500ta土霉素工艺设计教学提纲.doc

500ta土霉素工艺设计

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摘 要
土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline)属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体和阿米巴病原虫也有抑制作用，用来治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒等，现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。土霉素对多数革兰氏阳性菌(如肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌以及部分葡萄糖球菌，炭疽杆菌)和革兰氏阴性菌(如大肠杆菌，产气杆菌，破伤风，肺炎杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌等)均有抗菌作用。临床上主要用于肺炎、败血症、斑疹、伤寒、淋巴肉芽肿、沙眼及其他细菌性感染等。对伤寒有效，也可用于阿米巴痢疾和阴道滴虫病患者。此外还能抑制立克次体和沙眼病毒及淋巴肉芽肿病毒 。
土霉素是一种四环类广谱抗生素，有一定副作用。目前，中国已成为世界上最大的土霉素生产国，占70%。目前我国畜用土霉素需求量很大。本次设计为生产规模500吨/年的土霉素车间。土霉素是微生物发酵产物，目前国内土霉素提取工艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH值,利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质,然后用122#树脂脱色进一步净化土霉素滤液,最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。本次设计也按照这个工艺流程，分为三级发酵、酸化、过滤、脱色、结晶、干燥等。

引 言
土霉素属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对本品敏感。肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品亦较敏感。多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。本品与四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。本品作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。
土霉素原料药在市场竞争中的最大优势是价格低廉，因此，多年来它大量用于畜禽药及饲料添加剂。在众多抗生素品种中，价格最低的土霉素今后将会在我国被广泛运用，现如今主要生产企业主要是赤峰制药、石家庄华署制药、山西星火制药等，产量约占世界的25%，随着产量不断下降，土霉素出口价格也随之降低。在国内市场，土霉素除了作为上产强力霉素的原料外，主要用于禽兽药物以及饲料添加剂、临床用药微乎其微。在发达国家，土霉素基本不再使用，发达国家畜牧业中用的也是纯度高无菌土霉素。我国生产的土霉素大多为抵挡产品，因此对土霉素工艺的研究与创新凸显重要。
本设计为年产500t/a土霉素生产车间提炼工段工艺设计。通过查阅资料，大量的计算，设计出一条满足市场需求，满足客户需求，经济适用的工艺路线。

第一章 绪 论
1.1 土霉素产品简介
土霉素Terramycin (Oxytetracycline)是四环类抗生素，其在结构上含有四并苯的基本母核，随环上取代基的不同或位置的不同而构成不同种类的四环素类抗生素。化学名：6-甲基-4-（二甲氨基）-3,5,6,10,12,12a-六羟基-1,11二氧代-1,4,4a,5,5a,6，11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺。

