孟鲁司特钠制剂和质量控制研究.pdf

河南大学硕士学位论文孟鲁司特钠制剂及质量控制研究 摘要哮喘及过敏性呼吸道疾病是严重危害人类健康的疑难杂症之一。现有的治疗方法以 药物抑制为主。目前用于哮喘治疗和抑制的药物多种多样，孟鲁司特钠属于白三烯受体 拮杭剂，作为之中相对来说较为方便有效的药物之一，在现代哮喘治疗中发挥着越来越 重要的作用。孟鲁司特钠1998年由默克公司在美国申请上市，用于成人和12个月以上小 儿哮喘的长期治疗和预防。目前国内生产的厂家较少，临床上使用的片剂多为杭州默沙 东制药有限公司进口分装的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法，在孟鲁司特钠片 剂制剂工艺及颁布的注册质量标准研究基础上，对其有关物质进行了系统的研究，制定 出完善的制剂质量标准草案，从而保证本品制剂的有效性、安全性及产品的均一性。本文首先对孟鲁司特钠片剂及其原料药现有的研究进展，特别是对已公布的质量标 准进行了对比总结，阐明其优缺点，为新的研究探明方向。之后，对其片剂的制剂工艺进行简单摸索，确定符合国家药品标准的制剂处方，为 后续质量标准的改进提供研究对象。同时，分析其原料药及制剂中可能存在的几种有关物质，分析其研究的必要性，选 中亚碉、顺式亚碉和顺式异构体这三种最易产生，对制剂影响最大的有关物质进行重点 分析研究，对其进行了结构测定。然后，建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中，有关物质检查法高效液相色谱 系统：安捷伦HP1100液相系统；色谱柱为加面”鼠3(5网2500104.6仙)不锈钢柱(61 Sciences)；流动相为0.2%的三氟乙酸乙腊溶液-0.2%的三氟乙酸水溶液，进行梯度洗脱;检测波长255nm；柱温：50C；流速为1.5ml/min。经中间体对照和破坏试验验证，本品 与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好；线性 良好，回归方程为：Y=22.508x+10.7 89,R=l,大于0.999；8小时内测溶液中定总杂质 量小于1.0%,峰面积RSD为0.002%,小于2%,基本稳定；有关物质进样精密度RSD为 0.22%,小于2%,精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图中主峰 面积相比，亚碉的含量不得过1.5%：顺式异构体的含量不得过0.1%；保留时间介于亚网 与顺式异构体之间的单个杂质含量不得过0.05%；其它最大单个杂质的含量不得过0.1%;总杂质含量不得过1.7%。经影响因素试验表明，本品原料药的稳定性较差，易氧化，见光转化为其顺式异构 体，且本品易吸潮。提示其制剂和检验过程中，应严格避光，并避免使用过酸、过减或 者氧化性强调试剂，以免影响制剂质量和检验结果；原料药和制剂的贮藏应在15.30C 室温、防潮、遮光条件下进行。含量测定法高效液相色谱系统：安捷伦HPHOO液相系统；色谱柱为inertsilPh-3(511m 250mmx4.6mm)不锈钢柱(GLSciences)；流动相为0.2%的三氟乙酸乙腊溶液-0.2%的三 氟乙酸水溶液(55:45)；检测波长389nm；柱温：50*C；流速为l.Oml/min。经破坏试验 验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法准确快 速，线性良好，回归方程为：Y=82.334X-7 7.387,R=0.9999；其溶液8小时内测定RSD 为1.07%,小于2%,基本稳定；进样精密度测定RSD为0.23%,小于1.5%；中间精密度 为1.20%,小于3.0%,方法精密度良好；80%、100%、120%三个浓度样品的回收率分别 为】00.52%、99.62%、100.32%,均在98%102%范围内，且九个样品的RSD为1.31%,小 于2%,回收率良好。经过上述一系列试验验证，提出了制剂生产过程中的质量控制方案，同时参照相关 技术要求，完善并制定了孟鲁司特钠片的质量标准草案，为本品的生产工艺、SOP规程 的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。关键词：孟鲁司特钠质量标准有关物质含量测定HPLCABSTRACTAsthma(allege respiratory disease)is one of the incurable diseases of serious harm to human health.Clinical major method is using drug to inhibit it.Currently there are variety of drugs used for asthma treatment and suppression,Montelukast,belonging to the leukotriene receptor antagonist,is one of more convenient and effective,and plays more important role in asthma treatment and suppression.Montelukast