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红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿闭塞性细支气管炎的临床研究

丁淑玉 李亚伟 杨新丽
[摘要] 目的 探討红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿闭塞性细支气管炎（BO）的临床效果及安全性。 方法 选取2012年1月～2016年6月河北省保定市第二中心医院收治的82例BO患儿，按照随机数字表法将其分为对照组（n = 41）和观察组（n = 41）。对照组给予小剂量红霉素联合布地奈德治疗，观察组给予小剂量红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗，两组均治疗7 d。观察并比较两组临床疗效、喘憋消失时间、咳嗽消失时间、气促消失时间、肺部啰音消失时间、治疗前后呼吸频率（RR）、潮气量（VT）、呼吸时间比（Ti/Te）、血清γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）水平及不良反应情况。 结果 观察组的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组的喘憋消失时间、咳嗽消失时间、气促消失时间及肺部啰音消失时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后RR、Ti/Te、血清IFN-γ水平较治疗前降低，VT、血清IL-4水平较治疗前升高，且观察组治疗后RR、VT、Ti/Te及血清IFN-γ、IL-4水平的改善幅度大于对照组治疗后（P < 0.05）。两组治疗过程中均未出现严重的不良反应。 结论 红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿BO的临床效果显著，能够明显改善临床症状，改善肺功能和炎性反应，且安全性较好。
[关键词] 闭塞性细支气管炎；红霉素；布地奈德；重组人干扰素α1b；效果
[] R725.6 [] A [] 1673-7210（2019）04（c）-0119-04
Clinical study of Erythromycin and Budenide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of children with bronchiolitis obliteratus
DING Shuyu1 LI Yawei1 YANG Xinli1 YAN Haiyan1 YANG Huiwei2 SHANG Geng3 PAN Xiao1 ZHANG Qing1
1.Department of Paediatrics， the Second Center Hospital of Baoding City， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China； 2.Department of Respiration， the Second Center Hospital of Baoding City， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China； 3.Department of Paediatrics， Zhuozhou Changhe Children′s Hospital of Beijing Children′s Hospital Medical Group， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China
[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of Erythromycin and Budesonide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of pediatric bronchiolitis obliteratus （BO）. Methods From January 2012 to June 2016， 82 children with BO in the Second Center Hospital of Baoding were selected， and they were divided into the control group （n = 41） and observation group （n = 41） according to the random number table method. The control group were given low dose of Erythromycin combined with Budesonide， and the observation group was treated with low dose of Erythromycin combined with Budesonide and recombinant human interferon α1b， the two groups were treated for 7 days. The clinical efficacy， wheezing and holding disappeared time， cough disappeared time， shortness of breath disappeared time， lung rale disappeared time， respiratory rate （RR）， tidal volume （VT）， respiratory time ratio （Ti/Te）， serum gamma interferon （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4） levels and adverse reactions were observed and compared between the two groups. Results The total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The disappearance times of wheezing and holding， cough， shortness of breath and lung rale in the observation group were significantly shorter than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， the RR， Ti/Te and serum IFN-γ levels in the two groups were lower than that before treatment， and the VT and serum IL-4 levels were higher than that before treatment. The RR， VT， Ti/Te and serum IFN-γ and IL-4 levels in the observation group were significantly improved than those in the control group （P < 0.05）. No serious adverse reactions occurred during the treatment in both groups. Conclusion Erythromycin， Budesonide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of pediatric BO has a significant clinical effect， can significantly improve the clinical symptoms， improve pulmonary function and inflammatory response， and better safety.
