贝伐珠单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展.pdf

DOI：10.19893/ki.ydyxb.2023-0233第 22 卷第 1 期2024 年 3 月延安大学学报（医学科学版）Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.22 No.1Mar.2024贝伐珠单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展李媛媛，赵红*（延安大学附属医院肿瘤科，陕西 延安 716000）摘要：高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）患者预后差、生存期短，是常见的脑肿瘤之一。新诊断的HGG经标准stupp方案治疗后几乎都会复发，且复发后暂无标准的治疗方案。HGG表现为高度血管化，部分是由血管内皮生长因子驱动。贝伐珠单抗与血管内皮生长因子靶向结合，减少新生血管的形成，抑制肿瘤的生长，减轻血管压力，减少肾上腺皮质激素类药物的使用，从而达到治疗目的。由于这种特性，越来越多的研究开始关注贝伐珠单抗用于HGG的治疗。本文就贝伐珠单抗治疗HGG的疗效、预测因子、剂量选择以及使用策略进行综述。关键词：贝伐珠单抗；高级别脑胶质瘤中图分类号：R739.4 文献标识码：A 文章编号：1672-2639（2024）01-0102-06高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）指WHO 级和级的脑胶质瘤。级脑胶质瘤主要包括间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤，级胶质瘤主要包括胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）。其中GBM最常见并且最具有侵袭性，是已知预后极差的癌症之一，中位总生存期（overall survival，OS）约14.6个月，2年和5年生存率分别为25%和10%，诊断时中位年龄在65岁左右，发病率随年龄增长而逐步上升，男性发病率约是女性的1.7倍1。新诊断的胶质母细胞瘤的标准治疗是Stupp教授于2005年提出，后命名为stupp方案，沿用至今。stupp方案要求手术切除，术后放疗联合替莫唑胺辅助治疗，并额外维持替莫唑胺。尽管标准治疗提高了 OS，但中位 OS 仍然很低，患者预后很差，只有10%15%的患者生存时间能达到5年以上，并且几乎所有患者都会复发，复发后中位OS仅6.2个月2。复发后的HGG暂无标准的治疗方案能够延长OS，这突出了研究新治疗方法的必要性。1贝伐珠单抗的使用HGG具有强大的血管生成能力，这些功能和结构均异常的病理性血管大多数与缺氧状态下的肿瘤细胞上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达有关。贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，与VEGF靶向结合，抑制肿瘤血管的生成，诱导血管正常化，抑制肿瘤生长。并且可以降低脑瘤内血管的通透性，减轻血管性水肿，降低肾上腺皮质激素类药物的用量，控制患者的症状。此外，临床前模型表明，贝伐珠单抗还可改善氧气和化学药物的输送，从而提高放化疗的效果。FDA于2009年批准贝伐珠单抗单药治疗复发性GBM。1.1新诊断的HGG基于 FDA 对贝伐珠单抗治疗 GBM 的批准，一些临床试验对其治疗新诊断HGG的疗效也进行了评估。2014 年两项随机临床试验 RTOG 08253和AVAglio4表明，加入贝伐珠单抗治疗新诊断 GBM均延长了无进展生存期（progression-free survival，PFS），但是没有延长OS，且提高了不良事件的发生率。不同的是，在RTOG 0825临床试验中，患者在神经认知功能、症状表现和生活质量方面的恶化程度更大。而 AVAglio临床试验5显示，贝伐珠单抗组延长了PFS，即确诊后首次疾病进展的时间，在疾病进展前神经认知功能没有下降，患者KPS保持稳定甚至有所改善，这对维持GBM患者的生活质量，降低肾上腺皮质激素类药物的需求等方面有潜在益处。之后GLARIUS随机临床试验6中贝伐珠单抗延长进展后生活质量恶化的时间，也支持了作者简介：李媛媛（1999），女，陕西渭南人，在读硕士研究生。研究方向：肿瘤学。通信作者：赵红（1968），女，河北定州人，硕士学位，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：恶性肿瘤的治疗。E-mail：102贝伐珠单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展AVAglio的结论。GLARIUS临床试验结果显示，对于含有非甲基化O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O-6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）启动子的GBM患者，贝伐珠单抗延长了PFS，并减少严重不良事件的发生，可能是由于 BEV 的交叉治疗，并没有转化为OS的提高。