术前ALBI分级对肝细胞癌患者术后预后的预测价值的meta分析.docx

术前ALBI分级对肝细胞癌患者术后预后的预测价值的meta分析

罗皓 周静 黄君

[摘要] 目的 评价术前白蛋白-胆红素（ALBI）分级与肝细胞癌（HCC）患者术后预后价值的关系。 方法 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、知网、万方、维普数据库，收集所有关于ALBI分级与HCC术后预后的相关性研究。检索时间为建库至2019年8月。采用RevMan 5.3和Stata 12.0软件进行数据分析，通过漏斗图评价发表偏倚。 结果 共纳入16篇文献，8820例患者。meta分析结果显示：术前高ALBI分级患者术后总生存期短于低ALBI分级患者（HR = 1.47，95%CI：1.33～1.62，P < 0.00 001）。术前高ALBI分级患者无病生存期短于低ALBI分级患者（HR = 1.67，95%CI：1.12～2.50，P = 0.01）。 结论 术前ALBI分级是一种可用于预测肝癌术后预后的生物标志物。
[关键词] ALBI分级;肝细胞癌;肝切除术;预后
[] R735.7          [] A          [] 1673-7210（2020）10（b）-0089-05
[Abstract] Objective To evaluate the association between preoperative albumin-bilirubin （ALBI） grade and postoperative prognosis of hepatocellular carcinoma （HCC） patients with hepatocellular carcinoma. Methods PubMed， the Cochrane Library， EMbase， Web of Science， CNKI， WanFang， VIP database were searched by computer， the studies on the correlation between ALBI grade and hepatectomy prognosis of HCC were collected. The retrieval time was from create database to August 2019. The data was analyzed by RevMan 5.3 and Stata 12.0 and published bias was evaluated by funnel graph. Results A total of 16 articles and 8820 casess were enrolled in the study. Meta analysis showed that postoperative overall surviva with preoperative high ALBI grade patients were lower than those with preoperative low ALBI grade patients （HR = 1.47， 95%CI：1.33-1.62， P < 0.00 001）. Disease free survival with preoperative high ALBI grade patients were lower than those with preoperative low ALBI grade patients （HR = 1.67， 95%CI：1.12-2.50， P = 0.01）. Conclusion Preoperative ALBI grade is a biomarker that can be used to predict hepatectomy prognosis of patients with hepatocellular carcinoma.
[Key words] ALBI grade; Hepatocellular carcinoma; Hepatectomy; Prognostic
原發性肝癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率位居世界恶性肿瘤第六位[1]。手术切除治疗是肝癌目前的首选治疗方案，国内普遍认为肝功能储备功能良好（Child-Pugh A级）的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝细胞癌（HCC）是手术切除的首选适应证。由于Child-Pugh分级包含肝性脑病和腹水主观因素等弊端，2015年Johnson等[2]提出了一种新的肝功能评估工具-白蛋白-胆红素（ALBI）分级，并证明其在肝功能评价上优于Child-Pugh分级，随着研究的不断深入，发现ALBI分级与肝癌术后预后具有密切联系。截止目前尚无一篇meta对术前ALBI分级与HCC患者术后预后的关系进行全面的系统评价。因此，本研究对术前ALBI分级与HCC患者术后预后的相关研究结果进行meta分析，旨在探讨术前ALBI分级与HCC患者术后预后的关系。
1 资料与方法
1.1 检索策略
计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、知网、万方、维普数据库，收集关于ALBI分级与HCC患者术后的研究，检索时限均为建库至2019年8月。英文检索词：albumin-bilirubin grade，albumin-bilirubin score，hepatocellular carcinoma，liver cancer;中文检索词：ALBI分级、白蛋白-胆红素分级、肝癌、肝细胞癌、肝肿瘤。必要时追溯纳入文献的参考文献。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①研究对象为HCC患者;②报道了术前ALBI分級与肝癌患者术后总生存期（OS）、无病生存期（DFS）相关预后结局指标的风险比（HR）和95%可信区间（95%CI），或者通过相关数据、Kaplan-Meier（K-M）生存曲线可以计算得出。排除标准：①综述、个案、会议、述评等文献;②无法获取全文、研究质量评分低的文献。
