2023年脑血管病的二级预防.doc

脑血管病二级防止脑血管病是危害人类健康三大杀手之一。在世界范围内，其致残率高居第一，在疾病谱中因脑血管而死亡者，在日本占第二位，在美国等西方发达国家占第三位，而在国内近年来已跃居榜首。中风一旦发病，再发率很高。在美国，每年约600000新或复发性中风病人中，500000例为中风首发，有100000例是中风复发病人。记录成果显示，大概25%脑血管病幸存者在2年内再发，而5年内有大概40%患者再次复发，其中65%为缺血性脑中风。原发卒中后，再次卒中危险性与一般人群相比升高9倍，再次中风患者预后更差，70%-80%常导致严重致残或死亡。近三十年来，在美国，中风一级防止（控制危险原因，防止中风发生）获得了令人瞩目成效，其发病率呈逐年减少趋势。中风二级防止（Secondary Prevention of Stroke）是对已发生过中风患者采用多种有关措施防止其再发。再次复发往往是多原因交叉作用导致。流行病学资料显示1，初次发作为脑血栓形成者再次发作多仍为血栓形成，而脑栓塞约38%转变为其他类型如血栓形成，腔隙性梗死超过半数再发为脑血栓形成。（一）目前针对脑血管病二级防止医疗措施，国内外大体有如下几方面1. 管理血压高血压自身既是常专心血管疾病，又是中风独立危险原因。国内10组人群前瞻性研究表明，收缩压每增长10 mmHg，缺血性和出血性中风分别增长47%和54%；反之，另一项波及国内在内东亚人群合作研究显示，人群舒张压每减少5 mmHg，脑中风相对危险度减少44%。PATS （Post-stroke Antihypertensive Treatment Study） 合作组进行了中风后降压随机、双盲、安慰剂对照研究,入组病人合计5665例,平均血压为154/93mmHg,平均年龄60岁。跟踪三年研究成果表明,indapamide（吲达帕胺） 2.5mg治疗组平均减少舒缩压8987 mmHg和149144 mmHg，使致命与非致命性脑卒中事件下降29%。近年一项来自波及亚洲、欧洲多中心（172个）PROGRESS研究显示,共6105例既往有中风和TIA患者中，与安慰剂组比较，单用 4mg/d perindopril（培哚普利）治疗组在降舒缩压5/3 mm Hg时减少中风发生率并不明显，而 perindopril+indapamide合并用药组减少达43%。控制血压对于高血压性脑出血二级防止显得极为重要，难治性高血压一线联合用药方案推荐:1）受体阻滞剂(特拉唑嗪、盐酸乌拉地尔、多沙唑嗪)+利尿剂+受体阻滞剂，2）ACEI+利尿剂+受体阻滞剂（受体阻滞剂）；3）ACEI+利尿剂+钙受体阻滞剂（受体阻滞剂）；4）血管扩张剂（米诺地尔、肼苯达嗪）+利尿剂+受体阻滞剂治疗高血压可以防止中风再发,减少并发症，但由于个体化差异，在临床中需要详细分析、区别看待,多数患者中风为老年人,对药物治疗较为敏感,可增长低血压危险性,对正常血压中风患者则更需谨慎。重要方略是长期、积极、有效地将血压控制在目旳水平，同步重视对靶器官保护。2. 控制血脂、血糖业已证明，高血脂、糖尿病是缺血性中风危险原因。减少血脂与否对中风二级防止有益,以往一直存在争议。11个随机双盲基本分析表明,减少胆固醇对二级防止无明显效果,但自从她汀类降脂药问世后,上述结论面临挑战,法国一项病例数超过3随机大样本临床研究表明，长期应用statin可以是二级缺血性中风防止行之有效手段（级证据），Meta-analysis显示 simvastatin与pravastatin效果靠近，能使中风危险性下降25%。但目前对出血性中风没有资料证明有益,而低脂能增长出血性中风危险性（尤其在LDL1.8mmol/L时），应引起警惕和重视。合并糖尿病患者应根据其类型和糖耐量、胰岛素抵御等状况选用使用降糖药，使血糖长期维持在合理范围。近年认为，胰岛素抵御是贯穿多种有关疾病纽带，胰岛素抵御和胰岛素抵御综合征（代谢综合征）是导致高血压病、糖尿病和心脑血管病“共同土壤”。