临床上的保肝降酶药分类及其机制讲课稿.doc

临床上的保肝降酶药分类及其机制

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临床上的保肝降酶药分类及其机制
1.基础代谢类药物：主要包括维生素及辅酶类。主要是各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B（含维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙）、维生素E。维生素C具有可逆的还原性，在体内形成单独的还原系统，起到递氢作用，参与氧化还原反应，减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成。复合维生素B是糖代谢、组织呼吸，脂质代谢、蛋白质代谢所需辅酶的重要组成成分。维生素E有促进肝细胞再生作用。
酶和辅酶类药物是生物的催化剂，纠正人体的功能失调，恢复机体的正常代谢。辅酶A（COA）、为体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪、蛋白代谢有重要的作用。三磷酸腺甘（ATP）是含有高能磷酸键的物质，是体内器官活动的信使或递质，能供给机体生理生化反应所需要的能量。肌苷进入细胞后转变为肌苷酸，进而变为三磷酸腺苷参与细胞代谢。在肝细胞受到损伤时不论是在维持自身功能方面还是在其自身修复方面都需要维生素和辅酶类的参与。
2.肝细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱（易善复）。磷脂是细胞膜的重要组成部分，肝细胞在受到致病因子攻击时，膜的稳定性受到破坏，最终导致肝细胞破裂坏死。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，补充外源性磷脂成分，增加细胞膜的流动性，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用。口服胶囊（228mg/粒）：开始时3次/日，两粒/次，每日服用量最大不能超过6粒胶囊。一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒维持剂量。针剂： 每安瓿5ml含必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯，含多量不饱合脂肪酸，主要为亚油酸70%，亚麻酸和油酸)250mg，苯甲醇（用作保护剂）45mg。成人和青少年一般每日缓慢静注1～2安瓿，严重病例每日注射2～4安瓿，用葡萄糖溶液作稀释剂（1：1）。因为含有苯甲醇，故新生儿和妊娠前3个月孕妇禁用，大剂量口服可导致腹泻，极少数有过敏反应。
3.解毒保肝药物：葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、谷胱甘肽（古拉定、阿拓莫兰）硫普罗宁（凯西莱）等。此类护肝药物可以为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等一系列化学反应，将有毒物质转变成易溶于水的化合物，并通过尿和胆汁排泄出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。
肝泰乐进入体内在酶的催化下变成葡萄糖醛酸，与肝内或肠内含有羟基、羧基和氨基的有毒物质及药物结合而排出，又能降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加。口服：每次0.1～0.2g，3次/日。
还原型谷光苷肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，结构中含有活性的-HS基团，在体内γ-谷氨酰循环中提供谷氨酰基以维持细胞的正常代谢和膜的完整性，肝细胞受损时为谷光苷肽过氧化酶提供还原剂，从而抑制或减少自由基的产生，保护肝细胞免受损害。静脉注射：将之溶解于注射用水后，加入100ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20ml的生理盐水中缓慢静脉注射 。每天一次，1.2g/次。肝脏疾病一般30天为一疗程。该药即使大剂量、长期使用亦很少有不良反应。罕见突发性皮疹。本品不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用。化疗时，本品的用量不宜超过35mg/mg顺氯铵铂，以免影响化疗效果。
硫普罗宁（凯西莱）结构中的游离巯基具有还原性，有对抗脂质过氧化和清除自由基的作用，参与三羧循环中糖代谢和脂肪酸氧化，促进乙醇和乙醛的排泄和降解，抑制甘油三脂在肝脏的蓄积，治疗酒精性脂肪肝有明显效果。口服：一次1～2片（100～200mg），一日3次，疗程2～3月。不良反应：　
1)消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状偶有发生，味觉异常罕见。有上述情况时减量或暂时停服可以恢复。
2)过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，出现时应停服本品。
3)长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停服。
4)其它：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木应停服。“是药三分毒”，在使用抗炎护肝药物的时候，尤其要注意。
4.抗炎护肝药物：甘草甜素制剂该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，有激素样作用，但无皮质激素的不良反应，可以减轻肝脏的非特异性炎症。其护肝的作用机制包括：①肾上腺皮皮质激素样作用，②抑制肥大细胞释放组氨，③抑制细胞膜磷酸酶A2和前列腺素E2的产生。④促进胆色素的代谢，减少谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的释放，⑤抑制自由基和过氧化脂质的产生和形成。