[Key word] Bronchiolitis obliterans； Erythromycin； Budesonide； Recombinant human interferon α1b； Effect
闭塞性细支气管炎（BO）是一种好发于儿童的慢性阻塞性肺疾病，为小气道炎症性损伤相关的慢性气流阻塞综合征，发病率相对较低但进展迅速，临床常表现为咳嗽、持续喘息、呼吸困难等[1]。近年来，BO的发病率逐年增高，严重影响患儿的身体健康。传统治疗BO主要采用持续应用糖皮质激素和支气管扩张剂配伍，再辅以其他支持治疗的措施，然而效果较差，且易复发，还会引起患儿长期肺功能低下，影响生活质量[2]。红霉素是一种广谱的抗菌药物，由于BO患儿都有不同程度的细菌感染，因此应用红霉素能够发挥抗感染作用，降低炎性反应[3]。布地奈德是一种糖皮质激素，是现阶段治疗BO的常用药物，具有较强的局部抗炎作用，还能够降低气道高反应性从而改善患儿气道通气情况[4]。重组人干扰素α1b是一种通过基因工程重组技术获得的活性蛋白，具有调节免疫功能、抗病毒、抗过敏等多种作用[5]。本研究探讨红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿闭塞性细支气管炎（BO）的临床效果及安全性，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取河北省保定市第二中心医院（以下简称“我院”）于2012年1月～2016年6月收治的82例BO患儿作为研究对象。纳入标准：诊断标准符合《诸福棠实用儿科学》相关规定[6]，且经肺功能检查、肺部CT及支气管舒张实验检查确诊；年龄0～12岁患儿；临床资料完整、临床依从性高患儿；监护人签署知情同意书。排除标准：先天性支气管、肺发育异常患兒；原发性纤毛运动障碍、异物吸入及支气管哮喘患儿；原发性免疫缺陷性疾病患儿；心、肝、肾功能障碍患儿；精神意识障碍患儿。按照随机数字表法，将患儿分为对照组（n = 41）和观察组（n = 41）。对照组男29例，女12例；年龄12～24个月，平均（18.89±4.67）个月；病程1～4个月，平均（2.36±1.15）个月。观察组男30例，女11例；年龄12～25个月，平均（20.24±5.85）个月；病程1～4个月，平均（2.41±1.20）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。所有研究过程均符合我院医学伦理委员会的相关规定，并经过批准。
1.2 方法
两组患儿均给予止咳、化痰、退热、抗感染等常规治疗措施。对照组患儿在此基础上给予小剂量红霉素联合布地奈德治疗：硬脂酸红霉素颗粒（神威药业集团有限公司，规格50 mg/袋，国药准字H13021493，生产批号：20131015），口服，剂量为5 mg/kg，1～2次/d；布地奈德混悬液（澳大利亚阿斯利，规格1 mg/支，注册证号H20140475，生产批号：20130608），雾化吸入，1 mg/次，2次/d。观察组患儿在对照组治疗的基础上加用重组人干扰素α1b（北京三元基因工程有限公司，规格100万U/1 mL/支，国药准字S19990033，生产批号：2013111701），雾化吸入，0.5 mL/次，1次/d。两组连续治疗7 d。
1.3 评价指标
①计算并比较两组喘憋消失时间、咳嗽消失时间、气促消失时间及肺部啰音消失时间。②采用德国耶格Paediatric肺功能仪检测并比较两组治疗前后肺功能指标，包括呼吸频率（RR）、潮气量（VT）及呼吸时间比（Ti/Te）。③于治疗前后采集两组外周血5 mL，以2000 r/min的转速，13.5 cm的离心半径，离心15 min，分离血清，置于2～8℃冰箱中备用。检测并比较两组治疗前后血清γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）水平，检测均采用酶联免疫吸附测定法，试剂盒由上海泽叶生物科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书操作。
1.4 临床疗效
临床疗效分为3个等级，具体为：①显效：咳嗽、气促、喘息等临床症状彻底消失，肺部哮鸣音彻底消失或明显减少；②有效：咳嗽、气促、喘息等临床症状有所减轻，肺部哮鸣音减少；③无效：咳嗽、气促、喘息等临床症状加重，肺部哮鸣音增多[7]。总有效率的计算公式为：总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。
1.5 安全性评价
比较两组治疗过程中不良反应的发生情况。
1.6 统计学方法
采用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
观察组的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2 = 4.970，P = 0.026）。见表1。
2.2 两组临床症状消失时间比较