sodium(Singulair)was launched in 1998 by Merck in the United States for the long-term treatment and prevention of pediatric asthma in adults and children above 12 months.Besides Montelukast sodium(Singulair)which are imported packing sheets and particles,the approved Montelukast sodium preparation of domestic manufacturers were few and can not meet the clinical needs.The research aim is focused on the related impurity of Montelukast sodium tablets and its quality control by the modem instrumental analysis methods to ensure its efficacy,safety and uniformity.Firstly,the published quality standards related Montelukast Sodium were summarized and its Advantages and disadvantages were analyzed to pointed the object of next research.Then,the tablet preparation process was explored,its preparation formula was confirmed.On this basis,the new and perfect standards would be subsequently explored and established in the end of the research.Simultaneously,the impurity spectrum of Active Pharmaceutical Ingredient(API),Montelukast Sodium and Montelukast Sodium tablets,were analyzed completely,the major related impurities,such as sulfoxide,iso-sulfbxide and the cis-isomer of the tablets,which are most likely generated from API,were isolated and identified.Then,one more reasonable method of the related substances test was established by HPLC.Method:Use Inertsil Ph-3 C18 column(4.6mm*250mm,5gm)with the mobile phase consisting of 0.2%trifluoroacetic acid acetonitrile solution-0.2%tri fluoroacetic acid with gradient elution,the flow rate was 1.5 mL/min;the detected wavelength was 255nm;the column temperature was 50*C.Result:linear regression equation was:Y=22,508x+10.789(r=l,is above 0.9999);within 8 hours the fixed total impurity in the solution was less than 1.0%;peak area RSD was 0.002%,below 2%,relatively stable;related substances in injection RSD was 0.22%,below 2%,precision well.For the impurity peak in the chromatogram of the test solution compared with the control solution chromatogram peak area of the content of the sulfoxide is not above 1.5%;the content of cis-isomer is not above 0.1%;the content of the single impurity whose retention time between the sulfoxide and cis-isomer impurity is not above 0.05%;the content of