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β受体阻滞剂治疗慢性心衰社区疗效观察及处理策略

骆金旺 杨风英 薛参军

【摘 要】目的 观察在常规传统三联疗法（血管紧张素转换酶抑制剂—贝那普利--其是目前已知同类药物中生物利用度、组织亲和力最强的，洋地黄制剂—地高辛，利尿剂—氢氯塞嗪、螺内酯、呋噻米）基础上应用β—受体阻滞剂比索洛尔治疗慢性心衰的临床疗效。方法对我院3年来35例慢性心衰患者随机分成两组，均给于常规治疗，治疗组加服比索洛尔初始剂量从1.25mg/次，每天1次开始，如无不良反应，1-2周后逐步增加剂量至5mg/次，每天1次，疗程12周（考虑到我院患者多为老年，基础状况较差，用药安全，不使用5mgbid所能推荐的最大量）。结果 其治疗组总有效率为89.4%，对照组74.9%，患者心衰表现得到进一步控制，病情逐趋向平稳，心脏生物学性能改善，患者运动耐力增强，生存质量提高。结论β—受体阻滞剂在常规传统三联疗法基础上治疗慢性心衰疗效确切，是有益的且发挥效益较大。
【关键字】：常规传统三联疗法   比索洛尔  慢性心衰心功能
R67A1672-3783（2020）07-21--01
医学的发展，研究发现，心力衰竭发生主要和关键是心肌重塑与神经内分泌系统的激活。由此，使人们对心衰发生的认识已由起初的单纯的心肌收缩力的下降，心脏负荷过重，转变为主要和关键是心肌重塑与神经内分泌系统的激活，因而其治疗模式也由传统的血流动力学模式转移到神经内分泌的调控模式。所以有抑制交感神经兴奋性增强作用的β—受体阻滞剂因应得到空前的关注和应用，并在先前的美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛三大临床试验中也得到了有力验证，其中一项较大规模的临床试验（MERIT-HF）应用美托洛尔治疗缺血性或非缺血性心肌病心衰，与对照组相比，其结果证实患者不仅可以耐受用药，还可明显提高运动耐力，降低死亡率[1]。理论和实践都有力证实了β—受体阻滞剂在治疗心功能不全中的作用，遂將其列入心力衰竭标准治疗，并经循证医学（EBM）所指南而推广（I类A级）
然而在基层医院非心血管专业低年资全科医生在β—受体阻滞剂治疗慢性心衰实际应用率还是较低，对于其在治疗心衰过程中出现在负性作用的认别与处理也是掌握不多。基于我院老年患者长期住院，冠心病、高血压等心血管疾病较多，诊断在二三级医院明确，治疗也得到有效规范。两者又是心衰主要病因，这类患者发生甚至必然心衰几率增高。基层医院医生更应对其运用掌握和处理。遵循循证医学（EMB）的应用指南、分享医学发展成果，回顾分析我院三年来35例慢性心力衰竭在常规传统的治疗基础上应用比索洛尔治疗的疗效。并与广大基层同行共同学习借鉴探讨。这也是我们致力于基层医学文献写作的初衷和动力及一直以来心仪向往追求的目标。同时一直以来人们对健康的需求日益高涨，迫切需要科学规范有效的治疗手段。具有“守门人”角色基层医院全科医生更应对人们的健康和这类疾病及其发生心衰治疗能够更多的掌握和处理。
1 资料与方法：
1.1 临床资料
选择2016-2018三年间，在我院住院的老年护理病人，年龄60-80岁，有心衰临床表现，排除肾、肿瘤、肝硬化、糖尿病等基础疾患，同时心率小于60次/分，血压小于100/60mmHg，有较重的慢性阻塞性肺病、房室传导阻滞的患者。根据上述标准，筛选35例患有CHF的。按NYHA分级均为Ⅲ-Ⅳ级病人，其中心功能Ⅲ级22例，Ⅳ级13例。35例随机分成两组。治疗组19例，年龄60-80岁，平均75岁。心衰病因：冠心病（CHD）10例，扩张型心肌病（DCM）3例，高血压性心脏病HHD）5例，风心病（RHD）1例。对照16例，年龄60-80岁，平均72岁。心衰病因：CHD8例，DCM3例，HHD4例，RHD1例。