上述研究表明，贝伐珠单抗治疗新诊断的GBM，并没有获得显著的OS收益，但是对于不同的患者群体，贝伐珠单抗的治疗有不同的结果，这为探索获得更好治疗效果的患者亚组提供了思路。对于新诊断HGG的儿童，加入贝伐珠单抗，并不能改善生存率，也不能改善无事件生存（event-free survival，EFS），儿童与成人结果不完全一致，可能与HGG的生物学行为差异有关 7-8。综合来看，贝伐珠单抗可延长新诊断HGG患者的PFS，并且维持患者疾病进展前的生活质量、自理能力，但目前在临床上的获益仍存在争议。由于贝伐珠单抗在不同亚组之间疗效可能不完全相同，我们需要进一步研究，发现能获得更好临床收益的人群。1.2复发性HGG贝 伐 珠 单 抗 对 于 复 发 性 HGG 疗 效 可 观。EORTC26101期临床试验9证明，GBM 患者在标准治疗后首次进展时，加入贝伐珠单抗，PFS延长了2.7个月，无恶化生存期也较单一的洛莫斯汀治疗组长，但没有改善OS。GLARIUS临床试验6结果间接表明贝伐珠单抗或有利于维持复发GBM的生活质量。联合贝伐珠单抗比单独使用再放射治疗（reirradiation，reRT）引起的症状性放射性坏死和症状性水肿的比例更低，降低了reRT的毒性10。这提示贝伐珠单抗对于复发性恶性HGG患者具有潜在保护作用，而并非抗肿瘤作用。WHO 级的脑胶质瘤复发的患者使用贝伐珠单抗治疗后，中位PFS分别为4.9个月和7.6个月11。同样，Franceschi等12评估了贝伐珠单抗用于第二次复发后GBM患者的治疗，贝伐珠单抗不仅延长了患者的PFS，还显著提高了从治疗开始的OS，并且耐受性良好，这种疗效在甲基化MGMT患者中尤为显著。所以对于二次复发的甲基化MGMT患者来说，使用贝伐珠单抗是一种可行的方案。总之，对于复发性HGG，贝伐珠单抗不仅可以提高患者PFS和二次复发的OS，还改善了可获益患者生活质量，在临床上可获得一定的收益，是一种推荐的选择。2预测因素和标志物目前，迫切需要能够预测贝伐珠单抗治疗HGG良好结局的预测因素生物标志物。2.1影像学预测因素影像学检查在预测贝伐珠单抗治疗后复发性GBM患者的生存进展方面有重要的价值。CT和MRI检查肿瘤的增强体积是OS的一个重要的、独立的预后因素，肿瘤体积的持续减小通常预示着良好的预后，可以作为HGG患者长期生存的预测因素。在放化疗期间，标准疗法和联合贝伐珠单抗治疗肿瘤的体积均减小。不同的是，标准治疗组的肿瘤体积减小与OS延长有关，而贝伐珠单抗组的体积减小OS却缩短13。这种差异的产生可能与假性反应有关，因为假性反应在抗血管治疗后并没有真正的肿瘤减小，而是恢复了血脑屏障，导致肿瘤MRI对比增强信号暂时减低，从而难以识别抗血管治疗后的疾病进展，延迟治疗，导致OS缩短。在以放化疗治疗后为基线的MRI检查时，由于避免了假性反应的影响，无论是标准治疗还是贝伐珠单抗治疗，肿瘤体积的持续减小都有更好的预后，因此使用放化疗后的MRI检查结果评估贝伐珠单抗治疗HGG的长期生存更佳。相比于常规的CT和MRI，正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET）能更好地预测贝伐珠单抗对 HGG 的治疗效果。在PET 下，O-（2-18F 氟乙基）-L-酪氨酸（O-（2-18F-fluoroethyl）-Ltyrosine，18F-FET）显像剂在脑胶质瘤中高度吸收，而在血脑屏障中不吸收，对脑胶质瘤的治疗效果预测具有很高的灵敏度和特异性14。这种特征使18F-FET-PET可以识别假性反应，作为贝伐珠单抗加放疗治疗期间总体生存益处的预测因子，其准确性优于常规MRI。18F-3，4-二羟基苯丙氨酸（18F-3，4-dihydroxyphenylalanine，18F-DOPA）PET 对怀疑脑瘤复发、GBM 患者的治疗有显著影响15。ACRIN6686 临床试验16用相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）预测贝伐珠单抗的疗效，结果显示，rCBV对贝伐珠单抗治疗的生物变化敏感，可以作为早期检测指标。上述检测方式均可预测贝伐珠单抗治疗HGG的效果，有利于根据预测结果及时调整治疗方案，实现个体化治疗。2.2分子标志物HGG常见的分子标志物包括MGMT甲基化状态、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）103第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期突变状态、染色体1p/19q杂合性缺失等。MGMT是一种DNA损伤修复蛋白，可以去除鸟嘌呤烷基，防止细胞凋亡。MGMT甲基化患者和非甲基化患者的中位OS分别为23.2和14.3个月，中位PFS分别为14.1和8.2个月，甲基化患者预后优于非甲基化患者17。IDH1在WHO级和复发GBM中较为常见，而在初诊的GBM中较少见，也能独立预测患者的 PFS 和 OS，IDH 突变型患者的预后明显较 IDH野生型好18。