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1、文件编号： RA-QCP-008 版本号：00 半夏糖浆 质量风险评定汇报 评定日期： 汇报起草（署名/日期）： 审核（署名/日期）： 同意（署名/日期）： 回音必集团安徽制药 一、 概述 由企业风险管理领导小组，对半夏糖浆生产全过程进行了风险分析，此次风险分析
2、包含生产和质量管理范围以下： 中药饮片、辅料采购 中药饮片、辅料储存管理 中药饮片、辅料领用 生产加工 产品检验 产品放行 产品销售 二、风险识别、风险分析 1、关键物料采购、储存和领用管理 中药饮片生半夏等八味 1.1风险识别 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草质量对其产品质量影响。 1.1风险分析 生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草是半夏糖浆中药饮片，它质量稳定性对半夏糖浆浸膏有直接影响，关键表现在:药材因产地不一样判别不一样、含量不一样，可造成半夏糖浆质量不稳定。 1.1管理方法
3、 采购标准中制订中药饮片产地和含量程度；供给商均按SOP要求经过严格筛选和检验；严格按中药饮片取样SOP进行并按对应检验操作规程进行检验，确保中药饮片质量符合要求。 1.2风险识别 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀.枇杷叶.甘草储存管理对半夏糖浆产品质量影响。 1.2风险分析 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶。甘草储存时须按中药饮片储存管理规范储存，不然会引发半夏糖浆质量降低，从而影响产品质量；储存时间超出十二个月，降导半夏糖浆判别不合格；其中生半夏为毒性药材，应预防其不妥流出。 1.2管理方法制订 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻
4、黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草储存期限为十二个月，超出十二个月中药饮片不使用；对生半夏应严格按毒性中药饮片管理规程进行专库存放，双人双锁管理。 生半夏等八中药饮片发放、领用 1.3风险识别 物料管理过程中，因差错将不合格中药饮片或她种中药饮片发到生产车间并使用。 1.3风险分析 将不合格中药饮片或她种中药饮片发到生产车间，并用于生产，将影响产品质量，甚至生产出不合格产品；其中生半夏为毒性药材，应预防对其它产品、物料及环境污染。 1.3管理方法 立即将不合格中药饮片销毁或退货，避免差错；中药饮片上挂上显著物料标识，避免差错；领料时由双人领料人一人领用一人复核；生半夏领用、发放严
5、格按毒性中药饮片管理规程进行操作，做到双人领料人一人领用一人复核，并由QA监控。 内包材质量双人领料人一人领用一人复核 1.4风险识别 药用聚乙烯塑瓶质量及储存管理对产品质量影响。 1.4风险分析 药用聚乙烯塑瓶为直接接触半夏糖浆内包材，其质量及稳定性直接影响半夏糖浆在使用期内质量及稳定性。微生物程度会影响到成品微生物程度。内垫热合性能不好会造成密封性不好，会使产品漏液，造成产品污染不合格。 1.4管理方法 制订药用聚乙烯塑料瓶质量标准及检验操作规程，严格按质量标准及检验操作规程检验，不合格物料不得用于生产。 说明书、小盒等包材质量 1.5风险识别 说明书、小盒等包材质量对
6、产品质量影响。 1.5风险分析 产品说明书、小盒是否按相关规范印刷、内容是否正确，影响到是否能正确指导患者使用本品。 1.5管理方法 制订产品说明书、小盒质量标准及检验操作规程，严格按质量标准及检验操作规程检验，不合格物料不得用于生产。 2、半夏糖浆生产过程中风险识别和风险分析 半夏糖浆工艺步骤图 陈皮粗粉 醇 沉 浓 缩 半夏上清液 生半夏 麻黄、紫菀、桔梗、枇杷叶、远志（制）、甘草 浓 缩 水 煎 水 煎 净半夏 润透蔗 糖 薄荷油、 苯甲酸钠 专用瓶盖 滤过、检验 外包材 成品检验