土霉素分子式

1.1.1性状与理化性质
性状：灰黄色结晶状或无定形粉末,无臭，熔点：181～182℃。在空气中性质稳定，在日光下颜色变暗，微溶于乙醇，易溶于盐酸。在水中极微溶解，在稀酸和稀碱中溶解。 饱和状态下溶液pH为6.6。在碱性溶液中易破坏失效。
理化性质：土霉素又名氧四环素或地霉素，为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭,味苦熔点是180℃。土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点190～194℃，有吸湿性,但水分和光线不影响其效价，在室温下长期保存不变质，不失效。盐酸盐易溶于水,溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。添加到饲料中，在室温下保存四个月，效价下降4%～9%，制粒时效价下降5%～7%。
1.1.2 基本用途
土霉素属四环素类抗生素，广谱抑菌剂。许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对其敏感。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等亦较敏感。临床上用于治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒﹑恙虫病等。
现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。土霉素对多数革兰氏阳性菌(如肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌以及部分葡萄糖球菌，炭疽杆菌)和革兰氏阴性菌(如大肠杆菌，产气杆菌，破伤风，肺炎杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌等)均有抗菌作用。
常见副作用有：肝脏、肾脏毒性，中枢神经系统毒性，斑丘疹和红斑等过敏反应，长期使用可致牙齿产生不同程度的变色黄染、牙釉质发育不良及龋齿（俗称四环素牙），B族维生素缺乏等。
由于土霉素的广泛应用，临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，并且由于其副作用严重，现在临床上多用于兽用药。
1.2 菌种概况
生产土霉素的微生物主要是一些链霉菌如龟裂链霉菌、华沙链霉菌、生白链霉菌、褐黄链霉菌、圈环链霉菌、卡普链霉菌 、有用链霉菌。但工业上大量广泛使用的是龟裂链霉菌。龟裂霉菌菌种一般用砂土保存法或冷冻于燥保存法保存。 龟裂链丝菌属于放线菌中的链霉菌属，它们具有发育良好的菌丝体，菌丝体分支，无隔膜，直径约0.4～1.0米，长短不一，多核。菌丝体有营养菌丝、气生菌丝和孢子丝之分，孢子丝再形成分生孢子。而龟裂链丝菌的菌落平坦、光滑、边缘不整齐，灰白色，后期生褶皱，成龟裂状。菌丝呈树枝分支状，介于白色与灰褐色之间，孢子灰白色，螺旋缠绕而成的柱形。
土霉素是典型的次级代谢产物，其发酵的特点之一就是分批过程分为菌体的生长期、产物期和菌体期三个阶段。龟裂链丝菌的生长和土霉素的生物合成受到许多发酵条件的影响：温度、发酵PH值、溶氧、接种量、泡沫等。同时还受到一些代谢调控机制的控制，磷酸盐的的调节作用、ATP的调节和产生菌生长速率的调节等。
1.2.1 菌种满足的条件
1、菌种细胞的生长活力强，移种至发酵罐后能迅速生长，迟缓期短；
2、生理形状稳定；
3、菌体总量及浓度能满足大容量发酵罐的要求；
4、无杂菌污染；
5、保持稳定的生产能力
1.2.2 菌种的选择
一般土霉素所使用的菌种是从土壤中分离的龟裂霉菌,龟裂霉菌菌种一般用砂土保存法或冷冻于燥保存法保存。
龟裂霉菌一般生产前都需要经多次移植,往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育工作，以人工的方法加以纯化和育种来提高其生产能力和产品质量。此外，还必须重视龟裂霉菌保存工作，一般以低温法保存，使用时用白金环挑取少许，即可涂布在固体培养基上面进行培养，十分方便。移植菌种时，要采用严格的无菌操作，以防杂菌污染。
第二章 工艺流程
2.1 发酵工段
土霉素的生产目前主要采用龟裂霉菌发酵产生。沙土管中或冷冻干燥管中保藏的种子首先经过实验室种子制备阶段获得一定数量和质量和孢子,然后经过生产车间种子制备阶段的一级种子罐和二级种子罐逐级扩大培养使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，最后将二级种子罐中的菌液接种到三级发酵罐中进行微生物发酵。种子的制备时需要注意培养基的产地、品种、培养的温度等条件对种子质量的影响。
2.1.1实验室孢子制备
目的是活化休眠菌种，扩大培养，得到具有一定数量与浓度的性状优良并可以进入发酵车间继续扩大培养的菌群。
