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血红蛋白尿

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第十章 血红蛋白尿

第一节 血红蛋白尿定义
尿内含有游离的血红蛋白称为血红蛋白尿。血红蛋白尿与血尿颜色相似，但前者呈酱油色而后者呈洗肉水色。取新鲜尿标本离心、沉淀，镜检不见有红细胞或仅有少许红细胞，而且联苯胺试验强阳性时，可诊断为血红蛋白尿。

第二节 诊断思路
（－） 询问病史：
如疑为血红蛋白尿，应询问有无溶血性疾病的病史。
1.红细胞内在缺陷性疾病的病史如为遗传者，应询问溶血是否与服用蚕豆或伯氨喹等药物有关。如为获得性者，如阵发性睡眠性血红蛋白尿，溶血与睡眠及血PH下降有关（如服用VitC）。
2.还应询问有无红细胞外因素引起溶血的病史，如输错血型，自身免疫性、机械性（如金属心瓣膜、微血管性溶血等）、化学性或药物性（如苯、砷化氢、铅、磺胺类药物接触史），烧伤和疟疾等。急性溶血主要见于异型输血，发热、寒战、黄疸、腰背痛、血红蛋白尿、急性肾衰、头痛、呕吐。慢性溶血表现为贫血、黄疸、肝脾肿大，并发胆石症、肝功能损害等。慢性发病的患者可有含铁血黄素尿。

（二） 体格检查
血红蛋白尿本身并无体格检查的需要，但是引起血红蛋白尿的病因应做相应的体格检查。

（三）相关检查
1、疑为血红蛋白尿者，应作联苯胺试验和尿含铁血黄素检查，也应做有关血管内溶血的检查。包括血常规、网织红红细胞、血清乳酸脱氢酶血浆游离血红蛋白浓度和血清结合珠蛋白浓度测定，还应做血清间接胆红素、尿胆原和尿胆素等测定。
2、骨髓检查，以及红细胞形态学检查等。
3、病人多有急性肾功能不全，应作相应肾功能检查。
4、以及疑为其他可能病因时应作针对病因的相关检查。

（四）病情评估
血红蛋白尿可引起急性肾功能不全，处理不及时可引起严重后果。同时，病情严重程度还取决于基础病的病情程度。

第三节 鉴别诊断
诊断思路如下：
一、明确是否为尿色异常
首先排除食物和药物（如利福平）的影响，其次通过尿液检查除外血尿、脓尿和结晶尿，再通过尿胆红素检查除外胆红素尿。剩下的是血红蛋白尿、肌红蛋白尿和卟啉尿。

二、确定是否为血红蛋白尿。
1、血红蛋白尿为尿色异常。从外观颜色看，新鲜的血红蛋白尿呈粉红色、红色或红葡萄酒色，其颜色取决于尿液PH值、血红蛋白浓度及尿液放置时间长短，尿液久置后可使血红蛋白还原，酸性尿液中的血红蛋白成棕黑色，碱性尿呈鲜红色。
2.离心沉淀镜检看不到红细胞。联苯胺实验强阳性；尿含铁血黄素检查阳性及尿铁排出增加（因为血红蛋白分解后铁将参与形成铁蛋白和含铁血黄素，故在慢性溶血时可出现含铁血黄素尿和尿铁排出增加的现象）。
3.血红蛋白尿常伴有溶血的特征。 如严重贫血、网织红细胞增多、红细胞寿命缩短、血清乳酸脱氢酶上升、血浆游离血红蛋白浓度升高、血清结合珠蛋白浓度明显降低、血清间接胆红素增加，尿胆原及尿胆素增加等。含铁血黄素尿-ROUS试验阳性，溶血发生一定时间后肾小管上皮细胞把重吸收的HB转化为含铁血黄素并脱落到尿液内，提示慢性血管内溶血。核素检查红细胞寿命缩短是最可靠指标。上述异常在血管内溶血都可以见到，而血管外溶血只能见到血清间接胆红素增加。提示骨髓增生的证据：网织红细胞增加-5-20%（正常<1.5%），骨髓幼红细胞增生活跃，粒红比例倒置（正常1-5.2:1）。
4. 鉴别诊断
（1）主要是血红蛋白尿与肌红蛋白尿相鉴别。
肌红蛋白溶于3.2M 硫酸胺，而血红蛋白不溶，因此，若加硫酸胺于尿中，形成异常色素沉淀者为后者，无沉淀为肌红蛋白尿。肌红蛋白与血红蛋白分子量及等电点不同，故可用蛋白电泳加以区别。肌红蛋白尿有肌肉症状，而无血管内溶血表现，血红蛋白尿则恰恰相反。