the largest single impurity is not above 0.1%;the content of total impurity not is above 1.7%.Conclusion:All impurities was isolated perfectly and verified to meet the requirements.The results of the impact factor test show that the active pharmaceutical ingredient of the drug is unstable:(l)easily oxidized and generated the cis-isomer under the light,;(2)easy to absorb moisture.Suggesting that its preparation and testing process should be strictly protected from light,and avoided using reagents which are strong acidic,alkaline or oxidative stresses reagents,so as not to affect the quality(Ilof preparation and test results.Storage of bulk drugs and formulations should be at the room temperature(15-30 C)and the moisture shading conditions.The assay system was established by HPLC.Method:the column was inertsil Ph-3(5pm 250mm x 4.6mm);the mobile phase consisted of 0.2%trifluoroacetic acid in acetonitrile-0.2%trifluoroacetic acid solution(55:45);the detected wavelength was 389nm;the column temperature was 501;the flow rate was l.OmL/min.Result:the regression equation was:Y=82.334X-77.387(n=5,r=0.9999);within eight hours,the RSD of the ingredient peak area in the test solution was 1.07%,below 2%,;the RSD of the injection precision is 0.23%,below 1.5%;the intermediate precision is 1.20%,below 3.0%,the recoveiy rates(80%,100%,120%)are 100.52%,99.62%,100.32%,in the range of 98%-102%,the RSD of the nine samples are 1.31%,below 2%,and the recovery rate is good.Conclusion:The destruction experiment result verified that Montelukast can be well separated from the ingredient,the determination results show that the method is accurate,fast,and good linear.Based on the above series of test results,the Standard Technica)Procedure of Montelukast Sodium preparation was proposed;Reference to the relevant technical requirements,the quality standard of montelukast sodium tablets was improved,especially involved the related impurity control.The above results provide adequate and reasonable support fbr the produce process control,the SOP and the product quality control.KEY WORDS:Montelukast Sodium.Quality standards,Related Substances,Content Determination,HPLC.IV前言前言哮喘（asthma）是一种常见的呼吸道疾病，与过敏性体质和遗传有关因素。