7、 十万级 外包装 入库 配 制 灌 封 浓 缩 控制醇度为30% 上 清 液 陈皮浸渍液 滤过 80%乙醇浸渍 自 然 沉 降 过滤 粉碎工序 2.1 风险识别 粉碎时，饮片重量、品种超出要求范围。 2.1 风险分析 粉碎时，因为职员操作失误或复核人复核不仔细，未按生产指令领料，中药饮片过多或不足，将造成粗粉过多或不足，致使物料平衡率不符合要求。 2.1 管理方法 加强培训、管理，严格按生产指令领料。 提取工序 2.2风险识别 提取时，毒性中药饮片生半夏造成对其它物料、生产环境污染。 2.2风险分析 生半夏有毒，最早见于《神农本草经》，
8、后世医家也一致公认。曾有些人进行了生半夏动物试验，取生半夏200 g粉碎过120目筛，加水400 mL煎10 min成混悬液备用；1）取上述混悬液给5只家兔进行点眼刺激试验，结果5只家免全部有不一样程度眼结膜水肿、水泡、眼睑轻度外翻；2）取上述混悬液，对10只家鸽每只服10 mL，20 min后全部有呕吐，解剖鸽嗉囊，可见粘膜有不一样程度出血；3）取上述混悬液给10只小鼠每只服用10 mL,20 min后，小鼠全部有失音，解剖喉部有显著水肿和充血。人体试验发觉口中有强烈麻舌和刺激感觉，30 min后自感症状消失。 但在传统汤剂中常见生半夏替换制半夏，不仅能提升疗效，也省略了加工炮制步骤，更关
9、键是对合理用药一大改革。《伤寒论》和《金匮要略》中用生半夏共有43方，其中内服汤剂37方，广泛利用于外感病、杂病和妇科病中，发挥其燥湿化痰，下气降逆，和胃止呕，辛开泄痞等功用。 动物试验：取生半夏200 g，姜制半夏200 g（起源于地域医药企业药材科），分2次煎煮，浓缩液各200 mL备用。 1）取浓缩液分别对5只家兔进行点眼试验，其结果家兔10只眼睑均无显著刺激作用。 2）对家鸽进行呕吐试验，每组5只，每只服用上述浓缩液各10 mL，在服用4 h内两组家鸽无呕吐现象，在服用上述煎液两组4只家兔也未发觉有显著副作用和堕胎。 经过试验证实，生半夏煎剂并无显著毒性，入传统汤剂能够服用。
10、 以上内容摘自《时珍国医国药》第14卷第9期《中药汤剂当用生半夏》一文。 我企业生产半夏糖浆用生半夏工艺步骤为： 润透 醇沉 浓缩 水煎 净半夏 生半夏 半夏水提液 由上可知，上述生产过程中生半夏在润透过程中会对生产工具、环境产生污染。 2.2.风险控制 （1）为避免生半夏在润透过程中对润透用容器具产生毒性残留污染到其它产品产品质量，在生产过程中将生半夏润透用容器具进行专用管理，不得用于其它用处。 （2）为避免生半夏在此过程中对环境 2.2风险识别 提取时，粗粉或中药饮片投料量超出工艺规程范围。 2.2风
11、险分析 提取时，因为职员操作失误或复核人复核不仔细，未按生产指令领料，粗粉或中药饮片投料量过多或不足，将造成半夏糖浆浸膏过多或不足，致使物料平衡率不符合要求。 2.2管理方法 加强培训、管理，严格按生产指令投料。 2.3风险识别 提取时，加水量不足或过多。 2.3风险分析 提取时，因为职员操作失误或复核人复核不仔细，加水量不足会造成中药饮片中有效成份不能完全提取出来，造成判别、含量不合格；加水量过多会增加浓缩时间，增加能耗。 2.3管理方法 加强培训、管理，严格控制加水量。 2.4风险识别 提取时，煎煮时间超出工艺规程范围。 2.4风险分析 提取时，煎煮时间小于要求时