（2）卟啉尿：
此尿可呈暗红色或葡萄酒色，联苯胺试验阴性尿卟胆原试验阳性。产生卟啉尿主要是血卟啉尿病，需与症状性卟啉尿相鉴别。引起症状性卟啉尿病的疾病有肝脏病（如肝硬化、肝癌、活动性肝炎等），血液病（如溶贫、恶性贫血、白血病、再障、血色病等），化学药物中毒（如铅、砷、硒、磷、甲苯磺丁脲、磺胺、巴比妥类、氯霉素等），糙皮病，高热等。

（3）黑酸尿
罕见。尿液长期暴露于空气颜色变黑，提示本病。原因：尿中有尿黑酸存在。证明方法：取患者新鲜尿液20ml，加入10%氢氧化钠溶液10滴，如有尿黑酸存在，尿液于30秒内逐渐由黄色变为深黄色，再变为红色，最后呈现黑色。尿黑酸长期集聚于身体各器官中，引起褐黄病。黑色尿、皮肤棕黄色色素沉着、关节炎，是褐黄病独特的三联征。

（4）黑色素尿
尿中含大量的黑色素可呈黑色，见于广泛恶性黑色素瘤、慢性肾上腺皮质功能减退症等。

三、血红蛋白尿的发病机制及可能病因
（一）在尿路中发生溶血
血尿时如果尿比重低于1.006，则红细胞在尿液中溶解，导致血红蛋白尿，即所谓假性血红蛋白尿。

（二）肾梗死所致的血红蛋白尿
罕见。当肾梗死时可发生血红蛋白尿。溶血部位位于梗死形成的肾实质区域内，血红蛋白从此处排入尿中。单侧肾梗死时，膀胱镜检查可见棕色至深棕色尿从一侧输尿管排出，有助于诊断。此症与血管内溶血的主要区别为血浆游离血红蛋白与亲血色蛋白的含量均为正常。

（三）溶血所致的血红蛋白尿
血红蛋白是一种含铁的能与氧结合的呼吸蛋白质，仅存于红细胞内，分子量68000D，等电点6.99。正常血浆游离的血红蛋白浓度约10-40mg/L，血清结合珠蛋白浓度0.5-1.5g/l，在血浆中游离血红蛋白牢固的、不可逆转地与结合珠蛋白相结合形成大分子复合物，在肝脏被巨噬细胞摄取。由于血红蛋白高分子量及其结合特性，不能从肾小球滤出，故正常尿液中没有血红蛋白。当血管内溶血使血浆中血红蛋白浓度升高超过结合珠蛋白所能结合的能力时，血浆中游离的血红蛋白即增多，若其浓度超过150-250mg/L，即可以α或β 双聚体形式从肾小球滤过，经肾小球滤出的游离血红蛋白，在近端肾小管中可被重吸收。一般血浆中游离血红蛋白量大于1300mg /L时，临床出现血红蛋白尿。临床上所谓的血红蛋白的“肾阈”，实际上代表结合珠蛋白结合血红蛋白的能力和肾小管重吸收功能的综合。个别患者结合珠蛋白的表型与血红蛋白结合很差，很容易出现血红蛋白尿。
除阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)外，所有红细胞内在缺陷都是先天性的，而绝大多数红细胞外溶血因素所致都是后天获得性的。有些情况是在红细胞内在缺陷的基础上又有外界因素诱发溶血。