哮喘属I 型超敏反应性疾病，其发病机理主要为活性介质，如白三烯、组胺和前列腺素等释放所 引起的支气管痉挛和肺通气障碍,其引发是由于特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒。哮喘是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽 疾之一。据调查，在我国至少有2000万以上哮喘患者。与哮喘相关的症状主要有咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难、胸闷等。典型的表现是发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难，严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，并伴有干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫始直 至造成死亡等。哮喘的发作时间不等，可在数分钟内发作，经数小时至数天，部分可自 行缓解，严重者需使用支气管扩张药帮助症状消除。早期或轻症的患者多数以发作性咳 嗽和胸闷等上呼吸道不适为主要表现，但这些表现缺乏特征性。哮喘的发病机制目前尚 不完全清楚。目前对于哮喘的防治仍属于一个医学难题。近年来，多采用药物治疗方法，来缓解 哮喘带来的不适症状。孟鲁司特钠作为新一代非阴体抗炎药物，在哮喘及支气管炎等治 疗方面有着良好的效果。孟鲁司特钠于1998年由默克公司申请上市在美国，不良反应 较少。目前孟鲁司特钠在国内的生产使用仍不普遍，其片剂作为现有的用药较为方便的 剂型之一，截止2010年，仅有三家国内企业获准生产，远远不能满足国内患者的需求。而目前现有的质量标准，多仅对含量、有关物质等作了基本要求，未对具体有关物质进 行定性和定量研究，色谱条件等也有待进一步改善。我国属哮喘多发国之一，对孟鲁司 特钠的深入研究和生产推广不仅有较强的实用性，更能产生良好的经济和社会效益。本文主要采用液相色谱法，在研究国内外现有质量标准的前提下，按照相关技术指 导原则的要求，在制剂处方研究后，以自制片为研究对象，对其进行含量测定、杂质检 查等方面的研究，制定出最佳的检测方法及色谱条件，在此基础上探讨各研究方法手段 的适用性及准确可行性，并对样品进行相关检测。最后对孟鲁司特钠片中较为主要的有 关物质氧化产物（亚碉及顺式亚网）及光照产物（顺式异构体）进行了制备，并对其 进行定性和定量研究。这项课题的研究结果不仅为合成工艺的优化确定方向，也为新药 申报工作的质量标准提供了较为可靠的实验依据。孟普同特钠制剂及质值控制研究第一章孟鲁司特钠片研究现状第一章 孟鲁斯特钠制剂研究现状1.1 药理学研究现状鉴于哮喘的多发、常见且难于根治，使用有效的药物使病情得以控制与缓解就显 得极为重要。现有治疗药物可分为:抗炎药，如糖皮质激素类药物、抗白三烯药物、炎症介质阻释剂和拮抗剂等。支气管扩张药，如肾上腺受体激动剂、嗦吟药物和抗胆 碱药等。孟鲁司特钠（顺尔宁）是新一代非俗体抗炎药物，为白三烯受体拮抗剂,可阻断白三烯与其受体的结合，即阻断白三烯的致炎作用，控制哮喘发作。对二氧化 硫、运动和冷空气等刺激及多种变应原如花粉、毛屑等引起的速发性和迟发性炎症反 应均有抑制作用网，所以孟鲁司特钠还能明显改善患儿鼻部和眼部过敏症状。其治疗 儿章哮喘的临床有效性和安全性己得到证实内。近年国内先后有报道孟鲁司特的疗效|5-6Jo朱元珏等进行的一项多中心研究纳入轻中度哮喘患者180例,疗程共6周。治 疗组有效率65.2%,对照组45%,治疗组FEV1改善率为12.27%,昼夜PEF改善率分别 为13.35%、10.25%,哮喘发作次数减少37%,皮质激素用量减少39%。可见孟鲁司特钠 作为目前国际上普遍认可的一种安全有效药物，在治疗哮喘方面有着较为显著的功 效。1.2 孟鲁司特钠片的研究概况1.2.1 概述孟鲁司特钠（Montelukast Sodium）,结构式为:化学名：1-口1书-2（7-氯2喳琳）乙烯忆烯基苯基-羟基甲基乙基）苯基 3孟鲁司特钠制剂及质量控制研究丙基硫代甲基环丙乙酸钠。孟鲁司特钠1998年由默克公司申请在美国上市用于成人和12个月以上小儿哮 喘的长期治疗和预防。本品还被批准用于缓解成人和两岁以上儿童的季节性变应性鼻 炎（SAR）症状。我国于1999年10月29 R批准由默沙东（Merck Sharp&Dohme Ltd.）公司进口。目前国内销售的孟鲁司特钠主要有国外进口及国内生产两种，剂型主要为 片剂、咀嚼片和颗粒剂。截止2010年10月，国内批准生产的厂家主要有默沙东（中 国）有限公司、牡丹江恒远药业有限公司、北京上地新世纪生物医药研究所、山东鲁 南贝特制药有限公司以及四川大冢制药有限公司等，主要剂型为片剂、咀嚼片、颗粒 剂。目前孟鲁司特钠虽已在国内外上市达十多年之久，但由于生产厂家较少，对其后 续研究不到位，目前生产厂家所执行的标准多为上市公司当年申报标准，或在其基础 上略微改动。孟鲁司特钠稳定性较差，对强酸、光照不稳定、易分解，遇氧化剂易氧 化。在原料药的合成及制剂生产过程中易产生多种有关物质。而现有质量标准，对有 关物质的种类及限量未作严格要求，且未对其进行深入细致的研究，不能为制剂工艺 的研究提供有效的检验标准，也为用药安全有效埋下了隐患。