首先要求培养三支斜面孢子, 斜面孢子的培养基是由麸皮和琼脂组成，用水配制。培养孢子条件：斜面孢子温度维持在36.5～36.8℃培养，不得高于37℃。若36℃超过2小时则生产能力明显下降，不可用于生产。而且在袍子培养过程中还需保持一定相对湿度，湿度55%～60%。培养96个小时后，将三支斜面孢子加入无菌水之后制成悬浮液。将悬浮液放置于4℃～6℃的冰箱中备用。如果这样培养出来的孢子数量不够，为了获得更多数量的孢子以供生产需要，必要时可进一步用扁瓶在固体培养基（如小米、大米、玉米粒或麸皮）上扩大培养。
2.1.2生产前的准备
1)备罐;2)灭菌
2.1.3一级种子罐扩大培养
目的是使来自实验室制备的孢子发芽、繁殖以获得一定数量的菌丝。一级种子罐采用夹套式换热（自动温度调节），无搅拌动力设备。
（1）采用实罐蒸汽灭菌法灭菌。
（2）待一级种子罐温度降到29～33℃时，即可接种。
3）发酵过程中通过夹套式换热（利用隔膜阀自动调节）调节发酵罐温度，使之保持在31℃。
（4）土霉素是好氧霉菌，因此需要给罐内不断的通入空气，并且用搅拌桨不断的搅拌，以增加氧气的扩散和热量的交换。
（5）每隔8小时从取样口取一次样，测量其pH，28小时时测量培养基中糖、氮的含量，发酵液的pH以及土霉素的效价。
（6）一级种子罐不需要加入消泡剂。经过约30小时左右的培养，培养基的颜色渐渐的变为黄色，趋于成熟。
（7）测量培养液的pH，当其值在6.0～6.4时即可作为种子移入二级种子罐。
2.1.4二级种子罐扩大培养
目的是进一步扩大培养来自一级种子罐的种子，获得足够数量的菌丝以接种到发酵罐中。二级种子罐采用夹套式换热（自动温度调节），有搅拌动力设备。
（1）二级种子罐同样采用实罐灭菌的方式。
（2）待二级种子罐温度降到29～33℃时，即可利用压差法将一级种子罐中的种子液打入。
（3）土霉素是好氧霉菌，因此需要给罐内不断的通入空气，并且用搅拌桨不断的搅拌，以增加氧气的扩散和热量的交换。
（4）土霉素的最适生长温度为31℃，在发酵热，搅拌热等热源的作用下可能使发酵罐内的温度偏离，因此需要通入冷却水调节发酵罐的温度。
（5）17～19小时时取样检测种子液pH，28小时时取样测量C、N、种子液效价和pH，并作出相关记录。
（6）二级罐发酵28个小时后进三级罐种子液变为粽色、变稠，测量效价和pH，在培养后期，随着糖、氮浓度的降低，如果pH大于6.0，效价在800 u/m1左右即可将其打入发酵罐中，在培养后期，随着糖、氮浓度的降低。
2.1.5三级发酵罐发酵
土霉素是通过发酵工艺手段所得，土霉素在发酵罐中大量分泌。因此发酵罐工艺操作与目的产品土霉素的产量与质量有很大的关系。
种子移种到发酵罐以后，在发酵罐内的发酵过程可分为三个阶段：1、菌体生长阶段，2、抗生素产物合成阶段，3、菌体自溶阶段。抗生素发酵的目的是获得抗生素产量。因此需选择合适的发酵培养基和培养条件缩短菌体生长阶段，使菌体代谢转入抗生素合成代谢。进入抗生素合成阶段后，需采用加糖、补料等方式延长抗生素合成期，以获得较高的产量。随着营养物质消耗、代谢产物积累，发酵将不可避免地进入菌体自溶期。此时应及时终止发酵，以避免发酵产物损失和结提取带来困难。
二级发酵完成后，利用压差法将种子液打入三级发酵罐内，之前的消毒、实罐灭菌、检测以及接种前的管道蒸汽灭菌工作都与二级发酵相似。但是三级发酵不同与第一级发酵的地方是在其发酵的过程中需要定期补料，还需要不定期的流加消炮剂和氨水。氨水用于调节PH值。在视镜旁有冲洗视镜的装置，换热装置为列管式换热，只通入冷却水。
2.2 酸化过滤工段
土霉素能和钙、镁等金属离子，某些季胺盐、碱等形成复合物沉淀。在发酵过程中，这些复合物积聚在菌丝中，在液体中的浓度不高。发酵结束后，土霉素大部分沉积在菌丝中，发酵液中很少。因此，应对土霉素发酵液进行酸化等处理，酸化将破坏细菌细胞壁结构，使菌丝中的单位释放出来，以保证产品收率和质量。过滤工艺采用板框过滤机过滤。滤布可以去除一些杂质。正批液经过板框过滤机后直接进入正批液储罐。为了提高过滤机中土霉素的利用率，采用三级过滤和顶洗的方法。
2.2.1 酸化工艺概述
土霉素能和发酵液中的钙、镁等金属离子，某些季胺盐(一类阳离子表面活性剂，可改变细菌胞浆膜的通透性，使菌体物质外渗，阻碍其代谢而使细菌死亡)、碱等形成即溶性络合物沉淀。在发酵过程中，这些复合物积聚在菌丝中使得土霉素在发酵液中的浓度并不高。发酵结束后，土霉素大部分沉积在菌丝中，发酵液中含量很少。因此，必须对土霉素发酵液进行酸化处理，酸化将破坏细菌细胞壁结构，使菌丝中的土霉素单位释放出来，以保证产品收率和质量。
酸化剂一般可采用盐酸、硫酸、草酸、磷酸等，但根据土霉素滤液质量的要求，若滤液中有钙离子存在，则必须考虑加入酸化剂后形成的不溶性钙盐的沉淀程度，因为草酸去钙较完全，析出的草酸钙还能促进蛋白质的凝结，提高滤液质量，草酸属于弱酸，比盐酸、硫酸等对设备腐蚀性较小,因此草酸是合适的酸化剂。然而草酸价格昂贵，因此在有条件的情况下应进行草酸回收工作，同时采用草酸结合盐酸做为酸化剂。在采用草酸作酸化剂时，必须降低温度，要求15℃以下，尽量缩短操作时间，避免或减少差向异构化。
