年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计样本.docx

年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计
摘要
肝素酶指一类能够特异性裂解肝素和类肝素主链糖苷键酶,被用于清除血液中肝素,测定肝素结构,和抗肿瘤等医学方面研究。国外对肝素酶研究已经有40多年历史,涵盖菌种筛选、发酵产酶、分离纯化、克隆表示等领域。中国起步很晚,现在仅见中科院(北京)微生物研究所和四川大学有相关肝素酶研究报道。现在世界上研究最多、最深入肝素酶仍然由肝素黄杆菌发酵生产而来。本文经过肝素酶发酵工艺研究，包含灭菌工艺研究、提取工艺研究、浓缩和干燥工艺研究及成型工艺研究，将其研制成工艺切实可行、质量稳定可控酶制剂。并对肝素酶制剂车间生产工艺进行研究，对工艺步骤、物料衡算、热量衡算、车间部署管道部署、三废处理、设备造型等关键工艺进行设计，为肝素酶车间工艺设计提供依据。

关键词：肝素酶；车间部署；工艺步骤图

Abstract
In these pieces is in under the guidance of TCM theory, combined with clinical doctors the application and selected clinical experience for many years, has qingrejiedu, spleen and stomach, invigorate the circulation of bulge, clinically used for chronic gastritis, gastric ulcer, accompanied by intestinal metaplasia atypical symptoms.His own by these, spreading hedyotis herb, rhizoma coptidis, etc of ten herbs, of which one of these for his own gentleman medicine, therefore, in these extraction technology on the basis of the experimental research, the application form of his own from the traditional one, developed into taking convenient oral solid preparation, change one carry inconvenience, shortcomings and so on perishable.In this article, through these pieces of research of preparation process, including crushing and sterilization technology research, the extraction process of study, concentration and drying process and molding process research, to develop it into practical technology, stable quality control of traditional Chinese medicine compound preparations.And in these pieces tablet workshop production process, the process flow, material balance, heat balance, workshop layout, piping layout, "three wastes" treatment, equipment design on the key technology such as modelling, provide the basis for these pieces workshop process design.

Key words：Heparinase.Plant layout;Process flow diagram