因此，结合制剂工艺研 究，对孟鲁司特钠的有关物质的分类、鉴别和含量测定及限量进行研究，制定更为严 格的质量标准极有必要。根据药品品种和剂型不同，药品质量标准所包括的内容有所不同，但主要一般有 药品名称、有机化合物结构式、分子式、分子量、性状、鉴别、杂质检查、含量测定、类别、剂量、贮藏和制剂等。所建立质量标准的研究工作主要涉及四个方面：鉴别、杂质检查、定量测定以及其他特定检查项目。1.2.2 研究概况药物的质量研究及其质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发 过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并 不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证用药过程的安全有效。药品的质量标准 正是检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定，其主要 根据为药物自身的理化与生物学特性，同时结合药物的来源（合成、提取、分离等）、生产工艺以及贮藏运输过程中的各个可能受到影响的环节所制定的。目前常见的参考标准主要有：XI9990397（进口片剂标准）、H20020544（进口 4第一章孟鲁司特钠片研究现状片剂标准）、YBH0652006（国产原料药标准）、YBH06562006（国产制剂标准）、Pharmacopeial Forum Vol.36（1）Jan.-Feb.2010（美国药典论坛标准）等。X19990397标准为我国针对孟鲁司特钠片最早实行的一版质量标准，主要针对 于孟鲁司特钠片进口药物进行检查和质量控制。标准参照1995年版中国药典，由中 国药品生物制品检定所复核，为早期的药品进口和安全使用提供了简单的检验标准。但本法以孟鲁司特二环己钺盐为对照品，检查方法较为单一，针对性不强，对于杂 质限度要求不严格。H20020544标准参照2000年版中国药典，由中国药品生物制品检定所复核。本 法仍以孟鲁司特二环己钱盐为对照，在X19990397（进口片剂标准）的基础上进行 了深入研究，做出了较多改进，对于实验的避光操作、方法学研究、杂质的具体定 位等方面都做出了明确的要求，对有关物质的检查采用线性梯度洗脱，并加大了流 速，有关物质与主峰分离度较好，且出峰时间较短。对各有关物质进行了定位，加 入了对0.1%自身对照样品的研究。本法未对含量测定做专门要求。YBH0652006为国家食品药品监督管理局现行的原料药标准。本法参照2005年版 中国药典，由牡丹江恒远药业有限公司提出，黑龙江省药品检验所审核，国家食品 药品监督管理局发布，对孟鲁司特钠原料药进行较为全面深入的检查，在性状、鉴 别、及有关物质和含量等方面都做出了较为细致的研究和规定。其中S-异构体作为 一个重要的检查项，建立了独立的检查方法。对有机溶剂残留、干燥失重、重金屈 检查等也做出了相关的规定。本法主要针对原料药，检查相较为全面，对有关物质 和含量等方面的规定可作为制剂质量标准的参考。其中S异构体测定法：色谱柱为a-酸性糖蛋白键合硅胶柱，流动相为磷酸二氢钾 溶液乙懵=7:3,检测波长为27 0nm。理论塔板数以孟鲁司特峰计不低于500,S-和R 异构体色谱峰之间及与其他杂质峰之间的分离度符合要求（大于1.5）。YBH06562006为国家食品药品监督管理局现行的片剂标准。本法参照2005年版 中国药典，由四川大冢制药有限公司提出，四川省食品药品检验所审核，国家食品 药品监督管理局发布。本法的考察内容较为简单，有关物质、含量均匀度、溶出度 的检查与含量测定选用相同的色谱条件，对有关物质未作详尽的考察及说明。Pharmacopeial Forum Vol.36（1）Jan.-Feb.2010为美国药典标准，本法对有关 物质的检查使用VemisilF5PH 4.6x50mm,1.8gm,分离效果由于250mm的长柱，但5孟鲁司特钠制剂及质量控制研究成本较高。对各杂质峰的限量较为严格，可作为国内新标准制定的参考。S异构体检查法：荧光检测器，色谱柱：Venusil F5PH 4.6x150mm,5pn(VF951505-0),Venusil F5PH 4.6x150mm,5pn(VF951505-0),检测波长 305nm,流动相：0.06%冰醋酸溶液(加氢氧化铁调PH至5.0)：乙睛=18：7 o柱温30C,流 速：1.2ml/min S异构体峰与主峰分离度不低于2.5,拖尾因子不大于3.0,信噪比不 低于6,系统实用性良好。S异构体含量不高于1%。