因而，以胰岛素抵御为靶点，通过饮食疗法、运动、减肥疗法，胰岛素增敏，控制血糖、血脂、血压，抗血凝、血粘等系列措施，改善胰岛素抵御疾病基本，将使中风二级防止提高到一种新层次。3. 抗血小板治疗(1)阿司匹林（Aspirin）过去中，Aspirin是作为缺血性中风第二级防止原则药物来应用(级证据）。在大规模临床研究中,对于曾患过TIA或缺血性中风病人，Aspirin可使缺血事件相对危险性下降13%-15%。在Aspirin进行脑卒中防止应用剂量问题上,目前尚无统一原则。在二级防止中剂量,长期以来,一直存有争议。目前已形成了多数学者公认剂量范围,欧洲国家常用150-325mg/d,美洲国家趋向用量高达650-1300mg/d,1998年中华医学会神经病学分会提出急性缺血性脑卒中患者处理提议中，Aspirin用于脑卒中二级防止推荐剂量为50-100 mg/d。Aspirin在二级防止,最佳疗程目前尚无定论,据目前临床观测成果显示,1年末和3年末疗程比较,疗程越长,疗效越明显,故提议在已经有动脉粥样硬化者,无特殊禁忌状况下,长期治疗是有效。(2)双嘧达莫(潘生丁,Upyridamole)一般认为，双嘧达莫单独应用无确切防止效果,其最常用不良反应为头痛，多数患者继续用药后可消失。大规模欧洲卒中防止研究(ESPS-2) 收入了近期发生非致残性卒中或TIA6602例患者，研究发现单独应用双嘧达莫(400 mg/d)或Aspirin(50 mg/d)可以明显改善预后或减少再次卒中发生率；联合治疗组可使卒中危险度明显下降（37%），优于阿司匹林组（18%）及缓释型双嘧达莫组（16%）。阿司匹林与缓释型双嘧达莫联合用药患者耐受性更好（级证据），这为阿司匹林卒中二级防止提供了另一种选用。(3)噻氯匹啶（Ticlopidine）Ticlopidine为一种合成强效抗血小板剂,重要作用机理为克制ADP诱导血小板汇集,此外,对血小板释放反应也有一定克制作用。Ticlopidine代谢产物也有上述作用。在Ticlopidine与Aspirin比较研究中，Ticlopidine对缺血性事件防止效果优于Aspirin,相对危险性较Aspirin低。北美56个研究中心比较了Ticlopidine与Aspirin疗效，3个月内有TIA、RIND和轻度中风及一过性单眼视觉缺失3069例，随机、双盲服用Ticlopidine 250mg，Bid和Aspirin 650mg，Bid，随访26年，成果发现Ticlopidine组致命或非致命性中风相对危险率减少47.6%(P=0.0004)。死亡或中风死亡率相对危险率减少42.0%(P=0.048)。对有急性脑缺血危象或轻度脑卒中病史者，服用Ticlopidine 500 mg/d比服用Aspirin 1300 mg/d脑卒中死亡率减少12%21%；动脉粥样硬化引起脑栓塞患者，服用500 mg/d可使死亡危象减少30%；另一试验成果Ticlopidine 250 mg/d，也可明显减少脑卒中危象，较Aspirin 650 mg/d效果好13。虽然Ticlopidine防止脑卒中二级防止效果优于Aspirin，但因其价格较高并有严重不良反应如腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少性紫癜等，推荐用于对Aspirin不能耐受，或服用Aspirin期间仍有缺血性缺血事件发生患者。加拿大、美国Ticlopidine研究组观测了1072例新近(1周4月)患血栓栓塞性卒中患者，随访3年，发现Ticlopidine减少血管突发事件相对危险率为30.2%(P=0.006)。瑞典6个研究中心观测687例间歇性跛行患者，其血管突发事件减少41%(P=0.007)。服用Ticlopidine后腹泻、皮肤过敏等副作用较Aspirin稍多，而出血(紫癜、鼻出血常用)现象两者相似。