观察组的喘憋消失时间、咳嗽消失时间、气促消失时间及肺部啰音消失时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组肺功能指标比较
两组治疗前RR、VT及Ti/Te比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后RR、Ti/Te较治疗前有明显的降低，VT较治疗前有明显的升高，观察组治疗后RR、VT比对照组降低及Ti/Te比对照组升高（P < 0.05）。见表3。
2.4 两组血清IFN-γ、IL-4水平比较
两组治疗前血清IFN-γ、IL-4水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后血清IFN-γ水平较治疗前下降，血清IL-4水平较治疗前升高，观察组治疗后血清IFN-γ水平比对照组降低，IL-4水平比对照组升高（P < 0.05）。见表4。
2.5 两组不良反应情况
两组治疗过程中均未出现严重的不良反应。
3 讨论
目前，大多数观点认为BO的发生是由感染、结缔组织疾病、组织器官移植、药物及异物、毒气等吸入因素综合作用的结果，病理表现为支气管管腔狭窄，然而管腔内无肉芽组织形成[8]。由于临床上对BO缺乏足够的认识，导致诊断过晚，往往已存在不可逆的纤维化改变与气道阻塞[9]。因此，在早期给予积极有效的治疗具有重要的临床意义。红霉素是一种具有广谱抗菌效果的抗菌药物，小剂量红霉素能够通过减少中性粒细胞在狭窄气道黏膜中聚集而抑制杯状细胞分泌，减少呼吸道黏液和氯离子的分泌，而减少呼吸道疾病患者痰液的产生[10-12]。布地奈德是一种治疗BO的常见糖皮质激素，具有抑制氣道免疫细胞活性，减少炎症介质和细胞因子的释放，而达到较强的局部抗炎作用，还能够减轻气道阻塞和黏膜水肿程度，从而改善肺功能和血气情况[13-15]。重组人干扰素α1b具有内源性干扰素的作用，发挥抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、提高免疫力等多重作用，在体外还具有较好的抗呼吸道病毒活性[16-17]。丁淑玉等[10]研究显示，小剂量红霉素和糖皮质激素联合治疗BO有较好的效果。王翠[18]报道，布地奈德联合重组人干扰素α2b对毛细支气管炎患儿的疗效较好，能够明显改善症状。宁亚灵等[19]报道，重组人干扰素α1b联合糖皮质激素治疗毛细支气管炎，能够明显改善患儿的临床症状，提高肺功能，降低炎性反应。然而目前由小剂量红霉素、布地奈德及重组人干扰素α1b这3种药物联合应用在小儿BO方面的研究尚未见报道。本研究探讨红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿BO的临床效果及安全性，以期为临床治疗BO提供新的思路。
本研究结果显示，观察组的临床总有效率明显高于对照组。观察组的喘憋消失时间、咳嗽消失时间、气促消失时间及肺部啰音消失时间均明显短于对照组。提示红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿BO的临床效果显著，能够明显改善临床症状。BO患儿合并有不同程度的细菌感染，应用红霉素发挥其抗菌效果。布地奈德是一种中长效β2受体激动剂，能够直接作用于支气管平滑肌，舒张气道平滑肌，降低微血管的通透性，从而发挥疗效[20]。有文献[21]报道，重组人干扰素α1b在治疗支气管炎患儿中不但能够干扰病毒的复制，还能够提高机体内源性干扰素的水平，从而提高机体细胞免疫功能。雾化吸入重组人干扰素α1b的方式还能够产生0.5～5 μm直径的均匀且高密度的药物颗粒，从而能够高效地发挥疗效[22]。本研究结果显示，观察组治疗后RR、Ti/Te小于对照组，VT大于对照组。提示红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿BO，能够明显改善肺功能。布地奈德能够降低气道高反应性，从而减轻气道阻塞，有助于改善肺功能[23]。重组人干扰素α1b雾化吸入也能够减少气管黏液的分泌，收缩气道血管，减轻呼吸道黏膜水肿，降低呼吸道阻力，改善肺部功能[24]。本研究结果显示，观察组治疗后血清IFN-γ水平低于对照组、血清IL-4水平高于对照组。提示红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿BO，能够明显改善炎性反应。有研究[24-25]表明，红霉素可促进钙离子内流诱导细胞凋亡，而达到对气道的抗炎效果。布地奈德和重组人干扰素α1b也均能够抑制气道炎性细胞因子的释放，改善气道炎性反应[26-27]。另外，本研究结果显示，两组治疗过程中均未出现严重的不良反应。
综上所述，红霉素、布地奈德联合重组人干扰素α1b治疗小儿BO的临床疗效显著，能够明显改善临床症状，改善肺功能和炎症反应，且安全性较好。
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