各标准中有关物质测定法汇总如表6第一章孟嗣将的片败现状tl-1藉司特钢各质蜘准中有关物质检酰总表Tab.1-1 Summary ofMontelukast related substances qualityX19990397（进口片剂）H20020544（进口片剂）YBH0652006（国产原料药标准）YBH06562006（国产片剂）Pharmacopeia!Forum(原料药)娜碗0.42 mg/ml0.42mg/ml0.20 mg/ml0.20 mg/ml1.00 mg/ml0.41 mg/ml0.41 mg/ml1%自身对照1%自身旗0.1%自身对照10gl201d20M20M10gl僦琳220nm255nm27 0nm27 0nm238nm海堀水一乙俯-三氟乙酸梯度法25mmol/L醋酸胺乙嬉25mmol/L醉酸股一乙哨桃度法=600:400:2(25：75,加入 0.02%(25：75,ftlA0.02%十二垸基雕钠,氨水十二烷基底酸钠，U调PH至8.0)调PH至8.0)柱温50c50c室温（未规定）室温味规定）30匕流速1.0ml/分钟1.5ml/分钟LOm吩件1.0m吩分（未规定）1.2m吩钟色请在耀柱糕已基柱CI8ttC18ttUSPL11主基柱嬲能2000500020002000一分离度2.021.5（顺式-反式）215（顺式一反式）江51.5（腰式-反式）拖尾因子到（甲型一命）2（甲螂-孟鲁）杂质限量亚咽.5%,顺式异构体蹴1.5%,网式异构体各杂质峰均35%,各杂各杂财桶积总和总杂质量36%,亚麻（峰面积0.3%,单个未知杂质不31%,南基甲鹘质峰面积之和q%.1.5%0.2%,顺式异构体与主母相得过0.1%,总杂质不得0.1%,其他最大单杂0.1%,其它单个未知杂比）过 1,8%.31%,总杂质47%。Ml%.孟鲁司将钠制剂及质证控制研究表1-2流动相梯度法条件(1)表Tab.1-2 Conditions of gradient method(1)综上，现有的注册标准中，仅对孟鲁司特钠的含量、含量均匀度、溶出度、有关 物质的主峰面积、理论塔板数、分离度等项做了简单要求，但对其有关物质的种类、定位不清晰，杂质限度的规定也各不相同。因此有必要结合制剂及其稳定性研究，对 工艺过程及贮藏过程中产生的降解杂质进行系统研究。时间（分钟）流动相A(100%)流动相B(100%)A：0.2%三氟乙酸水溶液B：甲醇乙庸（60：40）0485254555124555222575232575254852304852表1-3 流动相梯度法条件（2）表Tab.l-3 Conditions of gradient method(2)流动相A(100%)流动相B(100%)口 J v)A：0.15%三氟乙酸水溶液B：0.15%三氟乙酸乙腊溶液060403604016495116.16040216040第一章孟鲁司特钠制剂研究现状第二章孟鲁司特钠片剂制剂工艺研究2.1 剂型及规格研究孟鲁司特钠片是呼吸系统类药物，是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制 剂；本品由美国默克公司于1998年首次在美国上市，孟鲁司特钠片（顺尔宁）于2001 年在我国批准上市；本品为薄膜衣片，规格为10mg/片，用法用量为每日一次，每次一 片（10mg）,睡前服用；故确定剂型为薄膜包衣片，规格为10mg/片。2.1.1 原料药理化性质、稳定性及生物学性质2.1.1.1 药物的理化性质本品为白色或类白色的粉末；无臭，无味；在湿空气中易吸湿，遇光分解变黄色。本品在甲醉、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解；在O.lmol/L氢氧化钠溶液中微溶，在O.lmol/L盐酸中不溶。2.1.1.2 稳定性经有影响因素试验可知，孟鲁司特钠稳定性较差，在氧化、光照、高温等条件下均 产生降解，且本品易吸潮。因此其制剂和检验过程中，应严格避光，并避免使用过酸、过碱或者氧化性强的试剂。原料药和制剂的贮藏应在1530室温、防潮、遮光条件下 进行。2.1.2 处方组成依据参照美国默克孟鲁司特钠片（规格：lOmg/片）企业说明书，其辅料为：微晶纤维素,一水乳糖，交联装甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧 化钛，氧化铁红，氧化铁黄，巴西棕桐蜡。2.13 市售品分析处方中各辅料作用分析见有2/。9孟一诃特钠制剂及质量控制研究2.2工 艺及工艺流程2.2.1工 艺参照顺尔宁市售品处方，确定其工艺如下：(1)原辅料准备：孟鲁司特钠、微晶纤维素、一水乳糖、交联装甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，过80目筛备用。(2)混料：称取处方量的孟鲁司特钠、微晶纤维素、一水乳糖、3/5的交联装甲基 纤维素钠、羟丙基纤维素、1/2的硬脂酸镁，混匀。(3)制粒：将混料干法制粒后，24目筛制粒、整粒。(4)总混：取剩余2/5的交联装甲基纤维素钠和1/2的硬脂酸镁加入颗粒中，混合 均匀。(5)压片：测定颗粒中主药的含量，确定片重，D7.9x7.9mm异形浅凹冲压片。(6)包衣：将片芯置包衣锅内包衣，衣膜厚度以片芯增重为2%3%为宜。表21原研制剂中辅料的拆方分析表Tab.2-1 Analysis of accessories in the original development agent分类名称用途微晶纤维素稀释剂一水乳糖稀释剂片芯处方交联装甲基纤维素钠崩解剂羟丙基纤维素粘合剂硬脂酸镁润滑剂羟丙基甲纤维素粘合剂二氧化钛着色剂、遮光剂、包衣剂包衣粉处方氧化铁红着色剂氧化铁黄着色剂巴西棕桐蜡包衣剂、抛光剂2.2.2制备工艺io第一章孟鲁司特钠制剂研究现状以性状、硬度、休止角、崩解时限、溶出度、水分、脆碎度、有关物质、含量等项 目作为考察因素，与市售品进行对比测定，考察本品处方并确定制法如下：称取处方量孟鲁司特钠、微晶纤维素、一水乳糖、3/5处方量的交联段甲基纤维素 钠、羟丙基纤维素，分别过80目筛，将上述辅料按等量递增法混匀，经干法制粒机制 粒，过24目筛整粒；称取剩余量的交联装甲基纤维素钠（经80目过筛）和处方量的硬 脂酸镁（经80目过筛）加入，混匀，压片；包衣锅与水平角度40。