2.2.2 过滤工艺概述
酸化结束后进入过滤阶段进行过滤，主要用的设备是板框过滤机。首先进行初滤，正批液经过一级板框过滤机后直接进入正批液储罐。初滤完成后，要用单位池中的滤液进行顶洗（顶洗是用低浓度的滤液去冲洗板框中的滤渣），顶洗后的滤液如果效价能达到3000－3600u/ml则进入正批液储罐。达不到的则根据实际情况进入其它单位池，以备下一次顶洗之用。待顶洗后的滤液中土酶素的效价低于900u/ml时，停止顶洗。顶洗完之后进行复滤，如果必要时可进行精滤。
2.3 脱色结晶工段
过滤所得的土霉素液含色素高，结晶产品质量差，因此，需要脱色。脱色设备主要是树脂罐，每组有主罐、副罐、再生罐。
脱色原理：RCOO-H+色素→RCOO-色素
再生原理：RCOO-H+色素+NaOH→RCOO-Na+色素
RCOO-Na+H+→RCOO-H+Na+
再生操作：酸泡→水洗→碱泡→水洗→酸泡
脱色液到达结晶罐后，经过加碱化剂来调节适当的PH，从而进行结晶。通常用的碱化剂是氨水和亚硫酸钠。结晶的设备采用的是结晶罐串联的方式，通过连续结晶以提高产率。
2.3.1 脱色阶段
脱色阶段主要分为以下几个步骤：
1.接料:当提取岗位通知交送滤液时,打开滤液阀,调节阀门,树脂罐的压力小于0.2MPa。同时打开脱后总阀,将脱后液储存在储液罐中.以下是进入结晶罐液体的参数：
料液和碱化剂
体积流量比
碱化剂成份
料液体积流量
氨水
亚硫酸钠
1：0.013
15-18%
2-5%
12-13立方米
2.吸附:向用盐酸浸泡的树脂罐中加水冲洗,打开罐底阀,排污阀,加水阀,当排污阀的出口PH值为1.8-2.0时,关闭加水阀,开排空阀,待罐内水排尽后关排空阀,打开脱前液阀,脱前液流入树脂罐,同时调节阀使脱前液流量控制在4-6(立方米每小时),30-40分钟后,以罐底阀出口取吸附液送化验,待出口液的效价为900-1500ug/ml,关闭新树脂罐的脱前液阀,罐底阀,罐串管下阀,打开副罐串管上阀,脱后阀,再打开调节滤液阀,其余阀门全部关闭,将液送入脱后储罐,吸附结束。新吸附的树脂罐为本组副罐。
3. 记录,每两小时化验一次脱色液的效价,PH值。
2.3.2 结晶阶段
结晶阶段主要分为以下几个步骤：
1.交液（指把脱色后的液体转移到下游的结晶工段）前先打开结晶罐的罐底阀,溢流管阀,结晶罐的罐底阀和溢流管路阀及管路阀。
2.启动脱色液泵,脱色液流经列管换热器和过滤器,通过调整列管式换热器的水温,待脱色液温度控制在25-32℃之间,再打开调节阀,使脱色液的总流量控制在16-20(立方米每小时),随即打开加碱阀,通过调节加碱阀来控制加碱化剂的量,经采样阀取样,用PH试纸测试,使PH值控制在4.5-4.8之间,脱色液和碱化剂混合后,流入结晶罐中。
3.脱色液加热器操作:打开加热罐加水阀,将加热罐注水至溢流管排水,关闭加水阀,启动加热泵,开蒸汽阀,调节蒸汽阀,以达到调节列管式换热器中水温的目的,使脱色液的温度控制在25-32℃之间,操作完毕后关闭蒸汽阀,调节另一个蒸汽阀。
4.启动搅拌,结晶罐满液后,再依次流入其他结晶罐中,逐罐启动搅拌,待五个结晶罐满液后,分离结晶液。
5.从采样阀取出测试样,用塑料桶收集后废弃。
6.记录:每小时用PH试纸测试并记录一次脱色液流量,碱化剂的流量,结晶PH值,结晶温度,每两小时化验母液效价,PH值。
2.4 离心干燥工段
2.4.1 离心工艺
离心工艺主要步骤有以下几点：
1. 结晶时间达到工艺要求后，及时打料，不能提前或拖后；
2. 启动结晶罐搅拌，避免沉淀及打料不匀；
3. 每台离心机内铺两层袋子，应仔细检查袋子，无污染，无破损方可使用；
4. 离心机启车前应先盘车，然后分数次启动，待运转正常后，方可开打料阀进行离心分离；
5. 打料流量适当,结晶液离转鼓口边沿应2cm左右的距离,严禁料液溢出；
6. 每台离心机大约分离10—35kg湿成品，进料量达到工艺规定后，停止进料；
7. 待母液摔净后开水阀门，甩水冲洗离心机内晶体，洗至母液基本清时关水阀门，甩出离心机内残存的水，然后再用水洗，洗至水澄清无泡沫为止，关水阀门，将分离放料管旋出离心机。
8. 湿产品甩干约40—60分钟以上，控制湿产品水分在25%以下，关闭离心机电源，待离心机减速后缓缓刹车。停车后检查湿成品是否符合质量要求，取出湿成品，称量后倒入湿料箱，抖净袋子上附着的湿粒。
9. 认真作好称量记录，每3—4罐取母液送化验室测效价、PH值。
2.4.2 干燥工艺
在干燥过程中，湿品含水约15%，采用正压干燥设备干燥。主要分为以下几个工艺步骤：
1. 来自离心机的湿物料首先要经过摇摆机过40目的筛网制成颗粒;
2. 用螺旋加料器将物料与加热的压缩空气充分混合;
3. 经旋风干燥器干燥过滤;
4. 用旋风分离器分离得到含水7～8%的成品;
5. 最后就能进行包装和销售。
第五节 生产工艺流程图