溶血诊断思路：
1．是否发生了溶血：
红细胞破坏增加的证据同时有骨髓代偿增生的证据。

2. 确定溶血的原因：
(1)是否有明确的物理、化学、感染因素。
(2)如没有则考虑自身免疫因素或红细胞自身异常导致的溶血。Coomb’s试验阳性提示自身免疫因素导致的溶血。Coomb’s试验阴性提示红细胞自身原因所致溶血。血涂片发现异常形态提示遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症等。Ham(+)、糖水试验(+)、CD55，59阴性细胞计数>10%考虑为阵发性睡眠性血红蛋白尿。血G－6PD活性测定提示G－6PD缺乏所致的溶血。血红蛋白电泳、热变性试验、异丙醇沉淀试验可发现血红蛋白异常。

溶血病因
1、 红细胞本身缺陷所致溶血：
（1）遗传性红细胞膜缺陷：遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症等。
遗传性球形细胞增多症
遗传性球形红细胞增多症是一组以外周血涂片中出现球形红细胞为特征的遗传性溶血性疾病。临床表现：贫血、黄疸、脾大、阳性家族史。实验室检查：具备溶血性贫血的特点；血片中球形细胞>10%；红细胞渗透脆性增加;自溶试验阳性,加入葡萄糖ATP后可纠正；膜蛋白电泳证实有膜骨架蛋白(特别是膜收缩蛋白、锚蛋白缺少。诊断要点：凡有溶血性贫血、球形细胞增多、红细胞渗透脆性试验阳性或膜蛋白电泳证实有膜骨架蛋白缺少者可诊断本病。

遗传性卵圆形细胞增多症
本病为常染色体显性遗传病，诊断要点：外周血见椭圆形细胞数〉25%。

棘形细胞增多症
本病主要见于严重肝病和先天性β脂蛋白缺乏症。棘形细胞的出现提示肝脏疾患严重，预后不良，死亡率高。先天性β脂蛋白缺乏症，十分罕见的常染色体隐性遗传病。患者生长迟滞，有脂肪泻及进行性共济失调而累及脊髓后柱的神经系统病变，贫血不明显。诊断要点：外周血涂片检查可见棘形红细胞增多，血脂极低，几乎无β脂蛋白，血胆固醇、甘油三酯及磷脂也很低。小肠活检发现粘液细胞内充满脂滴，可明确诊断。

（2）获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚连膜蛋白异常：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），本病是一种红细胞获得性的缺陷，可能影响膜蛋白结构，红细胞对正常血清中的补体特别敏感而发生溶血。其临床特点为间歇性发作性睡眠血红蛋白尿和持续的含铁血黄素尿。PNH溶血机制，一般认为是由于睡眠时呼吸变浅，血中二氧化碳增多，血PH降低，在补体作用下促使有膜缺陷的红细胞溶血。轻型病例可无血红蛋白尿出现，而表现为慢性溶血性贫血表现。诊断要点：（1） 临床表现符合PNH。（2）实验室检查：1)具备溶血性贫血的特点。2)酸化血清溶血试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血或尿ROUS试验中二项以上阳性，或同一项检查两次以上阳性，或一次阳性重复检查仍为阳性，并有阴性对照。3)以CD59 单抗加流式细胞仪直接检测体内CD59细胞数量>10%(>5%.<10%应重复。)3有肯定的血红蛋白尿发作或有血管内溶血的直接或间接证明；能除外其它溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫溶血性贫血、G6PD缺乏、阵发性冷性血红蛋白尿症等。