1.2 治疗方法
所有入选患者住院期间，收集病史、体格检查、实验室检查（血尿常规、血糖血脂血粘度电解质、心肌酶谱、胸片心电图、肝肾功能、BNP等），常规给予休息、低盐饮食、适时吸氧。将合格35例受试者进行实验，在ACEI、地高辛、利尿剂强心、利尿及扩血管等常规治疗基础上，治疗组加服比索洛尔初始剂量从1.25mg/次，每天1次开始，如无不良反应，1-2周后逐步增加剂量至5mg/次，每天1次。心功能Ⅳ级患者，先经上述常规方法治疗，待水肿消退，湿性啰音明显减少，血压、心率相对稳定，无需吸氧，4天内不需静脉用药治疗，胸闷心悸气喘等症状明显缓解，临床病情稳定后加用比索洛尔，服药12周后判定疗效。
1.3 疗效判断标准
显效：心功能改善Ⅱ级或以上、mg/L在0-100ng|L。进步：心功能改善Ⅰ级，心衰症状及体征减轻、mg/L下降至原水平50%。无效：心功能改善不足Ⅰ级或症状、体征无改善，甚至加重，mg/L在原基础上无明显下降甚增加。
显效与进步合并为有效病例，据此计算总有效率。
2 结果
2.1 心功能改善
心功能改善：患者无气急浮肿，无需吸氧情况下，胸闷心悸表现静息时无，活动后不明显，甚无感觉，精神改观、纳入增强，肺部无明显或无干湿性啰音，下肢无浮肿，心影变得清晰，左室高电压下降、甚恢复正常，ST-T段上移等电位线或仅T波改变、NBP下降改变。治疗组总有效率为89.4%，对照组为74.9%，经卡方检验，两组之间有显著差异，P<0.05，见表1。
2.2 心率变化
治疗组应用比索洛尔12周后静息状态下心率与对照组同期比较有显著差异，见表2。随着心率减慢，心功能得到改善。
2.3 血压变化
治疗组在服用比索洛尔血压有不同程度下降，每次剂量达5mg者下降明显，但均未降至正常值以下。
B型利钠肽mg/L变化
mg/L在0-100ng|L，mg/L下降至原水平50%，mg/L在原基础上无明显下降甚增加，上述例数。
2.4 不良反应
治疗组有3例服比索洛尔量至5mg/次时出现严重窦性心动过缓，心率在46-49次/分。经减量至2.5mg/次，心率恢复到63次/分。
3 讨论
3.1 β—受体阻滞剂治疗CHF的机理
医学上，众所周知，心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血功能低下，而不能维持足够的心排出量，满足组织代谢需求的一种病理生理状态。而慢性心力衰竭是这种病理生理状态持续存在，可以稳定、恶化或失代偿。研究发现，这种病理生理状态主要见于心肌变性、坏死、纤维化和胚胎基因的再表达即心肌重塑以及神经分泌系统的激活。其中之一交感肾上腺素能系统激活使β1—受体数目显著减少β1—受体mRNA水平下降，且下降程度和心力衰竭的严重程度呈正相关。人体心肌细胞有三种肾上腺能受体，β1、β2和a1，衰竭的心脏β1受体选择性下调、β2受体不下调、a1受体上调。使用β—受体阻滞剂抑制交感神经兴奋，防止循环中儿茶酚胺不致过度升高，从而使心肌β1受体密度及反应性增加，恢复对心脏和循环的正常反射，改善心肌收缩力。从这一原理中可以看出慢性肾上腺上腺能系统的激活介导心肌重塑，而β1受体信号转导的致病性明显大于β2和a1受体。这就是应用β—受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的根本基础[2]。