复方甘草酸单铵（强力宁）， 静脉滴注：每次40～80ml，加入10%葡萄糖注射液，250～500ml滴注，每日1次。应注意：①个别患者偶尔出现胸闷、口渴、低血钾或血压升高，一般停药后即消失。 ②长期应用，应监测血钾，血压等变化。
复方甘草酸二铵（甘利欣）：静脉注射：一次150mg（3支），以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注一日1次。口服：一次150mg（3粒），一日3次。因有类固醇样作用，可以引起水钠渚留，所以有严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾功能衰竭患者禁用。治疗过程中应定期检测血压、血清钾、钠浓度，如出现高血压、血钠潴留、低血钾等情况应停药或适当减量。孕妇不宜使用。
复方甘草酸苷（美能）：为复方制剂，每片含甘草酸苷 25mg（临床上用此标明剂量），甘草酸单铵盐 35mg，甘氨酸25mg，蛋氨酸 25mg。成人通常 2～3片/次，小儿 1片/次， 3次/日 饭后服。注射：每瓶（20ml）含甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg、盐酸半胱氨酸20mg，成人通常1次/日，1次 2～3瓶静脉注射或者静脉点滴有类固醇作用，引起水钠贮留和低钾。
5.利胆护肝药物：腺甘蛋氨酸（思美泰）、熊去氧胆酸腺甘蛋氨酸作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内的重要的生化反应，通过使细胞膜磷脂甲基化功能的增强，活化了细胞膜磷脂的生物转移反应，恢复了胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性，使Na+/K+-ATP酶泵功能的恢复，对于肝细胞摄入和分泌胆盐起着重要作用。初始治疗：每日500～1000mg，肌肉或静脉注射，共2～4周。维持治疗：每日1～2次，每次口服1片。思美泰有引起患者外周血管硬化的副作用, 用冷、热敷等相应的处理可以减轻，禁忌症：对本药过敏者。
熊去氧胆酸是正常胆汁成份的异构体，它可以增加胆汁的分泌，抑制肝脏胆固醇的合成，减少脂肪肝的形成，松驰Oddi括约肌，促进胆汁排出。成人口服:每日8～10mg/kg，早、晚进餐时分次给予。严重肝功能不全和完全性胆道阻塞时禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用，避孕药可增加胆汁饱和度,用本品治疗时应尽量采取其他节育措施以免影响疗效。6.生物制剂：促肝细胞生长素是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，具备以下生物效应：:①能明显刺激新生肝细胞的DNA合成，促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复，促进肝细胞再生。②改善肝脏枯否细胞的吞噬功能，防止来自肠道的毒素对肝细胞的损害，抑制肿瘤坏死因子(TNF)活性和Na+，K+-ATP酶活性抑制因子活性，促进肝坏死后的修复。③对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用。④对D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的作用。静脉滴注：80～200mg/次，每日一次。
7.降酶药物：五味子（联苯双酯）是合成五味子丙素时的中间体，对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，对四氯化碳所致的肝脏微粒体脂质过氧化有抑制作用，并降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶Ⅱ及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。滴丸剂的生物利用度为片剂的1.25～2.37倍。口服：滴丸剂，5粒/次，每日3次，必要时6～10粒/次，每日3次，ALT正常后改为5粒/次，每日3次，连服3月。少数病人用药过程中ALT可回升，加大剂量可使之降低。停药后部分患者ALT反跳，但继续服药仍有效。因此，治疗后肝功能恢复正常时应逐渐减量停药，合用肌苷可减少本品的降酶反跳现象。孕妇及哺乳期妇女禁用。
8.中药制剂：水飞蓟素（水林佳、利肝隆、保肝宁）、齐墩果酸（肝舒片）、茵栀黄制剂中药对肝病的治疗有其独到之处，其有效提取物在临床上应用非常广泛。水飞蓟素（水林佳、利肝隆、保肝宁）是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种总黄酮，由3种不同的同分异构体水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁组成，是目前公认的具有保肝作用的天然活性成分，其主要的作用机理是清除氧自由基，抗脂质过氧化，对中毒性肝炎，酒精性肝病，代谢性脂肪肝有治疗效果。齐墩果酸（肝舒片）：是从青叶胆、女贞子中提取，具有保肝降酶纠正蛋白异常代谢作用。口服：2片（40mg）/次，3次/日。茵栀黄制剂：为茵陈、栀子、黄芩苷、金银花提取物。注射液，一次10～20毫升，用10%葡萄糖注射液250毫升或500毫升稀释后滴注。肌肉注射，一日2～4毫升。颗粒剂，一次2袋，一日3次。妊娠及哺乳期妇女慎用，静脉滴注，极个别病例对该药有过敏反应。
以上的药物多用于成人,关于小婴儿报道的比较少。我们医院治疗婴儿肝炎综合征护肝的药物，只有用肌苷、门冬酸钾镁、ATP、COA、护肝片等比较古老、安全的药物。上级医院的医生曾建议4个月的婴儿可用复方甘草酸苷（美能）5毫升，静滴QD。说疗效好，也比较安全。临床上经常遇到小婴儿肝炎综合征，真没药可用，象ATP、COA、肌苷、包括护肝片好象只是安慰剂，没多大疗效。但是不能不用护肝降酶药吧！

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