1p/19q共缺失也与 HGG 患者的 PFS延长有关。通过对这些分子标志物的检测，可以了解HGG患者的预后情况，对制订治疗计划有较大的临床意义。2.3血液免疫学生物标志物在复发性脑胶质瘤患者中，肿瘤与免疫系统可以相互作用，因此免疫学标志物在一定程度上可以预测贝伐珠单抗对HGG患者的疗效。可溶性程序性死亡受体配体-1（soluble programmed cell death-ligand 1，sPD-L1）是由肿瘤和免疫细胞上膜结合的PD-L1的蛋白裂解产生的，是可检测标志物，与复发性 HGG 患者预后有关，存在 sPD-L1时，HGG 患者OS更长。但是WHO 级脑胶质瘤和GBM存在差异。WHO 级胶质瘤在使用贝伐珠单抗后sPD-L1 水平明显下降，而在 GBM 并不那么明显19。sPD-L1 的检测也可以作为预测贝伐珠单抗治疗WHO 级N脑胶质瘤治疗效果的一种预测手段。3剂量选择基于BRAIN等临床试验的最初研究结果，目前贝伐珠单抗标准剂量为每2周10 mg/kg17。标准剂量的贝伐珠单抗治疗复发性 GBM 时，患者的平均进展时间为4个月。贝伐珠单抗治疗GBM时，剂量与 PFS 和 OS 呈负相关。Gleeson等20发现，低剂量（5 mg/kg/2周）与标准剂量的贝伐珠单抗单药治疗HGG的OS相似。一项回顾性研究21表明，使用低剂量贝伐珠单抗（3 mg/kg/周），严重毒性及不良反应发生率较低。此外，调整贝伐珠单抗的剂量还可以影响联合化疗药物的输送。较高剂量的贝伐珠单抗导致灌注量减少和替莫唑胺渗透率下降，而较低剂量的贝伐珠单抗可以改善患者PFS和OS，有利于伴随药物的输送22-23。综上所述，相比于标准剂量，低剂量的贝伐珠单抗不仅达到了标准剂量的OS，毒副作用也较少，而且有利于其他药物的作用，显著节约了治疗成本，对于HGG患者或许是一种更好的治疗选择。关于剂量的针对性调整，建议用患者血清中VEGFA值去计算贝伐珠单抗的特定剂量24。根据计算结果调整使用药物剂量，提高药物疗效，实现个体化治疗。4给药策略贝伐珠单抗单药治疗HGG的效果较好，但新的给药方式以及联合治疗可能会获得更好的临床益处。4.1颅内靶向给药传统的给药方式难以穿过血脑屏障抵达脑胶质瘤，Wang等25探索了新的给药策略。蚕丝蛋白微丝贴片整合多种药物，按照一定的顺序，将凝血酶、贝伐珠单抗和替莫唑胺3种药物以单独的控释模式，加载到丝微针贴片中，系统调节肿瘤细胞微环境，抑制肿瘤体积。这种给药方法可以根据患者的情况个体化定制，实现时间上可控的多药释放，解决了血脑屏障对化疗药物的阻碍，降低系统毒性，提高给药效率25。4.2联合放射治疗贝伐珠单抗单药疗效有限，研究者尝试将其与放疗联合，以期达到更好的治疗效果。脉冲式低剂量率放射治疗（pulsed reduced dose rate radiotherapy，pRDR）利用增殖期肿瘤细胞的低剂量高辐射敏感性，减少对正常脑组织的影响，除了可以治疗对比度增强的区域外，还可以治疗对抗血管生成药物敏感性不强的复发体积，耐受性良好。Bovi等26发现，与单独使用贝伐珠单抗相比，贝伐珠单抗联合pRDR在PFS和OS方面有明显的优势。低分割同期推量调强放疗在肿瘤细胞与周围组织形成放射剂量梯度，在保护周围正常组织的前提下，尽可能提高肿瘤组织的放射剂量。范娟等27发现低分割同期推量调强放疗与贝伐珠单抗联合治疗HGG，可有效提高患者的生存率，是一种可行的联合方案。4.3联合抗血管生成药物对于贝伐珠单抗单药抑制血管生成效果不佳的患者，联合使用其他抗血管生成药物时可能取得生存获益。Suramab是两种抗血管生成化合物苏拉名和贝伐珠单抗的组合，以相对低的剂量，达到理想的抗血管生成作用，协同作用比单剂量贝伐珠单抗或苏拉明产生的效果更强，持续时间更长28。这104贝伐珠单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展种两药联合的方式所产生的协同作用对于HGG患者疗效更佳。4.4联合靶向治疗在连续几个月使用贝伐珠单抗治疗后，HGG患者可能会对其产生耐药性，这与很多因素有关。因此需要针对耐药性原因，将贝伐珠单抗与其他靶向药物联合，以获得更佳的治疗效果，延长药物持续作用时间。贝伐珠单抗的耐药性可能与CC族趋化因子受体 4（chemokine receptor 4，CXCR4）上调有关，所以推测长期贝伐珠单抗治疗，与CXCR4抑制剂联合可能会达到更好的疗效29。普乐沙福是针对CXCR4的靶向抑制剂，联合贝伐珠单抗治疗复发性HGG患者耐受性良好，但是没能达到期望的治疗效果30。贝伐珠单抗治疗后Src家族激酶显著上调，Src激酶是一类非受体酪氨酸激酶，可调节血管的发生，为联合治疗提供了一种思路。达沙替尼抑制Src激酶家族，可能会对贝伐珠单抗治疗HGG产生积极影响。意外的是，与单独治疗贝伐珠单抗相比，贝伐珠单抗联合达沙替尼并没有显著改善复发性GBM患者的预后31。抗血管生成药物治疗后的细胞间质上皮转换因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）增加也可能导致贝伐珠单抗的耐药性，针对这种机制，奥那妥组单抗为c-MET的单克隆抗体，对于肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）高表达的患者或MGMT启动子未甲基化的复发性GBM患者，使用奥那妥组单抗加贝伐珠单抗疗效更好32。