（3）遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血
1)戊糖磷酸途径酶缺陷：主要为6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏所致之溶血，此溶血常在进食生蚕豆（蚕豆病）或药物（伯氨喹啉等）后发生。发病机制：G6PD酶活性降低，引起还原型谷胱甘肽缺乏，血红蛋白氧化后产生高铁血红蛋白，变性的血红蛋白沉积形成变性珠蛋白小体（海因小体），易在脾脏被破坏。实验室检查：G6PD活性测定是主要诊断依据；高铁血红蛋白还原试验是G6PD的筛查试验，G6PD存在可形成还原性物质NADPH，可将高铁血红蛋白还原为血红蛋白，产生颜色的变化。诊断要点：G6PD活性降低同时存在溶贫证据可诊断。
蚕豆病
诊断要点：多于食入新鲜蚕豆半月内发病，出现贫血、黄疸、血红蛋白尿；严重程度与食入蚕豆量无关；G6PD严重缺乏。

药物诱发的溶血性贫血：
　 药物诱发的G6PD缺陷溶血性贫血。主要为抗疟药（伯氨喹）、磺胺类药物、部分解热镇痛药（对乙酰氨基酚、阿司匹林、保泰松等）、呋喃唑酮等。此类药物均具有氧化剂或具有催化血红蛋白氧化变性的特性，红细胞的膜蛋白和血红蛋白上的巯基遭受氧化损害，红细胞处于不稳定状态，变性的珠蛋白沉积在红细胞膜（海因小体）上促使红细胞溶血。

2)氧糖酵解途径酶缺陷：丙酮酸激酶缺乏等。

（4）珠蛋白和血红素异常性溶血性贫血
1) 遗传性血红蛋白病：海洋性贫血、镰状细胞贫血、不稳定性血红蛋白病。
海洋性贫血：
发病机制：血红蛋白中的珠蛋白链一种或几种的合成受到抑制；珠蛋白α珠蛋白链合成减少是α海洋性贫血；β珠蛋白链合成减少是β海洋性贫血。β链合成减少时α链相对过剩，自聚合为不稳定的包涵体，引起膜的损害而发生贫血；α链减少时γ链代偿增加，HbF比例增加导致对氧的亲和力提高，组织缺氧；临床表现：β海洋性贫血：重型是Cooley贫血-贫血、黄疸、肝脾大、特殊面容；HbF>30%；中间型-HbF10；轻型- HbF<5%。α海洋性贫血：标准型-几乎无症状，少数可见H包涵体（HbHβ4），电泳不见HbH；血红蛋白H病-大量H包涵体可见，电泳可发现HbH；HbBart胎儿水肿综合征-HbBartγ4>80%；胎死宫内或出生后死亡。

镰状细胞贫血：
发病机制：β珠蛋白的6位谷氨酸被缬氨酸替代，HbS对氧的亲和力降低，脱氧时成为溶解度很低的螺旋型多聚体，导致红细胞镰变，变形能力差在微循环淤滞而发生溶血。诊断要点：黄疸、贫血、肝脾大；亚硫酸钠镰变试验可见大量镰变红细胞助于确诊。

不稳定血红蛋白病：
发病机制：负责连接珠蛋白和血红素的氨基酸发生替换，容易受氧化作用丢失血红素，剩下的珠蛋白在红细胞内沉淀形成海因小体，附着于红细胞膜，僵硬的红细胞在脾被破坏。诊断要点：海因小体生成试验、异丙醇沉淀试验、热变性试验有助于诊断。

2)血红素异常：先天性红细胞卟啉代谢异常致红细胞生成性血卟啉病。
血卟啉病临床上少见，国外报道发病。诊断要点：（1）周期性剧烈腹绞痛，常伴有恶心呕吐。（2）顽固性便秘。（3）神经过敏或精神异常。（4）神经肌肉障碍，病死率高。

2.红细胞外因素所致的溶血
（1）免疫性溶血性贫血：
1) 自身免疫溶血性贫血:包括阵发性寒冷性血红蛋白尿，冷凝集素综合征、温抗体型或冷抗体型。原发或继发性自身免疫性溶血：SLE、病毒、药物等。红细胞作为自身抗原，与相应的自身抗体结合后，在红细胞膜上形成免疫复合物，并激活补体，而杀伤红细胞。