目录
摘要 1
Abstract 2
1 绪论 5
1.1 概述 5
1.1.1 肝素酶介绍 5
1.1.2 肝素酶分类及结构 5
1.1.3 肝素酶稳定性 7
1.2课题研究目标意义 8
1.3课题研究内容、设计方法 9
1.4 设计依据及标准 9
2 工艺步骤概述 10
2.1文件报道合成工艺简述 10
2.2 各步生产步骤 11
2.4 工艺步骤框图 12
2.5 工艺条件及生产安排 15
3 物料衡算 16
3.1衡算基准和设计基础数据 16
3.2年产110吨肝素酶发酵车间物料衡算 16
4 热量衡算 16
4.1 热量衡算意义 16
4.2 对于每一个单元操作进行能量衡算 17
5 设备选型 18
5.1 发酵罐 18
5.2 电热蒸发发生器 20
5.3 种子罐设计和选型 20
6管道选型设计 20
6.1 概述 20
6.2 管道设计标准 21
6.3 车间管道设计要求 21
7车间部署 21
7.1 车间设计基础标准 21
7.1.1 车间部署设计目标和关键性 22
7.1.2 车间部署相关技术要求和参数 22
7.1.3 设备安全距离 23
7.1.4 设备部署标准 23
7.2 车间平面部署 24
7.2.1 车间部署平面图 24
7.2.2 车间产尘处理 24
7.2.3 车间排热、排湿及臭味处理 25
7.2.4 参观走廊设置 25
7.2.5 安全门设置 25
7.3 设备安装 26
8“三废”处理及其回收利用 26
8.1 废气处理 26
8.2 废液处理 26
8.3 废料销毁 27
9 结论及提议 27
9.1 结论 27
9.2 提议 27
参考文件 29
附录一 30
附录二 31
附录三 32
致谢 35

1 绪论
1.1 概述
1.1.1 肝素酶介绍
肝素酶是一类能降解肝素类物质裂解酶。在真核生物中，肝素酶经过水解硫酸乙酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)肝素类侧链破坏细胞外基质(ECM)和基底膜BM)基础结构，释放并激活连接在肝素类侧链上活性物质，和血管生成、肿瘤转移、炎症等病理过程亲密相关w。原核生物肝素酶现在关键起源于肝素黄杆菌(Fla vobacterium heparinum)，在制备低分子肝素(LMWHs)、消除体外循环中肝素抗凝剂、确定肝素正确结构等方面有着关键用途。不过，肝素酶稳定性差、不易提纯，所以价格昂贵，限制了其在医药工业领域广泛应用。所以，研究和了解肝素酶结构、性质和生物学特征，对优化肝素酶工业生产，拓宽肝素酶应用领域有着关键意义。
1.1.2 肝素酶分类及结构
（1）分类
肝素酶最初是从肝素黄杆菌(Flavobacterium heparinum)中被发觉和分离。肝素黄杆菌为一类来自土壤革兰阴性菌，现在已经从中分离纯化得到3种肝素酶:肝素酶I (Heparinase I } EC4. 2. 2. 7) ,肝素酶II (Heparinase II，无酶编号)和肝素酶III (Heparinase III. EC4. 2. 2. 8) 0 3种肝素酶关键区分在于相对分子质量(}>、电荷性质及底物特异性不一样。肝素酶I，hfr 43. 8 kD，等电点9. 3，能够特异性切割肝素类分子中6SG1cNS (1-}4) 2SIdoA之间连接键;肝素酶III } M}73 kD，等电点约为10，能够特异性切割硫酸乙酞肝素类分子中G1cNS/G1cNAc (1-4) G1cA之间连接键。肝素酶II是3种肝素酶中分子量最大(84. 5 kD )和底物选择性最宽一个，等电点约为8. 9，对肝素类和硫酸乙酞肝素类连接位点全部有切割作用。
（2）序列
经过DNA序列分析表明，3种肝素酶是完全不一样基因产物。肝素酶I, II和III基因分别含有1 152 bp} 2 316 by和1 977 by开放读码框架，编码含有384, 772和659个氨基酸序列蛋白前体，前体表示后在氨基肤酶作用下发生Edman降解，从A1a21-G1n22, Ser25-G1n26和A1a24-G1n25处分别切去21, 25和24个氨基端前导肤序列，形成成熟肝素酶I、II和III。
（3）糖基化