沙土孢子
斜面孢子
一级种子罐
发酵液
三级种子罐
二级种子罐
酸化液
滤液
脱色液
土霉素干品
土霉素湿品
结晶液
孢子培养
孢子培养
发酵
扩大培养

过滤
脱色
离心
干燥

第三章 物料横算

年产500t/a土霉素生产车间脱色、结晶、干燥工段工艺设计（年工作日330天）
已知：土霉素分子量为4460.58 ，年生产天数330天，土霉素密度1.71，故每天生产土霉素的量
3.1 干燥工段
干燥
湿品
干品
损失
水

已知：干品含水量为6%，湿品含水量为25%，损失率为2%。
已知干品的量为

，，
干燥工段物料衡算表
干燥前（kg）
干燥后（kg）
湿品
总计
1938
1938
干品
水分
损失
总计
1515
384
39
1938

3.2结晶工段
结晶
碱化剂
脱色液
离心母液
湿品
损失

已知：土霉素折干效价 脱色液结晶分离时损失1% ，离心母液效价假设为，，母液的密度为，碱化剂的密度为 ，脱后液的密度为，。
则由质量守恒得：
（1）
2）
将数据代入（1）（2）整理得：
，

结晶工段物料衡算表
进料
出料
脱后液
碱化剂
总计

母液
损失液
湿品
总计

3.3 脱色工段
脱色
滤液
脱色液
损失

已知：滤液密度为，脱色液的密度，脱色液体积损失为1%，脱后液的效价损失为4%。
由质量守恒得：

代入数据得：

由质量守恒得：

代入数据得：
在11000～15000之间，符合要求。
脱色工段物料衡算表
进料（kg）
出料（kg）
滤液
总计

拖后液
损失液
总计

3.4过滤工段

过滤
净化液
高单位
滤渣
滤液
损失

已知：

滤渣效价

滤液效价，假设高单位顶洗液效价。
故： （1）
（2）
（3）
（4）
（5）
联立（1）（2）（3）（4）（5），代入数据得：
， ，
,
由效价守恒得：

代入数据得：
,
过滤工段物料衡算表
进料
出料
净化液
高单位顶洗液
草酸水
总计
69493.96L
52937.9L
13883.22L
136315.08L
滤液
滤渣

总计
13000.90L
3970.33L

16971.23L

3.5 酸化工段

酸化
酸化液
净化液
发酵液
草酸
盐酸
稀释液
损失

已知：酸化液效价取U酸=36000μg/kg，稀释液效价，净化液的体积为，假设损失率为2%，黄血盐0.5%（w/v%）,硫酸锌0.3%（w/v盐酸加入量为0.85%（v/v%），草酸加入量为2%（w/v%）。
由质量守恒得：
（1）
（2）
联立（1）（2）代入数据得：
， ，