温抗体型自身免疫性溶血性贫血
　 临床表现：原发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血多为女性，年龄不限；除溶血性贫血外半数有脾肿大，1/3有黄疸及肝大．继发ＡＩＨＡＡ常伴有原发疾病的临床表现。实验室检查：（1）贫血程度不一，有时很严重，可并发急性溶血危象。血片上可见较多球形红细胞（<15%＝及数量不等的幼红细胞。偶有红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多。（2）骨髓呈增生象，粒红比倒置，以幼红细胞增生为主。（3）再障危象时，网织红细胞极度减少，骨髓象增生低下。（4）广谱抗人球蛋白直接试验，主要为C3或IgG型。诊断要点：1）符合溶血性贫血的实验室表现。2）直接Coombs试验阳性。3）如Coombs试验阴性，但临床表现符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗有效，又能除外其他溶血性贫血，可考虑为Coombs试验阴性的自身免疫性溶血性贫血。4）需除外SLE或其他疾病如（CLL，淋巴瘤）引起的继发性自身免疫性溶血。5）近四月内无输血或特殊药物服用史，直接Coombs试验阳性。

冷凝集素综合征
临床表现：以中老年患者为多，寒冷环境有耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经过加温即消失。除贫血和黄疸外其他体征很少。实验室检查：1）慢性轻至中度贫血周围血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿。2）冷凝集素试验阳性，效价可高至1:1000甚至1:16000。在30℃白蛋白或生理盐水内，如凝集素效价仍然较高，有诊断意义。3）抗直接人球蛋白试验阳性，几乎均为C3型。诊断标准：溶贫患者冷凝集素阳性，效价较高，结合临床表现和其他试验，可诊断为冷凝集素综合征。

阵发性寒冷性血红蛋白尿症
临床表现：多数受寒后即有急性发作，表现为寒战、发热（体温最高达40℃），全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多数持续几小时，偶有几天者。实验室检查：1)发作时贫血严重，进展迅速，周围红细胞大小不一及畸形，并有球形红细胞、红细胞碎片、嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现。2) 反复发作者有含铁血黄素尿；发作时尿潜血阳性。3)冷热溶血试验(Donath-Landsteiner)阳性。4)抗人球蛋白试验阳性，大多为C3型。诊断要点：溶贫患者冷热溶血试验阳性，结合临床表现及其他实验室检查，可诊断为阵发性冷性血红蛋白尿症。

2) 血型不和的输血后溶血、新生儿溶血等。

（2）非免疫性溶血性贫血所致的血红蛋白尿
1)药物或化学品所致的溶血： 如 含砷的金属与稀硫酸或稀盐酸接触时，可产生砷化氢（AsH3），砷化氢有高度毒性，吸入3-6小时后若发生畏寒、头痛、腹痛、恶心、呕吐等症状应考虑中毒可能。如出现血红蛋白尿，则诊断可确定。可产生溶血的毒物还有：苯、亚硝酸盐类、氯酸盐类、铅以及磺胺类药物。
2）感染所致的血红蛋白尿
<1>黑尿热：黑尿热是一种急性血管内溶血现象，此病多见于恶性疟疾区域。病人以青壮年为多。发病最多由恶性疟引起，由间日疟或三日疟引起者少见。如有疟疾发作，而后寒颤发热与胆汁性呕吐及血红蛋白尿，提示本病可能。
<2>伤寒并发血红蛋白尿：较少见。