贝伐珠单抗治疗后，脂肪酸的增加可能会导致耐药。TVB-2640是一种有效的脂肪酸合成酶抑制剂，有希望会克服贝伐珠单抗治疗HGG的耐药性。期临床试验发现TVB治疗高级别星型胶质瘤时耐受性良好，与贝伐珠单抗联合治疗可以改善6个月PFS 33。国家药品监督管理局已批准开展TVB-2640合并贝伐珠单抗治疗复发性GBM患者的期临床试验。可以通过检测耐药性的靶点，针对靶点对贝伐珠单抗的耐药性进行有效的处理，以延长药物作用时间。4.5联合免疫治疗研究34表明有甲基化 MGMT启动子且不使用肾上腺皮质激素类药物的GBM患者有可能从程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂治疗中获益。然而帕博利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗复发性GBM无效。一项临床试验正在评估减少贝伐珠单抗给药方案是否可以改善GBM患者PD-1单抗治疗的结果35。4.6联合化疗药物使用贝伐珠单抗联合伊利替康治疗复发性GBM，提高了6个月PFS和客观缓解率（Objective response rate，ORR），耐受性良好，并且发现第一次复发的患者比第二次复发的患者的6个月PFS和ORR更高。对于第一次复发的HGG患者来讲，使用贝伐珠单抗和伊利替康联合治疗，会获得更好的临床收益。5小结与展望贝伐珠单抗治疗HGG能够延长患者PFS，改善患者疾病进展前的生活质量，但是对OS的提高仍有争议。对于使用贝伐珠单抗药物的获益情况，已经有影像学、分子标志物以及血液标志物等指标对其进行预测。虽然目前暂时没有贝伐珠单抗治疗HGG的标准方案，但是已经证明一些联合方案的治疗效果优于单药治疗。我们需要更进一步探索可以从贝伐珠单抗药物中获益的人群，研究更合适的药物剂量以及联合治疗方案，从而延长HGG患者的生存时间，提高生存质量，实现精准化治疗。参考文献：1 HU L S，HAWKINS-DAARUD A，WANG L J，et alImaging of intratumoral heterogeneity in high-grade gliomaJ.Cancer Letters，2020，477：97-1062 YERRAM P，REISS S N，MODELEVSKY L，et alEvaluation of toxicity of carmustine with or without bevacizumab in patients with recurrent or progressive high grade gliomasJ.Journal of Neuro-Oncology，2019，145（1）：57-633 WEFEL J S，ARMSTRONG T S，PUGH S L，et alNeurocognitive，symptom，and health-related quality of life outcomes of a randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma（NRG/RTOG 0825）J.Neuro-oncology，2021，23（7）：1125-11384 GILBERT M R，DIGNAM J J，ARMSTRONG T S，et alA randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastomaJ.The New England Journal of Medicine，2014，370（8）：699-7085 CHINOT O L，WICK W，MASON W，et alBevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastomaJ.The New England Journal of Medicine，105第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期2014，370（8）：709-7226 SCHFER N，PROESCHOLDT M，STEINBACH J P，et alQuality of life in the GLARIUS trial randomizing bevacizumab/irinotecan versus temozolomide in newly diagnosed，MGMT-nonmethylated glioblastomaJ.Neuro-Oncology，2018，20（7）：975-9857 SU J M F，MURRAY J C，MCNALL-KNAPP R Y，et alA phase 2 study of valproic acid and radiation，followed by maintenance valproic acid and bevacizumab in