美国cGMP现场检查的主要内容.doc

美国cGMP现场检查的主要内容
美国cGMP现场检查的主要内容

1.FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）非常重视。
2.FDA检查官对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视，其中包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度。
3.原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。
4.FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。
5.对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。
6.供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。
7.FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。
8.对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。
9.对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。
10.FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。
11.生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。
12.凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制订校正的规程及周期并应有完整的校正记录。
13.FDA认为在原料药厂中没有比化验实验室的管理更为重要的了。在有些方面，它对原料药比制剂更为重要。FDA认为对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。
14.FDA对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。
15. FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。

通过美国cGMP现场检查的可行性

能否成功通过FDA认证有两个重要阶段。一是高质量的药物主文件（DMF）的提交；二是对FDA现场检查的充分准备。就这个问题我们的回答是：只要企业与我们密切配合，成功通过FDA的认证的目的是可以达到的！
DMF的制作与登记，虽是一项专业性很强的复杂工作，但是，凭借以专家顾问为强有力支持的工作班子对FDA法规的深刻理解，特别是丰富的实践经验，完成这项工作是有把握的。而FDA对企业的现场检查则是依照一定标准进行的。这个标准就是已提交的DMF和美国的现行GMP（cGMP）。 DMF的编写是以cGMP为基础的，因此，高质量DMF的制作已为现场检查提供了坚实的基础。
应该说明的是，自从FDA于97年9月在瑞士日内瓦发起召开了有欧盟、美国、加拿大、中国、日本、澳大利亚和印度等主要原料药生产国参加的国际协调会议(International Conference of Harmonization, ICH)以来, FDA对原料药生产和制剂生产有了不同的要求。根据这次会议的精神, FDA受各参会国代表委托于98年3月提出了原料药品的GMP实施指南(Guideline of GMP for APIs,其中API是Active Pharmaceutical Ingredients的简称),使得原料药生产有了显著不同于制剂生产的GMP验收标准,其特点是对生产硬件不做具体的要求，重点放在软件管理上。这些变化有利于我国原料药生产厂家更容易地通过FDA认证。与其相对应的是，已经颁布实施的我国98版GMP也有了重大修改对硬件条件有了一定程度放松,而对软件要求有了大大加强,并且对原料药和制剂药制订了不同的实施指南,这显然符合国际大趋势。
实际上，FDA对中国原料药厂家的要求虽然很严格,但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃,但并不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA认证的原因。
据FDA公布,已向FDA提出申请的全世界的制药商及其接受现场检查的一般情况如下：
在向FDA提出申请的外国制药公司中，原料药公司近70%；在接受FDA的现场检查公司中，只有17%没能一次性通过；日本和印度接受检查的制药公司最多，仅日本就占16%；意大利是现场检查通过率最高的国家，日本处平均水平。而据统计中国厂家一次性通过FDA认证的比例在77%左右。
当然，成功通过FDA的认证有赖于合作双方，也就是企业与本公司所具备的实力和扎实的的工作，而我们严谨科学的工作程序和质量保证体系则提供了更加可靠的保证。为此，我们力求做到：
为保证成功通过FDA认证，在决定与企业合作之前本公司必须对企业生产管理现状进行认真的考查，申请企业必须具有一定的GMP管理基础。否则，本公司只有建议企业延缓申请，以对双方负责。
在DMF的编写与登记的过程中，合作双方必须按照所编写的DMF和FDA的现行原料药GMP实施指南开始GMP的培训及软硬件的完善和改造工作，在此期间，本公司将提供各种具体的帮助。
在FDA官员正式检查之前,我公司的专家顾问必须进行预检查。若有不足,企业继续整改，直到有较大把握通过时,才向FDA申请正式检查。
充分利用和发挥专家顾问的重要和特殊的作用，使其在DMF的最后审查、定稿、特别是现场检查的准备工作中提供最专业的技术和法规方面的指导。
在现场检查的过程中，利用本公司在制药实践和接待FDA官员方面积累的丰富经验，特别是在给FDA官员提供翻译的过程中，发挥不可替代的特殊作用。