1. 2. 2糖基化原核生物本身蛋白发生糖基化现象是比较少见，但由肝素黄杆菌分离得到5种多糖裂解酶(另外两种是软骨素酶AC和软骨素酶B)中只有肝素酶III不存在糖基化位点。肝素酶I糖基化位点在Ser39，连接一个分子量约1. 1kDa糖链hl，序列为Gal- S (1-4) [Gal- a(1-3) ] (2-0-Me) Fuc- } (1-4) Xyl- S (1-4) G1cUA- a (1-2) [Rha- a (1-4) ] Man- a (1-0) Ser，肝素酶II糖基化发生在Thr134，连接一个序列为Man-(Rha)-G1cUA-Xyl四糖
（3）催化区域
酶和底物作用机制和酶结构尤其是高级结构亲密相关，现在相关3种肝素酶二级和高级结构还不清楚。Sasisekharan试验室对其活性中心及底物结合位点作了大量研究，并对其催化区域进行了考察，找到了部分维持酶催化活性所必需氨基酸。肝素酶I中处于高度阳电荷环境中Cy:;135为其活性位点，周围含有两个阳电荷簇(Phe197}Asp204和G1u207`Asp212)含有Cardin-Weintraub肝素结合共有序列，阳电荷簇中His203对于肝素酶I催化活性起到关键作用，而Lys199可能经过稳定底物肝素糖醛酸C-6位阴离子而直接参与催化反应，同时能够稳定Cys135疏基而起到协同催化作用.，所以能够推测Cys135, His203和Lys199共同组成了肝素酶I催化区域，而阳电荷残基Lys198和Lys132对维持催化必需微环境起到了关键作用。另有研究表明，肝素酶I活性中心需要一个强还l系环境，所以加入抗氧化剂(如DTT)有利于提升肝素酶I活性。肝素酶II中Tyr257,His238,His451和Ilis579残基对酶催化活性至关关键，但具体催化机制有待于深入说明‘}l。在肝素酶III中，His295和His510是维持活性必需氨基酸。
（4）钙结合位点
在肝素酶I和III中，钙离子对维持酶活性起到了关键作用.肝素酶I中存在两个钙结合基序CB-1和CB-2 (Glu 207"Val 219; Val 373"Ala 384)，定向突变显示CB-1, CB-2经过不一样作用机制在维持肝素酶I活性方面全部发挥了关键作用。CB-1关键经过影响酶和钙结合而影响酶活性，相对于影响钙结合CB-2更多地经过其它复杂机制影响酶活性。在肝素酶III中也一样存在两个钙结合基序(Leu390"G1y405; Arg576"Asn591)，钙离子可能是经过和底物特异性区域结合而改变其构象使其更适合和酶结合，或钙、底物和酶结合成一个三元络合物而发挥作用.但在肝素酶II中不存在任何钙结合共有序列，所以钙离子对肝素酶n来说不仅不能激活反而抑制酶活性。
（5）蛋白结构
依据3种肝素酶序列，肝素酶I被列入多糖裂解酶家族PL13，肝素酶m被列入PL12,而肝素酶II因为其独特基础序列还缺乏有效结构数据将其分类.Shaya等L47经过分析肝素酶II晶体结构证实，肝素酶II蛋白有三个区域组成:茫末端区(Gln 26}Arg356; 14个。螺旋)，中央区(Asp357}Asn676; 16个p折叠)和C-末端区(Thr677}Arg772; 9个p折叠)，类似于PL8家族软骨素裂解酶AC和透明质酸裂解酶，不一样是肝素酶II以稳定非对称同二聚体形式存在，两个活性位点各自分居在两个单体上，其中央区存在一个Zn2+离子，对维持两个位点结构稳定起关键作用.现在相关肝素酶I和III立体结构还未见文件报道。
1.1.3 肝素酶稳定性
肝素酶稳定性较差，这一缺点是造成现在尚没有好措施来取得活性和产量均很好肝素酶关键原因。肝素酶I以液体形式存放在4 'C环境下，在很短时间内活性即降低为原来50%，而经过一次冻融、一次冻干其活性只能保持为原来45%和25%}ZJ.通常情况下，得到纯化肝素酶需要4~5步操作，而在这个过程中用现在制备方法酶活性损失巨大，产率极难超出10%o Ma等经过在发酵中添加氯化钙方法将活性酶产率提升到17. 8 %，而且发觉氛化钙能够作为肝素酶I稳定剂，在4 'C环境下向酶液中添加1 mmol·L-'氯化钙2天后活性保持了80%，5天后仍能保持到55伴随氛化钙加入量增大酶稳定性深入提升，加入100 mmo 1 " L '氯化钙2天内未见酶活性降低.但在冻融条件下，需要较高浓度才能达成稳定效果.钞亚鹏等尝试了用固定化方法来增加肝素酶稳定性，试验表明将肝素酶固定于聚酷载体上，基础上保持了游离酶理化性质和催化特征，酶使用半衰期延长了4. 4倍.有报道指出向肝素酶中添加牛血清蛋白(BSA)和乳糖也能够增加酶稳定性。