children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma or high-grade gliomaJ.Pediatric Blood&Cancer，2020，67（6）：e282838 GRILL J，MASSIMINO M，BOUFFET E，et alPhase，open-label，randomized，multicenter trial（HERBY）of bevacizumab in pediatric patients with newly diagnosed high-grade gliomaJ.Journal of Clinical Oncology：Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2018，36（10）：951-9589 WICK W，GORLIA T，BENDSZUS M，et alLomustine and bevacizumab in progressive glioblastomaJ.The New England Journal of Medicine，2017，377（20）：1954-196310 FLEISCHMANN D F，JENN J，CORRADINI S，et alBevacizumab reduces toxicity of reirradiation in recurrent high-grade glioma J.Radiotherapy and Oncology：Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，2019，138：99-10511 ANNAKIB S，RIGAU V，DARLIX A，et alBevacizumab in recurrent WHO grades-gliomaJ.Frontiers in Oncology，2023，13：121271412 FRANCESCHI E，LAMBERTI G，PACCAPELO A，et alThird-line therapy in recurrent glioblastoma：Is it another chance for bevacizumab？J.Journal of Neuro-Oncology，2018，139（2）：383-38813 ELLINGSON B M，ABREY L E，GARCIA J，et alPost-chemoradiation volumetric response predicts survival in newly diagnosed glioblastoma treated with radiation，temozolomide，and bevacizumab or placeboJ.Neuro-Oncology，2018，20（11）：1525-153514 WIRSCHING H G，ROELCKE U，WELLER J，et alMRI and 18FET-PET predict survival benefit from bevacizumab plus radiotherapy in patients with isocitrate dehydrogenase wild-type glioblastoma：Results from the randomized ARTE trialJ.Clinical Cancer Research：an Official Journal of the American Association for Cancer Research，2021，27（1）：179-18815 HUMBERT O，BOURG V，MONDOT L，et al18F-DOPA PET/CT in brain tumors：Impact on multidisciplinary brain tumor board decisionsJ.European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2019，46（3）：558-56816 SCHMAINDA K M，PRAH M A，MARQUES H，et alValue of dynamic contrast perfusion MRI to predict early response to bevacizumab in newly diagnosed glioblastoma：Results from ACRIN 6686 multicenter trialJ.Neuro-Oncology，2021，23（2）：314-32317 WEATHERS S P，HAN X S，LIU D D，et alA randomized phase trial of standard dose bevacizumab versus low dose bevacizumab plus lomustine（CCNU）in adults with recurrent glioblastomaJ.Journal of Neuro-Oncology，2016，129（3）：487-49418 