由质量守恒得：
（3）
（4）
联立（3）（4）代入数据得：

酸化工段物料衡算表
进料
出料
发酵液
盐酸
草酸
13051.50L
110.94L
261.03kg
黄血盐
硫酸锌
稀释液
65.8kg

57749.76L
净化液
损失液
69493.96L
1418.24L

第四章 安全生产、“三废”处理和环保
一个先进的生产工艺，必须同时认真考虑和妥善解决溶剂回收和三废处理等问题。相对而言，化学制药工厂使用的溶剂品种多、数量大，如果不予以回收，不仅使原料的消耗量大，产品成本增高，也会影响到工人的劳动保护和安全。
4.1安全生产
在许多化学合成药的生产中，大多使用易燃、易爆、有毒的溶剂、原料和中间体。因此在工艺路线评价和选择的过程中必须考虑安全生产和环境保护问题。
（1）安全生产和环境保护考虑以下几个方面：
首先，不用或少用易燃、易爆、有毒的溶剂、原料、中间体；
其次，对于必须使用的有毒物质，必须进行安全试验研究方案的设计；
最后，对副产物和三废进行初步的了解，制定综合利用和处理方法的初步方案。
（2）安全力争做到万无一失。具体的相关措施有：
1、成立一支应急小分队，采用军事化管理，一旦发生紧急情况，必须在相关部门赶到以前就能控制整个局面。
2、对所有新项目建立安全风险评估制度。
3、对累积性安全隐患全面整改。
4、请专家到企业对高层管理人员进行针对实际问题教育。
车间生产应完全按照GMP标准管理程序制订SOP标准操作程序进行，职工在全面了解安全生产的重要性后必须严格按照程序来进行操作，一旦发现职工在操作上有偏差，立即对其进行教育与纠正，力争做到万无一失。
4.2三废处理
4.2.1废水处理
废水主要来源于生产废水、实验室废水和实验动物废水生物制品及制药行业在生产、科研、检验等过程中，排出的废水可能含有致病性细菌、病毒、其它微生物、化学污染物及放射性同位素等有害污染物。而这些污染物有极大的危害性，故废水如不进行严格消毒处理便直接排放，将污染水资源、恶化生态环境，且可能引起传染病的流行，严重影响人类的健康。
4.2.2废水处理方法
废水处理的实质就是利用各种技术手段，将废水中的污染物分离出来，或令其转化为无害物质，从而使废水得到净化。废水处理方法很多，按作用原理一般 可分为物理处理法，化学处理法和生物处理法三大类，现将三大类处理法列简表如下表。
表7-1 废水处理方法
类型
处理办法
1．物理处理法
（1）稀释法
（2）吸附法
（3）固液分离：自然沉降、自然过滤、强制分离
（4）蒸发
（5）干燥
2．化学处理法
（1）中和法
（2）凝聚沉淀法
（3）离子交换法
（4）氧化法：臭氧处理法、氧化剂处理法
3．生物处理法
A．（按需氧情况分）

B．（按微生物驯育情况分）
（1）厌氧法—沼气发酵法（或甲烷发酵法）
普通消化池、厌氧接触工艺、厌氧过滤器、上流式厌氧污泥床反应器
（2）好氧法
氧化塘法、活性污泥法、生物滤池法、生物转盘法、接触氧化法、气浮法
(1) 上述生物处理法都是利用自然微生物和生物群落进行处理的
(2)特殊菌种处理法
光合细菌处理法、酵母处理法、藻类处理法、其它各种细菌的处理法