其次β—受体阻滞剂抑制交感神经同时，也间接的抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），从而扩张血管、降低心脏负荷、减少此系统对心肌的损害，有利于心衰的纠正和逆转。本组应用的无内在拟交感活性的选择性β1受体阻滞剂，比索洛尔是目前入选《国家基本药物目录》的原研β受体阻滞剂，也是目前临床使用较多的β受体阻滞剂，其兼有脂溶性吸收率高的优点和水溶性首过效应低、半衰期长的优点，同时对中枢神经不良反应少，肝肾功能代谢损伤轻特点。笔者的母亲先前使用美托洛尔，比索洛尔来我院后换用，现5mgqd使用至今。对心衰的心功能改善有较好的疗效。其治疗组总有效率为89.4%，对照组74.9%，治疗组療效明显高于对照组。
再次，β—受体阻滞剂能减慢心率，降低收缩压，从而降低心率-血压双乘积，降低心肌收缩力，减慢血流增加心肌舒张期血供，减少心肌耗氧量，从而改善心脏的血流动力学。本文所述的19例CHF心率由108±10降至72±6次/分，且随着心率的减慢，心功能得到改善。血压也有不同程度的下降。
3.2 β—受体阻滞剂治疗心力衰竭的适应证及禁忌证
适用于各种病因（包知缺血性和非缺血性）引起的、各种级别的心功能（NYHA IV级除外）、无年龄限制、无性别差异、不论是否合并糖尿病或高脂血症。而禁用于支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率〈60次/min〉、二度及以上房屋传导阻滞（除非已安装起博器）、有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。
3.3 β—受体阻滞剂治疗心力衰竭应用要点
虽然β—受体阻滞剂治疗心力衰竭已有充分的理论依据和实践检验，并得到循证医学所指南而推广，在基层医院也有着较广泛的使用。但鉴于心衰病理生理是一个相当复杂综合征。临床实践中还需要不断探索和优化。具体应用应注意以下几点：
所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者，LVEF<40%，病情稳定者，均必须应用且尽早使用β—受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。
β—受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者、病情不稳定的或NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者。
β—受体阻滞剂治疗心力衰竭时，必须在常规治疗心力衰竭的药物保护与配合下，这些药物包括：洋地黄、利尿剂（呋塞米、双氢克尿塞）、ACE抑制剂（卡托普利依那普利、贝那普利等）和醛固酮拮抗剂螺内酯。通过应用这些药物，使病情稳定后再加用β—受体阻滞剂。
β—受体阻滞剂只是限定于大型临床试验筛选出的药物如美托洛尔（倍他乐克）、比索洛尔（搏苏、康可）和卡维地洛，且它们治疗必须从极小剂量开始，并逐渐增加剂量，直到靶剂量或最大耐受量 。β—受体阻滞剂治疗心力衰竭时应该达到大型临床试验所确定的靶剂量一即目标剂量。这种剂量，一般认为是达到β—受体完全阻滞的剂量，这时达到的心率应是β—受体兴奋性完全阻滞时的心率，即目标心率。只要心率和血压稳定，患者的血压和心率仍可耐受时，则可以小心谨慎地适当再增量，这时心率可能增加，血压可能上升，提示患者心脏的生物学性能已经改善，已经能够耐受更大剂量的β—受体阻滞剂。若增量过程中出现血压降低过多，冷汗，心率反而增加，提示已达到增量的“警戒线”，适当将剂量回降。若实未能达到靶剂量，患者已不能耐受，这时可用到“最大耐受剂量”。在达到最大耐受量或目标量后长期维持，甚至终生服用，不按照患者的治疗反应来确定剂量。因在一定范围内β—受体阻滞剂疗效呈剂量依赖性，用即起作用，即使极少剂量开始，患者体内已有其滴度存在，不用其就无。同时小剂量发挥部分作用，大剂量挥充分作用[3]。