CATS发既有0.8%患者出现重度粒细胞减少，常在治疗后13个月内发生，但在停药后3个月内血象都能恢复正常。因而服药后前3个月内，应每2周检查一次全血细胞计数以筛查出这种潜在副作用。由于延长出血时间，对出血倾向患者慎用，对肝功能衰竭、活动性出血患者禁用。常用剂量为:欧美250-500 mg/d,中华人民共和国为250 mg/d。有研究认为,中华人民共和国人250 mg/qod,可获得与250 mg/d同样疗效,但不良反应和费用明显减少。(4)氯吡格雷（Clopidogel）Clopidogel化学构造与Ticlopidine相近，活性高于Ticlopidine。Clopidegel通过选用性不可逆地和血小板ADP受体结合，克制血小板汇集而防止血栓形成，Clopidogel 75mg每日1次与Ticlopidine 250mg每日2次克制效率相似。Clopidogel 防止缺血性事件发生要略优于Aspirin (级证据)。在历时3年384个国际性研究中心对缺血危险病人进行Clopidogel与Aspirin比较试验（Clopidogel and Aspirin）对照研究(CAPRIE)中，对19,185例1周六个月内患有缺血性脑卒中、心肌缺血或外周交感性动脉血管疾病患者进行了临床研究，服用Clopidogel (75 mg/d)较Aspirin(325 mg/d)组缺血性脑卒中年发生率下降8.7%。非致死性颅内出血和出血性死亡发生率(0.39%)亦较Aspirin组(0.53%)低。胃肠道不适和出血发生率亦较低。虽然Clopidogel治疗组严重皮疹和腹泻发生率较高，但骨髓毒性小、无明显粒细胞减少，目前欧美临床应用Clopidogel，有逐渐取代Ticlopidine趋势。Clopidogel (75mg/d)以其安全性更优特点提议用于对Ticlopidine (250mg,BID)有效病人（C-2）。动物试验联合应用Clopidogel和Aspirin发现，联合用药可以更明显克制血小板汇集和减少纤维蛋白原。有关Clopidogel和Aspirin联合用药临床防止研究正在进行。Aspirin和低分子肝素或华发令联合应用，由于也许增长出血危险性，目前主张短期(1周3个月)使用于急性脑卒中病人。一种多中心登记处资料表明，对颈动脉支架置入术患者，Clopidogel是安全有效，30天内卒中发生率为1.3%。重要是颈动脉疾病患者常常因其她原因发生卒中，因而，虽然通过外科手术或经皮支架置入术治疗颈动脉狭窄后，仍需长期抗血小板治疗。有关联合应用Clopidogel和Aspirin，今年#将是一种有前途治疗措施（级证据）。在国内，由于其昂贵价格决定了它临时不是二级防止首选用药,可作为安全有效二线药物，用于不能耐受Aspirin（级证据），或高危患者（级证据），推荐剂量为75mg/d。(5)糖蛋白b/a受体阻滞剂(GP b/a Receptor Inhibitors) 糖蛋白b/a受体阻滞剂作为一种新型抗血小板药物，具有抗血小板作用强、起效快、不良反应轻等长处，是抗血小板治疗中一种重要里程碑。糖蛋白b/a受体是血小板膜糖蛋白,是血小板活化,汇集反应最终受体,受体阻滞剂阻断了纤维蛋白原与糖蛋白b/a受体结合,克制汇集反应，是共同通路阻断因子，其中阿昔单抗(abciximab)、替罗非班（tirofiban）和埃替非巴肽(eptifibatide)是被美国FDA同意容许三种GPb/a受体阻滞剂。Eptifibatide是一种新型血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，是一种合成型环多肽。 该类药物除克制血小板外,还也许克制动脉粥样硬化斑块其他成分,对防止动脉硬化,修护受损血管壁起着重要作用。近来韩国学者发现，Abciximab可以临床治疗tPA和尿激酶溶栓后继发性血栓形成和再闭塞，但样本例数较少。