3) 血管性溶血性贫血：

<1>血管壁异常：心脏瓣膜病和人工心瓣膜、血管炎等。

<2>微血管病性溶血性贫血：血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合症（TTP/HUS）、DIC等。
TTP与HUS临床有时难以区分，因此常称为血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征（TTP/HUS），该综合征为急性严重性疾病，病理可见松散的纤维蛋白条索沉着在众多的小血管内，损伤流过的血小板和红细胞，导致血小板减少和溶血性贫血，在小血栓中血小板消耗也造成血小板减少。被称为血栓性微血管病。TTP和HUS通常被认为是不同的疾病，其区别仅在于肾衰竭的程度上的差异。TTP/HUS综合征诊断要点：（1）严重血小板减少；（2）血涂片中见碎裂的红细胞（头盔状细胞，三角形红细胞，形状扭曲的红细胞）伴溶血的证据（Hb水平降低，幼红细胞增多，网织细胞数增高，血清乳酸脱氢酶水平增高）；（3）急性肾衰竭；（4）发热；（5）中枢神经系统症状（神志模糊和昏迷等多脏器缺血性损伤；（6）程度不一的黄疸、蛋白尿、血尿和急性肾衰竭，也可有腹痛以及心肌受损所致的心律改变，这些症状与累及多个器官血管的特有病理损伤有关。

<3>血管壁受到反复挤压：行军性血红蛋白尿。病人多次在长跑后排出深棕色尿液，提示本病可能。本病与阵发性血肌红蛋白尿主要区别点：后者有严重的肌肉疼痛，而前者不明显，且前者经长途步行或长跑后血浆游离血红蛋白明显上升而无肌红蛋白尿排出。此病罕见，国内仅有少数报道，病人大都为青壮年男性战士，在长途行军后或长跑后两小时左右发生血红蛋白尿。发作血红蛋白尿之前常有全身不适与疲劳感，发作后有腰部及下肢疼痛、乏力。个别病人可出现黄疸、肝脾大与贫血，或发生急性肾衰竭。根据血红蛋白尿仅发作于运动之后和经其他特殊检查排除其他血管内溶血性疾病，一般可诊断。
4）物理因素所致溶血：烧伤所致血红蛋白尿，如烧伤面积超过20%，部分病例在三天内出现血红蛋白尿，如为电烧伤，有肌肉坏死，同时伴有肌红蛋白尿。
5)动植物因素所致溶血：
<1>蛇毒咬伤后所致的血红蛋白尿：蛇毒中所含的磷脂酶作用于人体的卵磷脂，后者具有溶血的作用，并可损害毛细血管内皮细胞，引起出血。近来有人认为蛇咬伤所致的溶血或出血与弥散性血管内凝血有关。
<2>毒蕈中毒：如马鞍蕈所含的毒物有溶血作用，进食6-12小时可发病，除胃肠道症状外，可有溶血表现：血红蛋白尿、黄疸、贫血等。

第四节 鉴别诊断流程

第一步 明确是否为尿色异常
首先排除食物和药物的影响，其次通过尿液检查除外血尿、脓尿和结晶尿，再通过尿胆红素检查除外胆红素尿。剩下的是血红蛋白尿、肌红蛋白尿和卟啉尿。
第二步 通过联苯胺试验、尿含铁血黄素试验以及加3.2mol硫酸铵试验对血红蛋白尿或肌红蛋白尿做初步区分。
可行分光光度计检查或做尿蛋白电泳进一步证实。
第三步 对肯定为血红蛋白尿的病例，应寻找溶血的原因。
第四步 处理
血红蛋白尿最重要的方法是针对不同病因进行治疗：如药物、毒物诱发的溶血性贫血导致的血红蛋白尿，停用药物或毒物后，溶血很快停止，血红蛋白尿也会随之恢复正常；糖皮质激素及免疫抑制剂可用于自身免疫性溶血性贫血；糖皮质激素还可用于阵发性睡眠性血红蛋白尿等。针对急性肾功能不全治疗。血红蛋白尿的预后直接取决于其原发病的种类和合并的急性肾功能不全的病情。

第五节 典型病例诊断演示
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参考文献：
《肾脏疾病鉴别诊断学》王荣军 事医学出版社 126-131
《内科临床思维》张希德 科学出版社 168-171
《内科疾病鉴别诊断学》邝贺龄 人民卫生出版社705-707
《实用内科学》人民卫生出版社

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