β—受体阻滞剂治疗心力衰竭发挥疗效较慢，症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。而效果明显需3-6个月，故短时期内无效或病情轻微加重时，不宜停药。总之，β—受体阻滞剂治疗心力衰竭，先变坏，后变好。
3.4 β—受体阻滞剂治疗心力衰竭的病因或合并症
高血压并发心力衰竭时的药物治疗  β—受体阻滞剂通过减慢心率，降低心肌收缩力，减少肾素、去甲肾上腺素的释放等作用而降压，同时对防治收缩性或舒张性心力衰竭也有效，是治疗心力衰竭的基本用药。即使高血压患者现在尚无心力衰竭症状，但是已有心室内重构、心肌肥厚或心室扩张时，ACE抑制剂、β—受体阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂、包括醛受体扣坑剂（螺内酯）在内、仍能改善或完全逆转心室重构，并改善预后。
冠心病心力衰竭病人的药物治疗  β—受体阻滞剂通过减慢心率，降低心肌收缩力，减少心肌氧耗，延长心脏舒张期而增加冠状动脉的血供等作用而改善缺血心肌。而在冠心病高危因素患者应该采用利尿剂、β—受体阻滞剂、ACE抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂和长效钙拮抗剂。在冠心病心肌缺血、心绞痛或心肌梗死伴有心力衰竭时，硝酸脂、ACE抑制剂和β—受体阻滞剂是最恰当的药物选择，它们既能改善症状，又能改善预后。
原发性心肌病心力衰竭  β—受体阻滞剂可减轻肥厚心肌的收缩，改善左心室功能，减轻流出道梗阻程度，减慢心率，从而增加心搏出量，改善呼吸困难、心悸、心绞痛症状。降低扩张性神经心肌肾上腺素能神经的过度兴奋，上调β—受体密度，从面改善其预后。
瓣膜性心脏病和先天性心脏病心力衰竭 两者药物治疗也只是一种对症治疗或临时缓解心功能不全症状的方法。其治疗仍然以强心、利尿和扩血管为主。β—受体阻滞剂仅适用于心房颤动并快速心室率或有窦性心动过速时。
糖尿病和代谢综合症并发心力衰竭时的用药 患有糖尿病及代谢综合征，具有强适应证的药物为利尿剂、β—受体阻滞剂、ABC抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂和长效钙拮抗剂（正在患心力衰竭时不推荐）。
针对心力衰竭的病因、如对冠心病、高血压、瓣膜病、先心病、甲亢病等从根本上予以治疗，这是治本的措施。从根本上处理。在上述心力衰竭并发心律失常防治策略中，在临床上务必注意到：除非急性左心衰竭伴有多源性房速和房颤，心室率极快，否则绝对不能应用β—受体阻滞剂抢救严重急性心力衰竭，也不能盲目用β—受体阻滞剂治疗快速房颤和多源性房速之外的其他快速心律失常;也绝对不能采用β—受体阻滞剂治疗急性心肌梗死并发严重心力衰竭;尤其不能采用β—受体阻滞剂作为急性心力衰竭的抢救措施，这是β—受体阻滞剂的用药禁忌证。
3.5 β—受体阻滞剂治疗心力衰竭不良反应及其处理策略
低血压 为减少低血压的危险，可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β—受体阻滞剂的每日不同时间应用，以后再恢复ACE抑制剂的用量，一般不将利尿剂减量。因恐引起液体潴留，除非上述措施无效。