1.1.4 肝素酶应用
（1）生产低分子肝素
低分子肝素是从一般肝素中分离得到低分子量组分，或裂解肝素产生片段，是新一代肝素类抗血栓药品，较肝素来说其含有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小、口服易吸收等特点。现在工业生.产低分子肝素方法关键是化学降解和酶降解法，即使化学降解法工艺步骤较简单，但裂解过程中加入.强氧化剂等会和肝素中硫酸基团作用而引发肝素抗凝活性降低，也破坏肝素结构，而肝素酶降解法因为其温和反应条件、不引发肝素结构破坏、无毒性、易实现生产连续化而越来越得到大家关注。
（2）体外循环中消除肝素
体外循环是诊疗很多心脏疾病外科技术手段，为了预防插入心脏或血管人工管道引发血凝和形成血栓造成器官栓塞，常常在手术中用肝素调整血液凝固功效。体外循环结束后，需要用鱼精蛋白来中和加入肝素，但鱼精蛋白引发毒性反应包含低血压、过敏反应、肺水肿、血小板凝集等日益引发医学工作者重视，而肝素酶I能够在10 min内中和肝素，所以能够考虑用肝素酶I替换鱼精蛋白作为肝素中和剂。但Stafford-Smith等研究表明，肝素酶I逆转冠脉搭桥术后肝素抗凝作用并不优于鱼精蛋白，相关应用需要深入深入研究。
（3）研究肝素正确结构和低聚寡糖活性筛选
肝素结构很复杂，现在对其具体结构研究仍不透彻。经过控制不一样肝素酶解条件，将肝素降解成大小不等寡糖片断，经过分析寡糖片段，深入揭示肝素正确结构。同时能够研究不一样大小塞糖构效关系，深入筛选含有生物活性化合物。
（4）药用研究
因为肝素酶多糖裂解特征，其在医药研发领域也有着关键意义。Daud等研究指出，肝素酶I能够有效地将戊多糖分解成双糖和三糖片断，所以能够作为戊多糖过剂量时中和剂来使用。肝素酶III能够从细胞表面及细胞外基质中选择性切割硫酸乙酞蛋白聚糖HSPGs} HSPGs作为P-和L-选择素和促炎症介质如IL-8结合位点，从而肝素酶III能够可逆性地消除这些结合位点和炎症介质，经过降低白细胞波动、猫附、外渗来减轻局部缺血再灌注中对组织损伤。
1.2课题研究目标意义
酶制剂是一个生态型高效催化剂，含有高效、安全、节能、生态和环境保护等特点，能够有效带动相关领域技术水平提升，对应用产业开发新产品，提升质量、节能降耗、保护环境含相关键意义，产生了巨大社会效益和经济效益。酶制剂产业已经成为生物技术领域前卫产业和二十一世纪最有期望新兴产业之一。国家十一五期间已将酶制剂列为关键发展领域，将投资几十亿到该产业，建立生产、研发、出口、检测、菌种保藏基地，使中国成为世界酶制剂生产基地和研发基地，引领世界酶制剂市场。
而酶制剂中肝素酶关键应用领域为酒精、白酒、淀粉糖、味精等行业，现在中国酒精年生产能力为897万吨，年需万单位肝素酶24吨，白酒企业年需肝素酶0吨，淀粉糖和味精企业需求25000吨左右，而中国现有企业肝素酶产量才207000吨，远远不能满足市场需求。不过酒精企业扩建，造成粮食短期供给担心，酒精企业有297万吨产量未能达产，少消耗肝素酶80000吨，所以缓解了市场供求矛盾。伴随世界能源日趋担心，世界各国全部在大力发展可再生能源，所以，以后肝素酶生产将会有很大空间。
本设计利用肝素黄杆菌，采取机械搅拌通风罐进行发酵生产，完成年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计，经过工艺步骤设计、工艺衡算、设备选型和车间部署设计，设计出年产5000吨肝素酶发酵车间，并依据生物工程工厂车间部署标准，对发酵罐车间进行合理部署，绘制了工艺步骤图和车间部署图，工艺设计结果为肝素酶生产提供一定参考。
1.3课题研究内容、设计方法
本设计任务为年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计，依据在药企生产实习经验，查阅中国药典和相关文件资料，同时参考《医药工业洁净厂房设计规范》、《药品注册管理措施》、《GMP》、《化工工艺设计手册》等多个设计规范，结合所学相关课程知识，以肝素酶发酵生产工艺步骤为根本，分析每个工艺步骤原理及目标，选择工艺路线，并进行物料衡算、能量衡算、设备选型计算，依据计算结果进行车间设计，绘制带控制点工艺步骤图、发酵车间平面部署图和经典设备图，独立完成一定年生产能力肝素酶发酵车间工艺设计。
1.4 设计依据及标准
（1）设计依据
