘤进行更好、更细致的分类，对各种患者也能进行更细致的分类，那么TP53基因一定会在癌症患者预后判断工作中发挥更加重要的作用。
五、总结
p53蛋白在30年前第一次发现时，被定义为一种新发现的蛋白，而通过研究证明p53蛋白与其它“表里如一”的癌蛋白不同，并逐步成为研究的热点。p53蛋白成为研究者关注的目标过程漫长，探索相对深入，甚至是完全将以往的结论推倒重来。透过p53基因30年来的发展史我们又一次看到了知识是如何发展、积累起来的；又一次看到了在科学发展史中屡屡出现的偶然事件的重要作用。了随着时代的发展，新的科研方法和技术的突破给科研带来的巨大推动作用。p53基因治疗将逐步从实验室走向临床，走向产业化，为人类征服癌症带来了新的希望和曙光。

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