1.3 数据提取
数据由两名研究者独立进行提取，如有分歧讨论解决或第三名研究者介入共同解决，相关数据包括：作者、发表时间、国家、病例总数、ALBI分级、结局指标。文章若只提供K-M生存曲线，则采用Engauge-Digitizer 4.1软件进行OS或DFS的HR和95%CI值的计算。
1.4 文献质量评估
采用NOS量表进行文献质量评估，NOS评分总分为9分，评分≥6分为高质量文献，将纳入此次研究。最后通过GRADE系统软件[3]对本研究进行整体质量评估。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.3软件进行meta分析，通过使用Q检验和I2检验对纳入文献进行异质性检验，若无明显异质性（I2 < 50%，P > 0.1），则采用固定效应模型进行分析;若存在明显异质性（I2 ≥ 50%，P ≤ 0.1），则采用随机效应模型进行分析。采用Stata 12.0进行敏感性分析，漏斗图评价发表偏倚，并采用Begg检验进行定量分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程
共筛选出相关文献371篇，最终纳入16篇[2，4-18]文献。见图1。
2.2 纳入文献基本特征与文献质量评价
本研究共纳入8820例HCC患者，GRADE质量评分结果为中等质量，提示本研究结果具有一定的可信性。见表1。
2.3 meta分析结果
2.3.1 术前ALBI分级与OS的关系
2.3.1.1  单因素分析结果  11篇[4，7，9-12，14-18]报道ALBI分级与HCC患者术后OS的单因素分析结果。异质性检验结果为P 0.13，I2=32%，采用固定效应模型进行分析。结果显示，ALBI分级与OS有关（HR = 1.71， 95%CI：1.59～1.85，P < 0.00 001）。见图2。
2.3.1.2 多因素分析结果  6篇[2.7-10，12]报道ALBI分级与HCC患者术后OS的多因素结果。异质性检验结果为P = 0.48，I2=0%，采用固定效应模型进行分析。结果显示，高ALBI分级患者术后OS短于低ALBI分级患者（HR = 1.47，95%CI：1.33～1.62，P < 0.00 001）。见图3。
2.3.2 术前ALBI分级与DFS的关系
2.3.2.1 单因素分析结果  5篇[10，11，13-14，18]报道ALBI分级与HCC患者术后DFS的单因素结果。异质性检验为P = 0.39，I2=4%，采用固定效应模型进行分析。结果显示，ALBI分级与DFS相关（HR = 1.41，95%CI：1.24～1.59，P < 0.00 001）。见图4。
2.3.2.2多因素分析结果  4篇[5-6，9-10]报道ALBI分级与HCC患者术后DFS的多因素结果。异质性检验结果为P = 0.07，I2 = 57%，采用随机效应模型进行分析。结果显示，高ALBI分级患者DFS短于低ALBI分级患者（HR = 1.67，95%CI：1.12～2.50，P = 0.01）。见图5。
2.4 发表偏倚及敏感性分析
ALBI分级的HCC患者术后与OS关系的漏斗图图形基本对称，Begg检验（P = 0.127），提示无明显发表偏倚，见图6～7。其余组别纳入研究较少，则不进行发表偏倚评价。
3 讨论
肝功能储备情况是HCC患者术前重要的评估指标，精确的评估术前肝功能情况有助于预测术后的远期预后及并发症的发生[2]。不同ALBI分级的HCC患者肝切除术后预后存在显著差异。Li等[12]研究发现可用ALBI分级筛选适合手术切除的巴塞罗那分期B期HCC患者。但张长坤等[4]研究结果显示ALBI 1、2级肝癌术后存活率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），ALBI分级并不是HCC患者术后预后的独立影响因素。因此，目前对ALBI分级的临床应用仍存在分歧，本研究进行meta分析，探讨ALBI分级与HCC患者术后预后的关系。
meta分析结果显示，术前高ALBI分级的HCC患者术后OS和DFS更短（P < 0.05）。提示术前ALBI分级是影响HCC患者术后预后的独立危险因素之一。ALBI分级是白蛋白、胆红素经一定的统计学公式计算得来的肝功能评价工具，具有简单、客观的特点。胆红素升高临床上多提示肝功能损害，而白蛋白是反映机体营养状况和肝功能情况的一种生物标志物，白蛋白减少除与肝功能较差有关外，同时提示机体营养不良，而机体的免疫功能与营养情况密切相关，免疫功能下降会加速肿瘤的发生、发展。基础研究显示[20]，白蛋白可通过对AFP的调节或通过生长控制激酶的作用直接抑制HCC的生长，低白蛋白与肿瘤更大、高侵袭性具有密切关系。术前高ALBI分级提示HCC患者具有更差的肿瘤生物学行为、更差的术前肝功能储备以及全身状况，因此具有更差的预后。与本研究结果相符，无论单因素或多因素分析结果均提示术前高ALBI分级的HCC患者预后更差。因此，ALBI分级是预测肝癌患者术后长期存活及肿瘤复发的良好生物标志物。
本研究的局限性：①纳入研究均为回顾性分析，论证强度低于随机对照试验，且排除了会议等文献，可能存在潜在的发表偏倚;②部分研究仅提供单因素研究结果，或仅提供K-M曲线导致结果可能存在轻度异质性;③纳入研究来源绝大多数来自亚洲地区，仍需纳入更多地区研究进一步分析。
[參考文献]
[1]  Forner A，Reig M，Bruix J. Hepatocellular carcinoma [J]. Lancet，2018，391（10127）：1301-1314.