肝素酶是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素酶是由猪或牛肠粘膜中提取硫酸氨基葡聚糖钠盐，属粘多糖类物质。肝素酶药品性状为白色或类白色粉末，有引湿性。含有预防和诊疗动、静脉血栓和肺栓塞，人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药品，作为溶血栓疗法维持诊疗等作用。含有很大医学和生物学研究价值。 
该制药企业地处郑州高新技术产业开发区，在全国铁路枢纽，交通便捷，适合原料、设备及产品大物流运输。
（2）设计标准
（a）全方面、充足响应招标文件，严格实施技术规范； 
（b）实事求是，施工方案努力争取经济、适用、可行，有基础生产及技术力量确保； 
（c）采取项目法组织施工，推行标准化管理工程，做到安全、优质、文明、高效； 
（d）坚持技术创新，推广和应用“四新”结果； 
（e）依据当地相关法律法规编制。
2 工艺步骤概述
2.1文件报道合成工艺简述
肝素黄杆菌发酵法现在仍然是肝素酶生产研究关键方法。国外对发酵法生产肝素酶工艺研究较早，多年来相关工艺优化报道较少。中国报道关键集中在华东理工大学一个试验室，该室马小来等对肝素黄杆菌发酵产肝素酶条件进行了系列研究.研究表明向培养基中添加碳酸钙和核普均能够促进产酶。碳酸钙首先经过调整pH值发挥作用，其次分解产生Ca2+'对产酶有促进作用，而CO2- 3能促进菌体生长;添加单种核普会抑制产酶，而复合核普添加则促进产酶，当4种核昔添加百分比和肝素酶mRNA中4种对应核普酸百分比一致时促进作用最强.她们还利用两步发酵法，将肝素黄杆菌发酵和对酶诱导分步进行，提升了肝素诱导效率，深入优化了生产工艺。
除肝素黄杆菌外，国外前后发觉粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、环状芽胞杆菌(Bacillus circulans)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron) }，等其它部分菌株一样能够产生肝素酶。高宁国等从土壤中得到两个产酶菌株，分别判定为棒杆菌属(Coryne bacterium sp)和鞘胺醇杆菌属( SphinBobacterium sp);罗瑶等从土壤中分得一产酶菌株，初步判定为枯草芽抱杆菌(Bacillus subtilis)。
肝素酶I因为其能够特异地裂解肝素而在医药工业方面有较高应用价值，但由肝素黄杆菌中提取肝素酶I，因为其产量很低，且难于从肝素酶n、m总提取物中分离纯化，造成肝素酶I价格昂贵，限制了其广泛应用。而依靠基因工程手段直接在细菌中表示出肝素酶，水溶性差，阻碍了蛋白复性，所以构建能高效表示且易于分离肝素酶工程菌株也就成了研究热点。
早期，Sasisekharan等从肝素黄杆菌中克隆了肝素酶I基因，并用pET系质粒在大肠杆菌中进行了表示，发觉带有肝素酶本身前导肤序列重组体不能成功表示，切除前导肤序列能表示出水溶性活性肝素酶，但表示量很低。以后她们又接入其它经过处理前导肤序列，表示出重组肝素酶以不溶于水包涵体形式存在，经过复性能够得到有活性酶，但比活力均低于肝素黄杆菌起源肝素酶。以后有些人尝试以融合蛋白形式表示肝素酶，收到了很好效果，肝素酶融合蛋白逐步成为多年来研究焦点。
Shpigel等将肝素酶I (HepA)和纤维素结合蛋白(CBD)在大肠杆菌内一起融合表示，肝素酶仍然以包涵体形式存在，但肝素酶复性后含有了降解肝素和结合纤维素双重活性，用CBD-HepA一纤维素生物反应器将酶固定化后，经过控制流速能够得到不一样分子量大小肝素低聚糖，且连续操作40 h内未见酶活性显著降低。
2.2 各步生产步骤
（1）酶解
取100根猪小肠为例，绞碎，泵入酶解罐，加水总重量700斤，加入3.5%盐即700×3.5=24.5斤盐，调PH到9—9.5，使盐溶解，PH稳定在9。升温到50—52度，停止升温，调PH8.8—9，加酶300克，搅拌1小时补温50—52度，继续保温2小时，开汽升温到85度，静止保温10—15分钟，用100目尼龙布带过滤至清。
（2吸附
过滤后立即调整盐浓度，每100根过滤液加200斤自来水，降低温度60—65度时盐浓度2点最好，加水后测温度65度，下已处理好肝素酶提取专用树脂，每100根用1.0—1.3kg，保温搅拌6—8小时，搅拌时间长部分无防。冬天吸附注意保温，有条件用恒温吸附最好，吸附完成后，100目尼龙布搜集树脂，树脂用热水漂洗至清，沥干。