液体潴留和心力衰竭恶化 对此应每日称体重，如有增加（3天内体重增加>2Kg），立即加大利尿剂用量。直至体重恢复治疗前水平。如在β—受体阻滞剂用药期间，心力衰竭有轻或中度加重，首先应调整利尿剂或ACE抑制剂用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时，可将β—受体阻滞剂暂时减量或停用，病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较β—受体激动滞剂更为合适，因后者的作用可被β—受体阻滞剂所拮抗。
心动过缓和房室阻滞 与β—受体阻滞剂剂量大小成正比，低剂量β—受体阻滞剂不易发生这类不良反应，但在增量过程中，危险性亦逐渐增加。如心率
若活动时心率减到
对于另一部分基础心率很慢的患者，如心率处于50～60次/分之间，仍可应用β—受体阻滞剂治疗心力衰竭，先从小剂量开始，缓慢增量。治疗过程中，心率有可能不降低，甚至部分病人心率还会增加，这些病人应大胆应用β—受体阻滞剂。对有些特殊患者，若心率经常慢于40～50次/分，采用安装AAI或DDD起搏器后仍采用β—受体阻滞剂治疗，这时β—受体阻滞剂加量即不影响心率，但需要观察增量过程中血压的变化，务必不要增量过快使血压低于90/60mmHg。若用药增量过程中，收缩压下降到低于90mmHg，则将利尿剂、ACE抑制剂或其他血管扩张剂（如硝酸脂）减量，或将β—受体阻滞剂也减量，退回原来用量级别，待病情稳定后继续增量，这就是“退一步，进两步”的原则。因此，在起搏器保护下，心率缓慢的慢性心力衰竭患者采用β—受体阻滞剂治疗，应该不受限制并且效果良好。
严重心力衰竭时防治心律失常的对策  对少数几个早搏，根本不予处理，这是“不处理”。但要根据患者有无低氧、低钾、低镁，积极处理低钾、低镁。一般说来，长期规则服用螺内酯比补钾、补镁更有效。应用螺内酯使血钾水平保持在4.0～5.0mmol/L之间，比治疗律失常本身更重要。急则补钾、补镁，可以应用胺碘酮。目前，可以这样认为，胺碘硐单用或与β—受体阻滞剂、植人式心脏转复除颤器（ICD）合同，对于抑制致死性室性心律失常的复发可能有效。缓则若能应用并尽量采用β—受体阻滞剂缓慢增量、并加大到靶剂量和醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗，改善心室重构，保持血钾、血镁比中等水平稍高一点，这样，心律失常就会明显得到有效防治，这是“慢处理”。
临床上治疗心衰伴永久性房颤，也有着发现富马酸比索洛尔在起初的负性肌力作用、以及每每加量患者不适反应尤显;另一方面长期使用，治疗永久性房颤，患者感观效果不如当初，效力赶不上病情进展。这就使得人们去挖掘有没有一种药物本身既能安全有效治疗心律失常，而且基本无副作用，同时使用之可减少避免上述药物产生的副作用对患者的感观，协同增强上述药物作用，对患者更有利。出现比索洛尔的负性肌力作用时，既往多需加大地高辛用量、静滴丹参酮、参麦此类强心作用的药物，渡过危险期。尝试使用：稳心颗粒1袋tid*8周，在联合药物治疗中，发现使用与既往未使用稳心颗粒此患者，地高辛减量和比索洛尔增量频率加快，病人承受能力增强。解析方剂中，党参、黄精，三七、琥珀，甘松，君臣佐使多味中药材合理配方，共奏益气养阴、通络复脉、活血化瘀之功效。现代药理解析：其具备增加心房肌细胞复极后不应期、阻断抑制折返性房颤发生，有钠钾钙多通道阻滞作用，为广谱抗心律失常药物。同时对心肌有正性作用、提高射血分数。所以临床房颤患者，我也有使用稳心颗粒，感其在治疗心律失常方面安全有效、对改善心功能症状有推助作用，在减少西药用量及更换频率有协同作用，对一般性心律失常单独使用也能抑制轉换消除。对复杂性、严重性、多发性心律失常在ACEI＼ARB、BB/地高辛基础上使用稳心颗粒更有利，同时减少其他药物的使用量及副作用，对这类心律失常有协同助推作用。