，喷枪与片床距离为 20cm25cm,包衣锅转速为1015rpm,稀释液为*%乙醇，包衣液固含量为*%,进风温 度为*C.2.2.3小 试样品制备按照初步确定的处方及工艺制备一批小试样品，批号：1011,数量：1000片。按照 化学药物制剂研究技术指导原则的相关要求，对本品性状、硬度、脆碎度、溶出度、含 量均匀度、有关物质及含量等项指标进行测定和评价。结果显示，采用干法制粒压片再包胃溶性薄膜衣工艺制备的小试样品，各项检测结 果均符合规定。2.3多 介质溶出对比研究2.3.1溶 解度试验照孟鲁司特钠片（顺尔宁）进口注册标准H20020544中，选择溶出介质0.5%十二 烷基硫酸钠溶液，同时，选择不同pH值的溶出介质水、pH值1.0盐酸溶液、pH值2.0 盐酸溶液、pH值2.88醋酸溶液、pH值3.8醋酸盐溶液、pH值4.5醋酸盐溶液、pH值 4.5磷酸盐溶液、pH值5.8醋酸盐溶液、pH值5.8磷酸盐溶液、pH值6.8磷酸盐溶液，进行溶解度试验。试验结果表明，孟鲁司特钠原料药在pH值1.0盐酸溶液、pH值2.0盐酸溶液、pH 值2.88醋酸溶液、pH值3.8醋酸盐溶液、pH值4.5醋酸盐溶液、pH值4.5磷酸盐溶液、pH值5.8醋酸盐溶液、pH值5.8磷酸盐溶液、pH值6.8磷酸盐溶液中几乎不溶或不溶,在水中溶解，在0.5%十二烷基硫酸钠溶液中易溶。11孟鲁司特钠制剂及质量控制研究23.2试验方法取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法）测定，分别以 水、0.5%十二烷基硫酸钠各900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别 在5、10、20、30、45、60、120、180、240分钟取样10ml,同时补充等温等量的溶出 介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取孟鲁司特钠对照品约58mg,置200ml量瓶 中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液2nd,用溶出介质溶解并稀释 至50ml,摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各2O1H,照高效 液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定，按外标法计算出每个点的溶出量,并绘制溶出曲线；同时计算本品在20分钟的累计释放度。2.3.3溶 出对比研究取自制1011批样品及市售品（顺尔宁）100103批各6片，按照上述方法操作，计 算相似度尸值。（1）溶出介质水中比较结果：自制品和市售品在20分钟时累计释放度分别为：99.81%,99.72%,均未达到溶出度限度85%要求；自制品与市售品二者溶出行为基本相 同（F值为94.7 9）.图21水为介质的溶出曲线对比图Fig.2-1 Comparison of dissolution profile（water as the medium）（2）溶出介质0.5%十二烷基硫酸钠中比较结果：市售品和自制品在20分钟时累计 释放度分别为：83.76%,82.13%,均达到溶出度要求；自制品与市售品二者溶出行为基 本相同（F值为67.33）。第一章孟鲁司特钠制剂研究现状Fig.2-2 Comparison of dissolution profile（0.5%Sodium dodecyl sulfate as the medium）结论：在本次研究中所用的上述两种溶出介质中，自制品与市售品在各点的溶出度 对比及溶出行为考察试验表明：两者在各点的溶出度虽然略有不同，但差别不大，应不 影响体内生物利用度；在不同介质的溶出行为考察可以看出，两者的溶出行为基本相同。2.4影 响因素试验照药物稳定性试验指导原则中的方法，取自制101114批样品及市售品（顺尔 宁）100103批暴露放置在高温（60C）,高湿（相对湿度92.5%）,高湿（相对湿度75%）、光照（45005001x）条件下10天，分别于0、5、10天取样，对其性状、溶出度、有关 物质、含量等进行考察。2.4.1高 温试验取本品，暴露放置在60C恒温箱中，照上述“影响因素”项下方法进行试验，结果见 表 2-2。结果表明，本品在高温60C条件下放置10天，含量与0天相比略有下降，有关物 质略有升高，溶出度略有下降，但均符合孟鲁司特钠片质量标准的要求，提示本品室温 保存。2.4.2高 湿试验取本品，分别暴露放置在KNO3饱和溶液的干燥器（RH92.5%）和NaCl饱和溶液 的干燥器中（RH7 5%）,照上述“影响因素考察”项下方法进行试验，结果见表23和表13孟鲁司特钠制剂及质量控制研究24表2-3影响因素试验高湿（RH92.5%）试验结果吸湿增重（）Tab.2-3 Results of humidity impact factors（RH92.5%）时间 一自制101114市售1001030