（3）洗涤
用和树脂2倍量60度热水，加盐度5度，调PH到8.5，将树脂倒入，搅拌洗涤，1个小时沥干。
（4）一次洗脱
用树脂体积等量饱和盐水温度60度，搅拌4—6小时，过滤，搜集洗脱盐水。
（5）二次洗脱
树脂用等量24度盐水60度温，搅拌3—4小时过滤，搜集洗脱盐水，和第一次合并。
（6）沉淀
  合并两次洗脱液加入85度以上乙醇，边加边搅拌，沉淀12小时以上。《冬天要加热40度》
（7）提纯
肝素提纯去盐，因酶解肝素，洗脱盐度高，沉淀时有大量盐析出，提纯时要先去盐。方法是；将肝素酶沥干酒精，按一斤毛肝素酶加6斤水，加温60度，将肝素酶搅拌溶解，在升温到80度，静止10—15分钟用100目尼龙布将杂质去掉，《冬天温度降到50度，夏天温度降到30度》并加酒精到30—40度，沉淀30分钟，将酒精抽出得粗品肝素。
（8）精制
将粗品肝素酶加入重量3倍水，升温60度，按加水重量加入2%盐，将肝素捻溶，立即加入回收酒精，酒精度为30度，沉淀30分钟，最多不超1小时，抽出酒精，肝素酶进行三次脱水，捻成颗粒状，越硬越好.甩离心烘干即可，效价为80—100之间。
2.4 工艺步骤框图
肝素酶生产工艺步骤图图2-1所表示，

图2-1 肝素酶生产工艺注步骤图
2.5 工艺条件及生产安排
（1）生产规模：110吨。
（2）包装形式：酶制剂塑料瓶和铝塑
（3）年工作日：220天；1天2班：每班8h。
3 物料衡算
3.1衡算基准和设计基础数据
（1）计算是依据物质平衡原理。
（2）包含产品原辅料、中间产品、副产品、产品和包装材料等计算。通常按生产品种、规格、包装形式及班产量进行计算。
（3）经过物料衡算可确定各品种关键原辅料采购量、运输量和仓库储存量；包装材料需要量、存放量，并为确定生产过程中所需设备配置、劳动定员、仓库面积，确定生产过程中供排水、蒸汽、各类能耗需要量和设备计算、管路设计提供计算依据。
（4）首先按要求工艺绘制物料衡算示意图，用箭头标出各物料进出方向、数量、组成及温度、压力等条件，绘出物料流向示意图。然后搜集相关生产规模、生产班次及班产量等数据。
（5）依据生产剂型和生产量对天天生产药品进行物料衡算。选定计算基准。
3.2年产110吨肝素酶发酵车间物料衡算
依据质量守恒定律：∑GI=∑G0+GA
在本生产设计中，每1111根猪小肠能够生产1kg肝素酶，每根小肠需4—6g肝素酶专用酶，每100根小肠加1.0—1.3kg树脂，丙酮和乙醇回收率按95%，整年按220个工作日，然后进行计算：
十二个月所需猪小肠：1111*5000=5555000根
天天所需猪小肠：5555000根/220天=126250根/天
天天所需专用酶：126250*5g=631250g=631.25kg
天天所需要树脂：（222200/100）*1.2kg=2666.4kg
4 热量衡算
4.1 热量衡算意义
在车间设计中进行热量衡算目标：为确保顺利进行成型加工，确定加热所需热量，并核实加算电功率。首先作为选择设备依据，其次作为计算耗电量依据。确定冷却需排出热量，首先可计算出冷却介质消耗量，其次作为选择换热设备依据。
4.2 对于每一个单元操作进行能量衡算
肝素酶制剂生产过程更多采取对单元设备热量衡算。
热量衡算遵照能量守恒定律，热力学第一定律是热量衡算理论依据。即若忽略机器散热，不考虑摩擦剪切热则：加热器放出热量（Q0）应等于物料所吸收热量（Q1）。
热平衡方程式表示为:Q0=Q1
上式是通用公式，具体应注意以下多个问题：
（1）必需搞清过程中热量形式及热损失，从而确定所要搜集物理性数据及数据可靠性。以确保计算正确性。
（2）要合理确定计算基准，计算基准是指数量上基准和基准态，数量基准。
（3）按处理每千克物料计算，基准态通常是以25℃作为基准温度。
在热塑性成型过程中，最常见能量起源为电能转变成热能。关键方法有两种：电阻加热，电感加热。电加热装置简单，洁净，无污染，温度调整也很方便。所以广泛采取于塑料加工过程中，热量衡算方法有：
（1）温差法
qh=qm.h×ch(T1-T2)
qc=qm.c×cc(T’1-T’2)
式中：
qm.h,qmc--------热流体和冷流体质量流量 kg/s
Ch,cc---------热流体和冷流体比热容 J/(kg.k)
T1,T2---------热流体最初和最终温度 k
T1,T2---------冷流体最初和最终温度