糖蛋白b/a受体阻滞剂在缺血性中风二级防止中剂量、给药途径、时间、监护措施、及安全有效性目前仍研究探讨之中。4. 抗凝治疗重要波及双香豆素，新双香豆素，华法令，新抗凝等口服抗凝剂。口服抗凝剂是治疗与房颤有关性缺血性脑卒中指征，国际原则化比率（INR）2.0-3.0，（级证据）。二级防止应用最多为华法令，尤其对于慢性非瓣膜性房颤和频繁发作颈内动脉系统TIA患者，防止中风再发疗效较抗血小板药物好（C-2）。在长期非风心病性房颤患者TIA或中风二级防止中，口服抗凝剂证明有效，在INR为2.5-4.0，口服抗凝剂防止效果优于Aspirin(300mg/d)，再发血管闭塞事件发生率较Aspirin减少，出血不良反应与Aspirin相近。而非瓣膜性房颤患者二级防止时INR在1.5-2.1时无一例出血，其安全性要不不不小于INR 2.5-4.0范围20。使用时应根据INR或PT调整剂量，在到达治疗水平之前，每日测定INR，到达治疗水平之后2周内，每周检测2-3次，后来则视INR稳定状况逐渐减至一月一次，并每月调整华法令剂量一次。5减少增高血浆半胱氨酸水平叶酸、维生素B6和B12联合应用可以治疗高同型半胱氨酸血症，可以明显减少增高血浆半胱氨酸水平，有关脑血管病二级防止试验正在进行当中。6. 脑血管血液动力学和血液流变学监测近年研制脑血管血液动力学（cerebral vascular hemodynamic，CVHD）检测仪，可以无创性动态监测脑血流速度、血流量等运动学指标以及外周阻力、特性阻抗等动力学指标，直接反应脑血管形态和功能损害状况，对脑血管病二级防止有潜在指导性意义和临床应用前景。有关血液流变学(Hemorheology)监测与脑血管病二级防止仍处在试验研究阶段，对于降纤至何种程度，以及减少出血并发症等问题尚待处理，目前仍不主张滥用。7. 手术治疗（1）颈动脉内膜切除术（Carotid endarterectomy，CEA）CEA可以使狭窄颈动脉管径恢复，脑血流量增长，改善脑供血，同步消除微栓子来源，是缺血性脑中风二级防止公认有效外科手段。有证据表明，对于近期脑缺血发作且狭窄程度为70-90%患者，如具有良好外科手术条件，2年内至少发生TIA或缺血性卒中1次以上，不管其对抗血小板药物反应怎样，应考虑行颈动脉内膜切除术（CEA）（A-1）。有近期脑缺血发作动脉狭窄程度50%，每年患大血管事件发生率为11%，如狭窄50%，大血管事件发生率仅为4.2%。狭窄率80%病人，每年无前驱症状卒中发生率为1.4%，而狭窄率80%病人发生率为4.2%。在美国和加拿大50个临床中心研究中，总共695例狭窄程度为70%-99%病人，其中328例行手术治疗，其她为常规药物治疗。2年时，同侧卒中合计危险度，手术病人为9%，未手术病人为26%，重大或致死性同侧卒中发生率，手术组为2.5%，单纯药物治疗组为13.2%，据此认为CEA对新近发生半球、视网膜缺血或非致残性卒中伴有同侧严重颈动脉狭窄病人有很好疗效，中度狭窄者（30%-69%）手术效果正在评价中。另一组有症状同侧颈动脉狭窄程度70%-99%并有对侧颈内动脉闭塞者，不行手术治疗，则2年内卒中危险度为69%。CEA对症状性颈动脉狭窄在减少卒中发生率有效作用是单纯药物治疗3倍。因而，CEA对近来有非致死性颈动脉缺血发作和同侧颈动脉狭窄70%-99%病人有良好效果，而对狭窄程度为0-29%并有症状者无效，对狭窄程度为30%-69%并有症状病人效果则尚未确定。对有颈内动脉缺血症状者，宜先行无创颈动脉超声检查筛选，无狭窄者或轻度狭窄可行药物治疗，中度以上狭窄者应行脑动脉造影检查，严重狭窄者应行颈动脉内膜切除，可有效防止再次中风，但必要至少在围手术期并发症发生率6%医疗中心进行（级证据），外科医师如能将CEA并发症发生率控制在3%如下，方能体现其有效性。CEA常用并发症有：（1）围手术期并发症：卒中、心肌梗死、猝死。