必须有力识别β—受体阻滞剂治疗心力衰竭不良反应及其处理方法（如心力衰竭的恶化、中医中药辅助治疗）。在应用β—受体阻滞剂治疗心力衰竭期间，在大约1个月期间内，患者的心功能有可能时显减低或一度恶化。这时除强心利尿扩血管等西医西药处理措施外，应用中药升阳益气、补气养阴，以提升患者的耐能力。这些中药在整个心力衰竭治疗期间仍可持续应用如黄芪、丹参、生脉注射液（党参、麦冬、五味子）等。医学上有句话，救了个心梗，多了个心衰。笔者的母亲心肌梗塞后遗症、房颤、慢性心衰23年，出现上述情况静脉输液不便，现我社区因医保政策这类药也无。予以寻求口服药代替，参桂胶囊（心阳不振、气虚血瘀，据文献报到其有类似西药ACEI作用、降低炎症细胞因子水平，被誉为有强心作用的中药），五苓胶囊（阳不化气、水湿内停所致的水肿），心可舒片（活血化瘀、行气止痛）。笔者一直应用至今5年有余，自我尊三者为中药强心利尿扩血管药，也亟于上述三种药添加使用，我母亲心功能、体能状况在现能使用的西药已用到极致情况下得以平稳安全，快乐生活，6分钟步行距离（6MWD）可大于500-800米，每天都晨炼，不知道她的情况人，根本看不出来她有如此严重疾病，服用十几种药。实践证明使用这些中药后血压提升、手足温暖、脉搏稳定。可渡过β—受体阻滞剂用药初的加重期。如一开始就两者合用，即中西药结合治疗，大多数患者可使β—受体阻滞剂用药初始的加重期保护过关，不知不觉地渡过，而直达改善期[4]。有感中西医结合药物治疗。
结论
通过上述疗效观察和分析，可以看出β—受体阻滞剂在常规传统三联疗法基础上治疗慢性心衰疗效确切，是有益的且发挥效益较大，已成为目前慢性心衰治疗中标准四联药物之一，是基石。它和ACEI或ARB、螺内酯，为能改善心衰预后的三驾马车。同时也领略到β—受体阻滞剂在心力衰竭的应用须是小剂量、慢增量、保（心）率（血）压、益阴阳（中药益气、养阴、升阳）、保（临床）稳定、渐代偿（逐渐改善心肌收缩性能，然后代偿β—受体阻滞剂减低心肌收缩力的作用）、增肌力（改善心肌收缩性能）、缩心脏（逆转心室重构，缩小心腔）、添精力（改善生活质量、生命质量和运动能力）、求健康（最后追求的目标是身体健康）的迂回前进，螺旋上升的渐进模式。
在实际临床应用β—受体阻滞剂治疗心力衰竭中，领略到每增加一次剂量，患者就可能增加一份康复的希望、病人就可能增加一份安全的保障;每增加一次剂量，心脏就可能增加一份改善左室重构和心肌收缩性能的力量、心肌就可能减少一份室速、室颤和猝死发生的土壤;每增加一次剂量，医生就会感到心情坦然、心力衰竭康复就可能大有希望。
当今β—受体阻滞剂广泛应用到治疗慢性心衰是医学发展的成果，是对人类健康的贡献，具有重要的现实和深远意义。是否可以这样说：β—受体阻滞剂是最简单、最有效、最实用、最廉价、最适合基础推广和应用，最受老百姓欢迎，最能延年益寿，最能显示医生的才能和智慧的药物。欣然这样高呼、感叹、誉称：β—受体阻滞剂—心脏的保护神。
参考文献
[1] 叶任高，陆再英. 内科学第六版〔M〕 北京：人民卫生出版社，2004
[2] β—受体阻滞剂与心血管保护，上海市第一人民医院 ，戴秋艳 教授 2010
[3] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（12）：1076-1095.
[4] 劉坤申.心力衰竭防治之路〔M〕北京：北京大学医学出版社2005

-全文完-