（2）焓变法
qhqm.h×(h1-h2)
qc=qm.c×(h’1-h’2)
式中：
qm.h,qm.c--------热流体和冷流体质量流量 kg/s
h1,h2--------热流体最初和最终焓值 J/k
h’1,h’2--------冷流体最初和最终焓值 J/k
已知，CPVC树脂比热容c=4.4kJ/(kg.k),T1=20℃,T2=185℃.qm,pvc×c×(T2-T1)=0.097挤出机最好生产能力为730kg/h则
Q吸=qm,pvc×c×(T2-T1)=0.097×4.4×165=70.583（kw）
小于挤出机功率319.4kw。
5 设备选型
肝素酶关键设备以下：
装置名称
数量
装置名称
数量
电热蒸汽发生器
1
搅碎机
1
泥浆泵
1
酶解罐
4（1备用）
过滤器
2
吸附罐
3（1备用）
洗脱桶
1
沉淀桶
1
红外真空烘干机
1
冷冻箱
5
5.1 发酵罐
MJ型，公称容积1000L。含有可加热、冷却、保温、搅拌、灭酶、自动控温功效。酶解罐附件配置：快开式卫生人孔、窥视灯/镜、温度计(液晶数显式或表盘指针式)、呼吸器、CIP清洗器、料液进出口、采样口(采样阀)、pH计口、SIP灭菌口(供选)、防涡板、液位显示装置、夹套冷/热媒进出口等接口。罐体又是不锈钢材质。各方面功效较其它同类产品很好较优异效率较高。
（1）发酵罐生产能力计算
生产每吨肝素酶发酵液量为Vo=2.13 m3 故生产110t/a发酵液量V=110Vo=10650，每十二个月发酵天数为300天，发酵周期为5d，每个周期发酵体积V1=V/300/5=177.5 m3,若取发酵罐填充系数φ=80%，则每次发酵罐总容量V2为：V2=V1/0.8=222 m3
现已单罐公称容量75 m3机械搅拌通风管为例，天天需要75 m3发酵罐No个
No=V2/75=3个
（2）关键尺寸计算
按生产75 m3发酵罐计算：
V全=V柱+2V封=75 封头折边忽略不计，以方便计算。则
V全=V柱2V封=0.785D2*1.9D+πD3*2/24=75
H=1.95D，解方程：1.49D2+0.26D3=75
D=3.5m 取3.5m
H=1.9D=6.65m
圆柱部分容积：V1=0.785*3.5*3.5*H=64 m3
上，下封头体积：V2=V3=πD3/24=5.6 m3
总容积:V全=V1+V2+V3=75 m3
取φ=80%，实际装液量为：75*80%=60
(3)冷却面积确实定
酶制剂冷却面积取1.0㎡/ m3
由上知填充系数φ=80%，则每一个75 m3 发酵罐换热面积A=V全φψ=75*0.8*1.0=60㎡

（5）搅拌器设计
1)因为肝素酶发酵过程中有中间补料操作，对混合要求较高，所以选择六弯叶涡轮搅拌器，该搅拌器各部尺寸和罐径D有一定百分比关系，现将关键尺寸列下：
搅拌器叶径 Di=D/3=1.17m
叶宽 B=0.2Di=0.234m
弧长 l=0.375Di=0.44m
底距 C=D/3=1.17m
盘径 di=0.75Di=0.44m
叶弦长 L=0.25Di=0.3m
叶距 Y=D=3.5m
弯叶板厚∮=14m
取两挡搅拌，搅拌速率为210r/min.
2）搅拌轴功率确实定则应选择
可按经验式进行计算确定，通常按1kw/ m3发酵罐，对于75 m3发酵罐，装液量为60 m3则应选择≥60 m3 kw电机
5.2 电热蒸发发生器
产品型号：DZF-12~~DZF-126，由钢体、加热器、供水系统、控制系统、外壳五大部分组成，均带有自动加水功效，体积小，加热速度快，产汽量大，热效率高，节能环境保护，安全可靠。加热元件完全浸没在水中，所以热效率很高，供水采取不锈钢高压齿轮泵，加水时不需停止加热或减压，且时间短、不影响蒸汽压力。控制系统同时设有断水报警，自动停止加水加热，只要接通电源、水源，开启开关就会自动工作，15-20分钟即可正常供汽。自动化强，优异性高。
5.3 种子罐设计和选型
（1）种子罐
1)种子罐采取机械搅拌通风罐
2)种子罐容积和数量确实定
A 种子罐容积，接种量10%则： V种子=V总*10%=6 m3
B 种子罐个数确实定：种子罐和发酵罐相对应，所以确定为3个种子
（2）种子罐关键尺寸计算
和发酵罐计算一样，有发酵罐计算可知：
D=1.51m；H=1.95D=2.94m；V1=5.26 m³；V2=0.15 m³；V1+V2=5.41 m³；装料系数为80%，符合要求.