12、间，其有效成份不能完全提取出来，造成含量偏低；煎煮时间大于要求时间，会增加能耗。 2.4管理方法 加强培训、管理，严格控制煎煮时间。 2.5风险识别 醇沉，浸渍时乙醇度数过高或过低影响陈皮有效成份提出。 2.5风险分析 乙醇浓度过高或过低其有效成份不能完全提取出来。 2.5管理方法 加强培训，管理。严格控制乙醇浓。 浓缩过程 2.6风险识别 浓缩时，相对密度不符合要求。 2.6风险分析 浓缩时，相对密度不符合要求，相对密度偏低或偏高全部可造成后道工序操作困难。 2.6管理方法 经车间质检员检验合格后放可流入下道工序。 配制工序 2.7风险识别 配物料称量错误、煎煮
13、时间等不符合工艺要求。 2.7风险分析 糖浆配制时，配物料称量错误，造成中间产品不合格；煎煮时间不符合工艺要求，造成中间产品不合格。 2.7管理方法 配物料时有第二人复核；严格按SOP操作。 灌装工序 2.8风险识别 灌装时，装量不符合要求，造成成品不合格。 2.8风险分析 灌装时，因为调试错误或中途设备出现异常，会造成装量不符合要求。 2.8管理方法 车间QA或班长常常检测装量，预防差错发生。 2.9风险识别 灌装时，扣盖不严、挂膏等现象，造成微生物程度不符合要求，增加退货量。 2.9风险分析 灌装时，扣盖不严、挂膏等现象，造成微生物程度不符合要求，增加
14、退货量。 2.9管理方法 严格SOP操作，预防差错发生。 外包装工序 2.10风险识别 外包装时，小盒、大箱三期打印错误或不清楚。 2.10风险分析 外包装时，小盒、大箱三期打印错误或不清楚，造成产品不合格。 2.10管理方法 外包装时由QA人员复核、检验小盒、大箱三期。 2.11风险识别 外包装时，小盒内未放说明书或大箱内未放合格证。 2.11风险分析 外包装时，小盒内未放说明书或大箱内未放合格证，造成产品包装质量不合格。 2.11管理方法 建立说明书、合格证发放、领用管理制度，计数发放、领用。 2.12风险识别 外包装时，未能拣出批号不清、有夹料或切割错位
15、等现象。 2.12风险分析 外包装时，未将批号不清、有夹料或切割错位等现象，可造成部分不合格品混入成品，增加产品退货、质量投诉，存在质量隐患。 2.12管理方法 QA人员随机抽查包装质量。 2.13风险识别 外包装时，包材领用错误。 2.13风险分析 包材领用错误，可造成成品不合格。 2.13管理方法 领用包材时有一人领取一人复核，并有QA人员检验，避免差错。 3、公用系统风险识别和风险分析 3.1风险识别 洁净区控制 3.1风险分析 假如洁净区温湿度、微生物量、尘埃粒子数等超出标准要求，将对产品在烘干、内包等过程产生污染，影响产品质量。 3.1管理方法 全部
16、洁净区温湿度、微生物量、尘埃粒子数按GMP要求严格控制，并由质量部定时对空气洁净度进行检测，确保空气质量符合生产要求。 3.2风险识别 纯化水质量 3.2风险分析 生产过程中需用纯化水制粒等，如纯化水不合格会造成成品不合格。 3.2管理方法 按纯化水制备SOP生产纯化水，并由质量部定时检测纯化水，确保其合格。 3.3风险识别 生产过程中仪器仪表、计量器具正确性。 3.3风险分析 生产过程中仪器仪表、计量器具正确性，将直接造成产品不合格。 3.3管理方法 定时检验、校验生产过程所使用仪器、仪表，确保其正确性。生产全过程计量、称量过程，全部有些人复核。 三、风险评定 对
17、以上所识别、分析风险进行比较、分辨，依据产品质量回顾分析，对风险发生概率、风险发生后可能造成严重程度进行评定。 风险发生概率见表1。风险发生后可能造成严重程度见表2。 表1：风险发生概率，用P表示。 事件几率 描述 标准 P1 基础没有 从未失败过但理论上有可能性 P2 很小 仅出现过一两次失败 P3 偶然发生 出现了失败可能性。假如遵照程序失败可能性会降到最低 P4 中等 出现了失败可能性。可能需要额外过程控制来避免失败 P5 几率大 出现了失败可能性。可能需要主动很规反馈控制循环。 表2：风险发生严重性，用S表示。 严重性 描述 标准