[2]  Johnson PJ，Ber S，Ka C，et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular. carcinoma：a new evidence-based approach-the ALBI grade [J]. J Clin Oncol，2015，33（6）：550-558.
[3]  曾宪涛，冷卫东，李胜，等.如何正确理解及使用GRADE系统[J].中国循证医学杂志，2011，11（9）：985-990.
[4]  张长坤，张龙辉，王东，等.术前肝功能Child-Pugh评分与白蛋白-胆红素评分对肝癌患者肝切除术后肝衰竭和预后的预测价值[J].中华消化外科杂志，2018，17（5）：474-482.
[5]  Chong CC，Chan AW，Wong J，et al. Albumin-bilirubin grade predicts the outcomes of liver resection versus radiofrequency ablation for very early/early stage of hepatocellular carcinoma [J]. Surgeon，2018，16（3）：163-170.
[6]  Ho SY，Hsu CY，Liu PH，et al. Albumin-bilirubin（ALBI）grade-based nomogram to predict tumor recurrence in patients with hepatocellular carcinoma [J]. Eur J Surg Oncol2019，45（5）：776-781.
[7]  Ho SY，Liu PH，Hsu CY，et al. Comparison of twelve liver functional reserve models for outcome prediction in patients with hepatocellular carcinoma undergoing surgical resection [J]. Sci Rep，2018，8（1）：4773.
[8]  Zhang ZQ，Xiong L，Zhou JJ，et al. Ability of the ALBI grade to predict posthepatectomy liver failure and long-term survival after liver resection for different BCLC stages of HCC [J]. World J Surg Oncol，2018，16（1）：208.
[9]  Amisaki M，Uchinaka E，Morimoto M，et al. Post-operative albumin-bilirubin grade predicts long-term outcomes among Child-Pugh grade A patients with hepatocellular carcinoma after curative resection [J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2018，17（6）：502-509.
[10]  Dong ZR，Zou J，Sun D，et al. Preoperative Albumin-Bilirubin Score for Postoperative Solitary Hepatocellular Carcinoma within the Milan Criteria and Child-Pugh A Cirrhosis [J]. J Cancer2017，8（18）：3862-3867.
[11]  Li C，Zhang XY，Peng W，et al. Preoperative albumin-bilirubin grade plus platelet-to-lymphocyte ratio predict the outcomes of patients with BCLC stage A hepatocellular carcinoma after liver resection [J]. Medicine（Baltimore），2018，97（29）：e11599.
[12]  Li MX，Zhao H，Bi XY，et al. Prognostic value of the albumin-bilirubin grade in patients with hepatocellular carcinoma：Validation in a Chinese cohort [J]. Hepatol Res，2017，47（8）：731-741.
[13]  Liao R，Li DW，Du CY，et al. Combined Preoperative ALBI and FIB-4 Is Associated with Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Curative Hepatectomy [J]. J Gastrointest Surg，2018，22（10）：1679-1687.
[14]  Luo HM，Zhao SZ，Li C，et al. Preoperative platelet-albumin-bilirubin grades predict the prognosis of patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after liver resection：A retrospective study [J]. Medicine（Baltimore），2018，97（12）：e0226.
[15]  Ma XL，Zhou JY，Gao XH，et al. Application of the albumin-bilirubin grade for predicting prognosis after curative resection of patients with early-stage hepatocellular carcinoma [J]. Clin Chim Acta，2016，462：15-22.
[16]  Toyoda H，Lai PB，O′Beirne J，et al. Long-term impact of liver function on curative therapy for hepatocellular carcinoma：application of the ALBI grade [J]. Br J Cancer，2016，114（7）：744-750.
[17]  Wang YY，Zhong JH，Su ZY，et al. Albumin-bilirubin versus child-pugh score as a predictor of outcome after liver resection for hepatocellular carcinoma [J]. Br J Surg，2016，103（6）：725-734.
[18]  Xu Q，Yan Y，Gu S. A Novel Inflammation-Based Prognostic Score：The Fibrinogen/Albumin Ratio Predicts Prognoses of Patients after Curative Resection for Hepatocellular Carcinoma [J]. J Immunol Res，2018，2018：4925498.
[19]  中華人民共和国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌诊疗规范（2017年版）[J].临床肝胆病杂志，2017， 33（8）：1419-1431.
[20]  Ba？覦rsak？觭？覦 E，ahin E，Atabey N. Role of Albumin in Growth Inhibition in Hepatocellular Carcinoma [J]. Oncology，2017，93（2）：136-142.
（

-全文完-