（3）搅拌器设定 
扩大培养过程要通无菌空气，培养过程中会有气泡产生，同时还要往发酵罐中添加部分物质，所以对混合要求程度较高，搅拌器选择六弯叶涡轮搅拌器。该搅拌器各部分尺寸和罐径有一定百分比关系，    
6管道选型设计
6.1 概述
本工程管道部署只包含生产区内物料及公用工程管道和室外公用工程管道均已敷设完成,只需敷设少许物料管道。关键管道包含生产水管网、消防管网、蒸汽管道、低温水管℃、循环水管等公用系统管道和工艺物料管道。全部公用系统管到均接自厂房北侧厂区总管,能够满足生产需要。
6.2 管道设计标准
医药化工厂生产品种繁多,操作条件不一和输送介质复杂性,为便于安装和操作管道,管路均架空敷设。管道设置、管路敷设在确保安全、操作、检修前提下,尽可能整齐、美观,以发明良好生产环境。
管道部署设计要符合工艺对配管要求,管道和装置内电缆、照明灯分区行走,管道不挡吊车轨及不穿吊车装孔,不穿防爆墙,管道应沿墙、柱、梁敷设,并应避开门、窗,管道部署应确保安全生产和满足操作、维修方便及人货道路通畅,操作阀高度以800-1500mm为妥,取样阀设置高度应在1000mm左右,压力表、温度计设置在1600mm为妥。
管架设计考虑未来发展规模,管架、管架基础、柱载能力均作一定考虑,但不预留管道位置。采取钢支架,未来扩产时,可利用旧管架加焊管道横梁支撑即可。
6.3 车间管道设计要求
管道架空敷设,管架采取门型吊架,架宽4.0m,管道分上、下两层设置,管架沿厂房中间走廊设置,每隔约3m设一个。粗、较重管道靠边,细较轻额达管道走中间。冷、热介质管道分开,有腐蚀性介质管道和无腐蚀性介质管道分开敷设。 无腐蚀性物料管道采取无缝不锈钢管,有腐蚀性物料如盐酸管道采取增强聚丙烯管,公用工程管道采取无缝碳钢钢管。管道连接采取焊接,和设备管口及阀门等连接处采使用方法兰连接。管道保温材料采取导热系数低、节能超细玻璃棉纤维保冷采取聚氨醋,现场发泡。
7车间部署
7.1 车间设计基础标准
车间部署设计，按其内容可分为车间总部署和车间内设备部署两种，车间总部署是对整个车间厂房各个组成部分根据她们在生产中和生活中所起作用进行合理平面部署和安排；设备部署是依据生产步骤情况及多种相关原因，把多种工艺设备在一定区域内进行排列。在设备部署中又分为初步设计和施工图设计两个阶段，每一个设计阶段均要求平面和剖面部署。
7.1.1 车间部署设计目标和关键性
车间部署设计是为了对厂房中设备，原材料放置进行合理安排，从而确定车间大小，并在其基础上尽可能节省开支，经过对工厂车间部署做到使工艺步骤最优化。
车间部署需要深思熟虑，仔细推敲，从而在不一样方案中选择最为合理方案。
车间部署设计室以工艺为主导，并在其它专业，如总图、土建、设备、安装、电力、暖风、外管等亲密配合下完成。所以在进行车间部署设计时，要集中各方面意见，最终由工艺人员汇总完成。
7.1.2 车间部署相关技术要求和参数
车间部署设计目标是对厂房配置和设备排列作出合理安排，并决定车间、工段长度、宽度、高度和建筑结构形式，和各车间之间和工段之间相互联络。优良车间部署应该满足技术优异、节省投资、操作维修方便、设备排列简练、紧凑、整齐、美观。车间部署设计还要符合生产工艺、操作、设备安装和检修、节省等要求。在此次设计中，之所以选择糖蜜为原料，也是考虑到糖蜜为原料发酵工艺较其它多个简单，同时对设备要求相对较小，从而达成节省资金。
在这次设计之中，因为发酵罐，种子罐等设备高度较高，从而选择了采取3层厂房设计，而多层厂房各层楼板、地板表面之间层高应采取300mm倍数。在这里，我选择了600mm层高，能够满足大多数设备勿需穿层，且另外多个较大设备也能够合理分配。
发酵工厂厂房通常有长方形、L型、T型和II型。其中长方形最常见，此次设计也是选择以长方形为基准车间。
① 柱距
多层厂房柱距应采取6m，当采取方格式柱网时，通常由6×6m组成，现在有部分工厂为满足工艺部署和设计需要而采取较大柱网尺寸，所以，因为考虑设备大小原因，选择了9m×15m。
② 楼梯
因为选择了2层车间设计，所以楼梯是车间中不可缺乏一部分，车间通常部署在建筑物出入口周围。因为本车间较大，故选择了2个楼梯，楼梯宽度为1200mm，坡度为30°
③跨度
多层厂房总宽度，因为受到自然采光和通风限制，通常