18、S1 轻微 不影响产品质量 S2 关键 对产品质量有显著影响，但能够经过再处理恢复 S3 关键 对产品质量有明确影响可能需要返工 S4 灾难性 批次不合格，不能经过返工补救 风险评定矩阵图： 事件几率 严重程度 4 3 2 1 灾难性 关键 关键 轻微 几率大 5 U U U R 中等 4 U U R R 偶然发生 3 U R R A 极少 2 R R A A 基础没有 1 A A A A 说明：A：可接收风险；R：合理可行降低风险；U：不经过风险／ 收益分析即判定为不可接收
19、风险 将本品生产全过程风险评定结果用矩阵图表示出来： 事件几率 严重程度 4 3 2 1 灾难性 关键 关键 轻微 几率大 5 中等 4 偶然发生 3 极少 2 基础没有 1 1.3, 3.3 1.1,1.2,1.4,1.5, 2.7 ,2.9, 2.112.17，2.15 2.1,2.2,2.3,2.8,2.10,,2.122.13,2.14,2.16,3.1,3.2 2.4,2.5, 2.6， 四、 风险控制和改善 经过对风险识别原因进行分析、评定，以上全部风
20、险全部在可被接收范围，无需采取方法进行风险控制。 具体情况见半夏糖浆生产系统质量风险管理统计表。 强力枇杷露浸膏生产系统质量风险管理统计表 强力枇杷露浸膏生产系统 包含范围：从物料采购到产品销售 序号 类别 项目内容 潜在问题 潜在失效模式 P S 是否可接收 减小风险方法 P S 是否可接收 责任人 备注 1 物料 中药饮片生半夏等八味 质量稳定性 质量不均一 造成半夏糖浆浸膏质量波动 P1 S3 是
21、 2 物料 中药饮片生半夏等八味 中药饮片贮存期限 超出期限，含量下降 半夏糖浆浸膏判别不达标 P1 S3 是 3 物料 原料发放、领用 将不合格物料或她种物料发放到车间并使用 影响产品质量 P1 S4 是 4 物料 内包材质量 内包材质量不合格 影响产品质量 P1 S3 是 5 物料 说明书、小盒质量 小盒、说明书不合格 影响患者正确使用产品 P1 S3 是 6 操作 投料量 投料量不符合要求 中间产品不合格 P
22、1 S2 是 7 操作 提取用水量 提取用水量不符合要求 中间产品不合格 P1 S2 是 8 操作 粉碎时 饮片品名、批号、数量不符合要求 粗粉不合格 P1 S2 是 9 操作 提取时间 提取时间不符合要求 中间产品不合格 P1 S2 是 10 操作 浓缩液相对密度 相对密度不符合要求 半夏糖浆浸膏合格 P1 S1 是 11 操作 沸腾制粒工艺参数 沸腾制粒工艺参数不符合工艺规程 颗粒不合格 P1
23、 S2 是 12 操作 压片速度、填充量 压片速度、填充量不符合要求 素片不合格 P1 S3 是 13 操作 包衣喷浆速度、包衣温度 包衣喷浆速度、包衣温度不符合要求 包衣片不符合要求 P1 S2 是 14 操作 铝塑批号字钉 批号字钉错误或不清 铝塑板批号错误或不清 P1 S3 是 15 操作 铝塑温度 PVC、PTP封合不严 成品吸潮 P1 S2 是 16 操作 铝塑板外观 有缺粒、异型片现象
24、成品质量不合格 P1 S2 是 17 操作 外包材三期 三期错误或不清楚 包装质量不合格 P1 S2 是 18 操作 说明书、合格证 小盒内漏放说明书，大箱内漏放合格证 包装质量不合格 P1 S3 是 19 操作 铝塑板检验 批号不清、缺粒或异型片等不合格铝塑板混入成品 影响成品质量 P1 S2 是 20 操作 外包材领用 外包材领用错误 混淆 P1 S3 是 21 公用系统 洁净区控制 洁净区温湿
25、度、微生物量、尘埃粒子数不符合要求 影响产品质量 P1 S2 是 22 公用系统 纯化水 纯化水质量不合格 影响产品质量 P1 S2 是 23 计量器具 仪器仪表、计量器具 仪器仪表、计量器具不正确 影响产品质量 P1 S4 是
26、
27、
28、 论文网 AN2z5gGAlvQk
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