VAN DEN BENT M J，KLEIN M，SMITS M，et alBevacizumab and temozolomide in patients with first recurrence of WHO grade and glioma，without 1p/19q co-deletion（TAVAREC）：A randomised controlled phase 2 EORTC trialJ.The LancetOncology，2018，19（9）：1170-117919 MAIR M J，ILHAN-MUTLU A，PAJENDA S，et alCirculating PD-L1 levels change during bevacizumab-based treatment in recurrent glioma J.Cancer Immunology，Immunotherapy，2021，70（12）：3643-365020 GLEESON J P，KEANE F，KEEGAN N M，et alSimilar overall survival with reduced vsstandard dose bevacizumab monotherapy in progressive glioblastoma J.Cancer Medicine，2020，9（2）：469-47521 AJLAN A，THOMAS P，ALBAKR A，et al Optimizing bevacizumab dosing in glioblastoma：Less is moreJ.Journal of Neuro-Oncology，2017，135（1）：99-10522 GERSTNER E R，EMBLEM K E，CHANG K，et alBevacizumab reduces permeability and concurrent temozolomide delivery in a subset of patients with recurrent glioblastomaJ.Clinical Cancer Research：an Official Journal of the American Association for Cancer Research，2020，26（1）：206-21223 MELHEM J M，TAHIR A，CALABRESE E，et alDose-dependent efficacy of bevacizumab in recurrent glioblastoma J.Journal of Neuro-Oncology，2023，161（3）：633-64124 GARCA-ROMERO N，PALACN-ALIANA I，MADURGA R，et alBevacizumab dose adjustment to improve clinical outcomes of glioblastomaJ.BMC Medicine，2020，18（1）：14225 WANG Z J，YANG Z P，JIANG J J，et al Silk microneedle patch capable of on-demand multidrug delivery to the brain for glioblastoma treatmentJ.Advanced Materials，2022，34（1）：e210660626 BOVI J A，PRAH M A，RETZLAFF A A，et al Pulsed reduced dose rate radiotherapy in conjunction with 106贝伐珠单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展bevacizumab or bevacizumab alone in recurrent high-grade glioma：Survival outcomes J.International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics，2020，108（4）：979-98627 范娟，杨东方，王森，等.低分割同期推量调强放疗联合贝伐珠单抗治疗脑胶质瘤的临床效果 J.河南医学研究，2023，32（04）：676-679.28 BAZAN N G，REID M M，FLORES V A C，et alMultiprong control of glioblastoma multiforme invasiveness：Blockade of pro-inflammatory signaling，anti-angiogenesis，and homeostasis restorationJ.Cancer and Metastasis Reviews，2021，40（3）：643-64729 PELLERINO A，BRUNO F，SOFFIETTI R，et alAntiangiogenic therapy for malignant brain tumors：Does it still matter？