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BKCa通道影响平滑肌张力的研究进展 （中南民族大学生命科学学院医学生物研究所湖北武汉430074）【摘要】大电导-钙激活K+通道（BKCa,MaxiK）表达于各类细胞膜，其电导200pS-300pS，具有Ca2+和电压依赖性。在平滑肌细胞中，基质网（SR）上兰尼碱受体（Ryanodinereceptor,RyR）开放引起的细胞局部Ca2+浓度升高可激活BKCa，产生瞬时外向电流(STOC)，导致细胞膜超极化，引起肌肉舒张。因此，BKCa活性或其蛋白表达改变可能会影响正常生理功能，甚至导致疾病，所以，该通道可能成为治疗疾病的靶点。【关键词】BKCa通道；平滑肌；张力R394A2095-1752（2015）08-0378-02前言BKCa是电压和钙依赖性的K+通道。BKCa被激活，K+外流，导致细胞膜电位向负方向偏移（即超极化）。BKCa广泛分布于各类平滑肌细胞膜表面，如：气管、脑血管、子宫、心肌等。它的大电导特性将细胞新陈代谢与电信号连系起来。因此，BKCa活性或其蛋白表达的改变可能会对多种细胞，包括平滑肌细胞的兴奋性产生重大影响。研究发现，BKCa在调节平滑肌张力中起到重要作用1。因此BKCa可能与高血压、癫痫、癌症和哮喘等疾病相关。在果蝇突变体中首次发现BKCa2，自从单通道记录方法建立之后，BKCa的研究发生了跳跃式发展。钙激活的钾离子通道的晶体结构也得到了精细分类。本综述主要集合了BKCa通道的结构特征、功能及对平滑肌细胞的调控作用进行阐述，望对BKCa通道的临床相关性研究有所帮助。1.BKCa的结构与调控BKCa由亚基四聚体形成主要的孔道结构，同时可受不同的（1-4）亚基进行调控（图.1b），亚基受电压或细胞內钙浓度影响。亚基普遍表达于哺乳动物的各种组织，受同一个基因（Slo,KCNMA1）控制。亚基跨膜域（TM）由7个平行片段（S0-S6）组成（图.1a）。S1-S4构成一个单位，具有电压敏感性；S5-S6及两者中间的螺旋孔控制通道构型，是K+的选择性滤器；S0和S0-S1之间的片段是BKCa受1调控所必需的区域。BKCa异于其他钙激活的K+通道之处在于其N端多了S0和S0-S1之间的片段3。C端具有一对钙敏感区域（RCK1和RCK2），同时也参与调节通道的导电性（图.1a）。亚基是BKCa的调控亚基，其表达具有细胞特异性，对BKCa具有独特的调控作用。亚基有4种类型（1-4）（图.1b）图1BKCa通道的结构肌细胞内SR上的RyR被激活，释放Ca2+，使细胞内局部Ca2+浓度急剧升高(Ca2+Sparks)，大量BKCa被激活，产生STOCs。1亚基可促进RyR介导的Ca2+Sparks和BKCa介导的STOCs之间的偶联关系，导致K+外流增多，膜电位超极化，Ca2+内流减少，肌肉舒张。如果缺失1亚基，小鼠的血管平滑肌收缩力则增强，血压升高。与野生型相比，氨甲酰胆碱（CCh）能引起1基因敲除小鼠气管环更强的收缩力。这些结果说明1亚基对BKCa的功能至关重要。2.BKCa对平滑肌张力的影响豚鼠和人类气管平滑肌细胞会产生自发性的、持续性的收缩，有时会伴有细胞膜电位有规律或无规律的波动。在正常生理状态下，气管平滑肌不发生典型的动作电位。这被认为是可能由于质膜上K+电导率增强导致的膜电位去极化引起，这被研究所证实。利用不同的K+通道抑制剂阻断气管平滑肌细胞膜上的K+电流，仅出现微弱的兴奋，而自发性的收缩则被抑制。这些研究结果表明BKCa介导的外向K+电流在调节气管平滑肌张力方面起重要的作用。1亚基在调节气管平滑肌中调节BKCa对细胞Ca2+浓度的敏感性起了至关重要的作用。早期研究发现细胞内Ca2+介导气管平滑肌的舒张是由BKCa被激活引起细胞膜超极化导致。StephenB.Liggett等人最近研究发现，苦物质可引起人类、小鼠、豚鼠的气管平滑肌舒张，但其中机制目前尚未完全清楚。因此，科学家们猜想可能是苦物质与气管平滑肌细胞膜上的苦受体结合，通过G蛋白偶联PLC信号通路引起细胞內钙浓度升高，BKCa开放，导致细胞膜超极化，最终引起气管舒张。但是，细胞电生理实验上发现苦物质氯喹能够直接阻断BKCa。那么BKCa在舒张气管过程中到底起了什么样的作用？BKCa是否能够成为治疗哮喘的一个新靶标？这些问题都有待进一步研究和讨论。3.总结本文对BKCa的结构特征及其对气管平滑肌生理功能的影响进行了浅述。最近一类BKCa特异性阻断剂被临床应用于治疗青光眼，其机理是抑制了神经细胞內钙浓度升高。在气管平滑肌上,BKCa开放引起细胞膜超极化和內钙降低，导致气管舒张。然而BKCa活性与高血压、支气管哮喘等疾病的临床相关性还知之甚少，需要进一步研究。【参考文献】1.NelsonMT,ChengH,RubartM,SantanaLF,BonevAD,KnotHJ,LedererWJ(1995)Relaxationofarterialsmoothmusclebycalciumsparks.Science270:6337.2.ElkinsT,GanetzkyB,WuCF(1986)ADrosophilamutationthateliminatesacalciumdependentpotassiumcurrent.ProcNatlAcadSciUSA83:84159.3.MaZ,LouXJ,HorriganFT(2006)RoleofchargedresiduesintheS1-S4voltagesensorofBKchannels.JGenPhysiol127:30928. -全文完-