（2）术后并发症为：颅神经损伤、切口血肿、高血压、低血压、过度灌注综合征、脑出血、癫痫和再发狭窄。（2）颅内-颅外血管搭桥术颅内-颅外血管吻合搭桥、旁路建立不提议用于TIA病人（A-1），对药物无反应且伴有血液动力学障碍前循环缺血亚组患者也许合用于血管搭桥术。具有Moyamoya 病患者也许从颅内-颅外搭桥术中受益（C-2）。8. 神经科介入治疗针对颅内动脉瘤和血管畸形多种弹簧圈和液体栓塞介入技术已日益成熟，一项多中心合作前瞻性研究显示，血管内介入治疗与外科手术均能有效防止再出血，且前者创伤小、安全性大。经皮血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）分为球囊扩张血管成形术和经皮支架血管成形术，前者是指把特制球囊扩张微导管插到颅内外血管狭窄或痉挛部位，通过导管向球囊内注入低浓度造影剂使血管重新扩张或解除痉挛；后者又称为支架置入术（Stenting in extra/intracranial vessel stenosis），置入支架，为球囊扩张血管成形术在班块脱落期提供了一种有效支撑物，并防止血管弹性回缩，是单纯球囊血管成形术补充与改良。目前常用支架多为自膨胀支架。由于单纯球囊扩张血管成形术存在波及发生斑块破碎、脱落使远端血管忽然闭塞、栓塞、动脉痉挛、动脉破裂、穿孔，动脉瘤、血管再狭窄等多种并发症也许，现取而代之是支架置入术。脑血管狭窄支架置入治疗作为一项蓬勃发展技术，近年来越来越受到重视，在欧美已经有不少患者受益，是缺血性中风二级防止有效手段之一。但目前在国内仅少数几家医院开展，且实行患者例数不多。支架成形术后近期并发症有TIA，脑卒中及脑过度灌注综合征等，远期并发症重要为血管再狭窄。支架放置参照指征：1） 颈内动脉颅外段狭窄率75%症状性狭窄，颅内段：症状反复发作、药物难以控制低血流量TIA；动脉狭窄部位与患者临床症状有明确对应关系；预测支架能到达靶区，开通后患者受益。2） 椎动脉：（1） 症状性患者（椎-基底动脉TIA或非致残性缺血性中风）狭窄率50%，合并对侧椎动脉狭窄或闭塞；（2）症状性优势侧狭窄；（3）症状性双侧椎动脉狭窄；（4）症状性非优势侧椎动脉狭窄，该侧椎动脉直接与小脑后下动脉（PICA）延续，病人症状与同侧PICA区供血局限性有关；（5）无症状性椎动脉狭窄，但成型后有助于改善侧枝血供，如患者合并颈内动脉闭塞。3） 锁骨下动脉狭窄率70%，有盗血或同侧上肢缺血症状。需要指出是，目前外科手术和介入治疗仅适合少数患者，药物治疗仍是中风二级防止主流措施（二）防止脑血管病再发卫生宣传教育合理生活方式、习惯及对中风再发病因和后果基本知识宣传教育是中风二级防止举措中重要构成某些。防止脑血管病再发应注意如下几点：(1) 警惕复发初期症状，脑血管病症状缓和后，若又出现头痛、头晕、说话不清、手指活动不灵、偏侧肢体麻木等症状。(2) 消除复发内在病理原因。脑血管病复发和初次发作同样，受多种原因影响，如高血压、动脉硬化、心脏病、糖尿病、高脂血症、高粘血症等，应积极治疗、定期体检。尤其是高血压，无论有无不适症状，都应坚持长期监控、正规治疗，使血压控制在正常范围内。对动脉硬化也应尽量地防止加重一切原因。(3) 防止复发诱发原因，如情绪激动、过度用力劳累、气候变化、烟酒刺激等。保持大便畅通，节制性生活。因初次中风近半数遗留不一样程度后遗症，如偏瘫、失语等，故应保持乐观情绪和良好心理状态，必要时口服抗抑郁药；要注意气候剧变等客观环境影响，冬季气温骤降易使血管收缩、小动脉持续痉挛、血压升高；夏季则出汗多、血液浓缩、粘滞度增长，可诱发脑血栓形成。(4) 建立合理饮食习惯，注意饮食营养构造，科学合理安排饮食。食量应恰当，不可过饱和过饥。戒除烟酒等不良嗜好。(5) 在脑出血康复期，使用活化脑细胞、改善脑代谢、循环药物宜在医生指导下进行。(6) 结合自身状况，开展恰当体育锻炼，增强体质，提高抗病能力。