（1）物理处理方法：通过物理作用分离、回收废水中不溶解的呈悬浮状态的污染物(包括油膜和油珠)的废水处理法。通常采用沉淀、过滤、离心分离、气浮、蒸发结晶、反渗透等方法。将废水中悬浮物、胶体物和油类等污染物分离出来，从而使废水得到初步净化。
（2）化学处理法：通过化学反应和传质作用来分离、去除废水中呈溶解、胶体状态的污染物或将其转化为无害物质的废水处理法。通常采用方法有：中和混凝、氧化还原、萃取、汽提、吹脱、吸附、离子交换以及电渗透等方法。
（3）生物处理法：通过微生物的代谢作用，使废水溶液、胶体以及微细悬浮状态的有机物、有毒物等污染物质，转化为稳定、无害的物质的废水处理方法。生物处理法又分为需氧处理和厌氧处理两种方法。需氧处理法目前常用的有活性污泥法、生物滤池和氧化塘等。厌氧处理法，又名生物还原处理法，主要用于处理高浓度有机废水和污泥，使用处理设备，主要为消化池等。
上述每种废水处理方法都是一种单元操作。由于制药废水的特殊性，仅用一种方法一般不能将废水中的所有污染物除去。在废水处理中，常常需要将几种处理方法组合在一起，形成一个处理流程。流程的组织一般遵循先易后难、先简后繁的规律，即首先使用物理法进行预处理．以除去大块垃圾、漂浮物和悬浮固体等，然后再使用化学法和生物法等处理方法。
7.2.3处理技术
现代污水处理技术，按处理程度划分，可分为一级、二级和三级处理。
1、一级处理
主要去除污水中呈悬浮状态的固体污染物质，物理处理法大部分只能完成一级处理的要求。经过一级处理的污水，BOD一般可去除30%左右，达不到排放标准。一级处理属于二级处理的预处理。
2、二级处理
主要去除污水中呈胶体和溶解状态的有机污染物质(BOD，COD物质)，去除率可达90%以上，使有机污染物达到排放标准。
3、三级处理
进一步处理难降解的有机物、氮和磷等能够导致水体富营养化的可溶性无机物等。主要方法有生物脱氮除磷法，混凝沉淀法，砂率法，活性炭吸附法，离子交换法和电渗分析法等。
整个过程为通过粗格筛的原污水经过污水提升泵提升后，经过格筛或者筛滤器，之后进入沉砂池，经过分离的污水进入初次沉淀池，以上为一级处理(即物理处理)，初沉池的出水进入生物处理设备，有活性污泥法和生物膜法，(其中活性污泥法的反应器有曝气池，氧化沟等，生物膜法包括生物滤池、生物转盘、生物接触氧化法和生物流化床)，生物处理设备的出水进入二次沉淀池，二次沉淀池出水经过消毒排放或者进入三级处理，一级处理结束到此为二级处理，三级处理包括生物脱氮除磷法，混凝沉淀法，砂滤法，活性炭吸附法，离子交换法和电渗析法。二次沉淀池污泥一部分回流至初次沉淀池或者生物处理设备，一部分进入污泥浓缩池，之后进入污泥消化池，经过脱水和干燥设备后，污泥被最后利用。
7.3废气的处理
按所含主要污染物的性质不同，化学制药厂排除的废气可分为三类，即含尘（固体悬浮物）废气、含无机污染物废气和含有机污染物废气。含尘废气的处理实际上是一个气、固两相混合物的分离问题，可利用粉尘质量较大的特点，通过外力的作用将其分离出来；而处理含无机或有机污染物的废气则要根据所含污染物的物理性质和化学性质，通过冷凝、吸收、吸附、燃烧、催化等方法进行无害化处理。
7.3.1含尘废气的处理
1、机械除尘
机械除尘是利用机械力（重力、惯性力、离心力）将悬浮物从气流中分离出来。这种设备结构简单，运转费用低，适于处理含尘浓度高及悬浮物粒度较大（粒径5～10微米以上)的气体。缺点是细小粒子不易除去。
2 、洗涤除尘（又称湿式净化）
洗涤除尘是用水洗涤含尘废气，使尘粒与液体接触而被捕获，并随水流走。此类装置气流阻力大，因而运转费用也大；不过它的除尘效率较高，一般为80％～95％，高效率的装置可达99％。排出的洗涤液必须经过废水处理后才能排放；洗涤除尘装置种类很多，常见的有喷雾塔、填充塔、泡沫洗涤器等。适用于极细尘粒（0.1～100微米）的去除。
3、过滤除尘
过滤除尘是使含尘气体经过过滤材料，把尘粒阻留下来。药厂中最常用的是袋式过滤器。天然纤维中的石棉、羊毛、棉花、蚕丝，化学纤维中的人造纤维素纤维、合成纤维、玻璃纤维都已经被人们用作过滤材料。
4、静电除尘
本法利用高压直流电引起电极附近发生电晕，使废气中的尘粒带电，带电粒子在强电场作用下聚集到集尘电极。附着在集尘电极上的尘粒靠振荡装置清除。
7.3.2含有机化合物废气的处理
1、燃烧法
若废气中易燃物质浓度较高，可通入高温炉(如锅炉、窑炉等)进行焚烧，燃烧产生的热量可予利用。它是一种简单可行的方法。不过要注意废气的腐蚀性问题，某些废气不能在炉内燃烧，也可在空中自由燃烧。但这样不仅不能回收热量，且因燃烧温度不够高，某些有机物可能分解不完全，从而产生二次污染物。
2、吸收法
选用适当吸收剂和吸收流程除去废气中的有机物质的处理方法。适用于浓度较低或沸点较低的废气。此法还可回收利用被吸收的有机物质。它的关键问题在于选择吸收剂，不但要考虑其价格、来源等，还应注意它的物理化学性质。
若浓度过低，吸收效率就明显降低而大量吸收剂反复循环的动力消耗和吸收剂损失就显得较大，因此对于极稀薄气体的处理，一般还是选用吸附法更为适宜。
3、吸附法
吸附法是将废气与大表面多孔性固体物质(吸附剂)接触，使废气中的有害成分吸附到固体表面上，从而达到净化气体的目的。吸附过程是一个可逆过程，当气相中某组分被吸附的同时，部分已被吸附的该组分又可以脱离固体表面而回到气相中，这种现象称为脱附。当吸附速率与脱附速率相等时，吸附过程达到动态平衡，此时的吸附剂已失去继续吸附的能力。因此，当吸附过程接近或达到吸附平衡时，应采用适当的方法将被吸附的组分从吸附剂中解脱下来，以恢复吸附剂的吸附能力，这一过程称为吸附剂的再生。吸附法处理含有机污染物的废气包括吸附和吸附剂再生的全部过程。
4、冷凝法
是应用冷凝器冷却废气，使其中的有机蒸气凝结成液滴分离。冷凝法可分为间壁式和混合式两种，相应地，冷凝法分为直接冷凝和间接冷凝两种工艺流程。
间接冷凝的工艺流程，由于使用了间壁式冷凝器，冷却介质和废气由间壁隔开，彼此互不接触，因此可方便地回收被冷凝组分，但冷却效率较低；
直接冷凝的工艺流程，由于使用了直接混合式冷凝器，冷却介质与废气直接接触，冷却效率较高，但被冷凝组分不易回收，且排水一般需要进行无害化处理。
冷凝法的特点是设备简单，操作方便，适用于处理有机污染物含量较高的废气。冷凝法常用作燃烧或吸附净化废气的预处理，当有机污染物的含量较高时，可通过冷凝回收的方法减轻后续净化装置的负荷。但此法对废气的净化程度受冷凝温度的限制，当要求的净化程度很高或处理低浓度的有机废气时，需要将废气冷却到很低的温度，经济上通常是不合算的。
总之，废气处理的各种方法各有自己的特点，必须结合废气的数量、成分、性质、浓度等进行认真分析，合理选用。