CGMP
　　美国现行药品生产质量管理规范(CGMP)在(联邦法典》(CFR)的210和2ll部分.
一、《联邦法典》210部分
　　生产、加工、包装或药品贮存中的CGMP概况
　　 1.该部分及本章2ll至226部分提出的规章涉及使用的方法,所用设备或管理、生产、包装或药品贮存的CGMP,以保证此种药品符合该法规安全性的要求,具有均一性及效力,符合质量和纯度的要求,可以投入生产。
　　 2.在生产、加工、包装或药品贮存中如不遵守该部分及本章211至226部分提出的任何规章,依据该法规50l(a)(2)(B)节的规定,此药将被认为是掺假,此药及负有不遵守规章责任的有关人员将受到法规制裁。
二、《联邦法典》211部分
(一)总则
(二)组织机构及人员
1.质量管理部门的职责。如应有符合GLP要求的实验室,QC有权检查所有的记录及程序等;
2.人员的合格证明;
3.人员的职责。如为防止污染,外表疾病或敞开的伤口应防止直接与产品或组分接触等;
4.顾问。
(三)厂房及设施
1.设计及结构特点。如厂房应具有适合的大小、结构及位置,以便清洁,具有足够的空间,以防止设备和物料混淆。无菌区的青霉素须有隔离惜施等;
2.照明;
3.通风,空气过滤,空气的冷热调节。以防止交叉感染等;
4.水管,如有防止倒虹吸的排水设备等;
5.污水和废料。如污水、垃圾及其废物应用安全和卫生的方法处理,工作区附近具有足够的盥洗设施,
6.卫生;
7.保养。如厂房应保持维修良好的状态。
(四)设备
1.用于药品生产的设备应设计合理,大小适当,安装位置应便于使用;
2.设备结构;
3.设备清洁及维护,如设备间隔适当时间应清洁和维护,以防止故障和污染。没有使用的闲置设备也应有适当的后备。
4.自动的、机械的及电子的设备;
5.过滤器。
　　附:清洁验证
1.清洁验证组成部分(1)产品;(2)设备;(3)生产过程;(4)清洁程序;(5)如果使用清洁剂,应包含清洁剂类型。
2.试验范围(1)化学品残留;(2)清洁剂残留;(3)微生物。
3.可接受的限度(1)外观检查;(2)药理学/毒理学标准;(3)浓度标准。
4.取样及试验方法(1)擦洗取样;(2)漂洗取样;(3)空白取样。
5.清洁验证过程(1)典型事例处理;(2)最坏事例处理;(3)统计处理;(4)生产和清洁流程。
6.方案(1)目标;(2)背景及假设;(3)研究设计;(4)取样及实验方法;(5)可接受的限度;(6)验证过程。
7.指导研究(1)研究协调者;(2)生产及清洁操作者;(3)质量保证;(4)取样及检验分析;(5)统计员。
8.数据分析及最终报告(1)平均值(M);(2)标准差(SD);(3)最差结果与平均值;(4)表面积计算;(5)总的污染评价。
9.监督方案(1)监督政策;(2)监督策略;(3)监督标准;(4)职责。
(五)组分、药品容器和密封材料的管理
1.一般要求。如须有接受、鉴别、贮存、管理、抽样、检验、所有组分的批准或拒绝的书面规程;
2.组分;
3.检验、批准或拒绝;
4.抽样规程;
5.检验样品。如先进先出制度;
6.重新检验;
7.拒绝的物料;
8.容器和密封材料。
(六)生产和工艺的管理
1.书面规程;偏离;
2.组分的投放;
3.产量计算;
4.设备识别;
5.中间体物料及药品的抽样及检验;
6.生产时限;
7.微生物污染的控制;
8.重新加工。
(七)包装材料和标签的管理
1.物料检查及使用的标准。如标签及包装材料的接收、鉴别、贮存、管理、抽样及捡查/检验须有书面规程陈述.不同产品的标签座分别贮存;
2.标签的发放。如需核对所有标示签;
3.包装及标签管理。如须有保证正确标签用于样品的书面规程,所有人用非处方药品应使用防偷换的包装材料;
4.药品检查;
5.失效期。
(八)仓贮和销售
1.仓贮保管规程应建立药品仓贮保管的书面规程,包括质量控制部门留掸/发放以及贮存条件;
2.销售规程应建立药品销售的书面规程,包括:先进先出,收回规程。
(九)实验室管理
1.一般要求;
2.产品销售的检验与发放;
3.稳定性试验;
4.特殊的检验要求;
5.留样;
6.实验动物;
7.青霉素污染。
(十)记录报告
1.一般要求;
2.设备清洁及使用记录;
3.组分、药品容器、密封材料和贴签记录;
4.总生产和检验记录;
5.批生产及检验记录;
6.生产记录审查;
7.实验记录;
8.销售记录;
9.投诉档案。
(十一)退回和返工的药品
1.退回的药品;
2.药品的返工。