J.Current Oncology Reports，2023，25（7）：777-78530 LEE E Q，DUDA D G，MUZIKANSKY A，et alPhase and biomarker study of plerixafor and bevacizumab in recurrent high-grade gliomaJ.Clinical Cancer Research：an Official Journal of the American Association for Cancer Research，2018，24（19）：4643-464931 GALANIS E，ANDERSON S K，TWOHY E L，et al A phase 1 and randomized，placebo-controlled phase 2 trial of bevacizumab plus dasatinib in patients with recurrent glioblastoma：Alliance/North Central Cancer Treatment Group N0872 J.Cancer，2019，125（21）：3790-380032 CLOUGHESY T，FINOCCHIARO G，BELDA-INIESTA C，et alRandomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter phase study of onartuzumab plus bevacizumab versus placebo plus bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma：Efficacy，safety，and hepatocyte growth factor and O6-methylguanine-DNA methyltransferase biomarker analyses J.Journal of Clinical Oncology：Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2017，35（3）：343-35133 KELLY W，DIAZ DUQUE A E，MICHALEK J，et alPhase investigation of TVB-2640（denifanstat）with bevacizumab in patients with first relapse high-grade astrocytomaJ.Clinical Cancer Research：an Official Journal of the American Association for Cancer Research，2023，29（13）：2419-242534 REARDON D A，BRANDES A A，OMURO A，et alEffect of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma：The CheckMate 143 phase 3 randomized clinical trialJ.JAMA Oncology，2020，6（7）：1003-101035 NAYAK L，MOLINARO A M，PETERS K，et alRandomized Phase and Biomarker Study of Pembrolizumab plus Bevacizumab versus Pembrolizumab Alone for Patients with Recurrent Glioblastoma J.Clinical Cancer Research：an Official Journal of the American Association for Cancer Research，2021，27（4）：1048-1057收稿日期 2023-09-20；责任编辑 刘敏丽（上接第91页）28 薛慧，彭小妍，程程，等老年2型糖尿病患者缺血性脑白质病变严重程度的危险因素分析 J 中国实用神经疾病杂志，2021，24（13）：1140-114629 李涛，王振松，张爱英，等DTI技术对2型糖尿病脑白质纤维束的研究 J 医学影像学杂志，2021，31（8）：1265-126930 DE GROOT M，IKRAM M A，AKOUDAD S，et alTract-specific white matter degeneration in aging：The Rotterdam Study J Alzheimers&Dementia，2015，11（3）：321-33031 LIANG M J，CAI X Y，TANG Y，et alDiffusion tensor imaging of white matter in patients with prediabetes by trace-based spatial st