7.4废渣的处理
药厂废渣污染问题与废气、废水相比，一般要小得多，废渣的种类和数量也比较少。常见的废渣包括蒸馏残渣、失活催化剂、废活性炭、胶体废渣、反应残渣（如铁泥、锌泥等）、不合格的中间体和产品，以及用沉淀、混凝、生物处理等方法产生的污泥残渣等。防治废渣污染应遵循“减量化、资源化和无害化”的“三化”原则。首先要采取各种措施，最大限度地从“源头”上减少废渣的产生量和排放量。其次．对于必须排出的废渣，要从综合利用上下功夫，尽可能从废渣中回收有价值的资源和能量。最后，对无法综合利用或经综合利用后的废渣进行无害化处理，以减轻或消除废渣的污染危害。
1、填埋法
填埋法是将一时无法利用、又无特殊危害的废渣埋入土中，利用微生物的长期分解作用而使其中的有害物质降解。一般情况下，首先要经过减量化和资源化处理，然后才对剩余的无利用价值的残渣进行填埋处理。同其它处理方法相比，此法的成本较低，且简便易行，但常有潜在的危险性。例如，废渣的渗滤液可能会导致填埋场地附近的地表水和地下水的严重污染；某些含有机物的废渣分解时要产生甲烷、氨气和硫化氢等气体，造成场地恶臭，严重破坏周围的环境卫生．而且甲烷的积累还可能引起火灾或爆炸。因此，要认真仔细地选择填埋场地，并采取妥善措施，防止对地下水源造成污染。
2、焚烧法
焚烧法是使被处理的废渣与过量的空气在焚烧炉内进行氧化燃烧反应，从而使废渣中所含的污染物在高温下氧化分解而被破坏。焚烧法不仅可以大大减少废渣的体积，消除其中的许多有害物质，而且可以回收一定的热量，是一种可同时实现减量化、无害化和资源化的处理技术。因此，对于一些暂时无回收价值的可燃性废渣，特别是当用其它方法不能解决或处理不彻底时，焚烧法常是一个有效的方法。
焚烧法可使废渣中的有机污染物完全氧化成无害物质，适宜处理有机物含量较高或热值较高的废渣。当废渣中的有机物含量较少时，可加入辅助燃料。
此法的缺点是投资较大，运行管理费用较高。
3、热解法
热解法是在无氧或缺氧的高温条件下，使废渣中的大分子有机物裂解为可燃的小分子燃料气体、油和固态碳等。热解法与焚烧法是两个完全不同的处理过程焚烧过程放热，其热量可以回收利用；而热解则是吸热的。焚烧的产物主要是水和二氧化碳、无利用价值；而热解产物主要为可燃的小分子化合物，如气态的氢、甲烷，液态的甲酵、丙酮、乙酸、乙醛等有机物以及焦油和溶剂油等，固态的焦炭或炭黑，这些产品可以回收利用。
除以上几种方法外，废渣的处理方法还有生物法、湿式氧化法等多种方法。生物法是利用微生物的代谢作用将废渣中的有机污染物转化为简单、稳定的化合物，从而达到无害化的目的。湿式氧化法是在高压和150-300摄氏度的条件下，利用空气中的氧对废渣中的有机物进行氧化，以达到无害化的目的，整个过程在有水的条件下进行。
综上所述，我们要根据废渣的物理化学性质，合理的选用一种或几种方法进行处理。
·制药厂在抓好安全生产的同时，还积极做好环保工作。如今，环境问题已经远远超越了生态学范围，众多的环保非政府组织（NGO）和各种公益基金组织正悄悄进入中国，生态运动已经成为集环保、和平为一体的全球性政治运动。随着倡导节约型社会和可持续发展理念被公众所认可，越来越多的人正在接受“酷冷生活”这种可持续发展生活方式。在最近一项关于“酷冷生活”的调查中显示，政府已经首当其冲成为公众最为期待的示范其进入“酷冷生活”的重要指导员，与此同时，调查中有78%的公众将治理环境的责任寄托于政府身上，并将企业与商家认定为环保责任的主体。
然而，在涉及到企业环保问题时，利润集团阻力