生物利用度省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

第1页第一节药品制剂生物利用度和生物等效性评价目标与意义一、药品制剂生物利用度研究和生物等效性评价意义药品制剂生物利用度是衡量药品制剂中主药成份进入血液循环速率和程度一个量度。第2页目标：（1）指导药品制剂研制和生产；（2）指导临床合理用药；（3）寻找药品无效或中毒原因；（4）提供评价药品处方设计合理性依据。所以，制剂生物利用度是评价药品制剂质量标准项目之一。第3页图：药品三种制剂血药浓度-时间曲线第4页二、药品制剂生物等效性评价和临床评价之间关系药品制剂生物等效性评价是为了替换临床评价，不过有一个前提，药品必须经过吸收后进入血液循环抵达作用部位，则假如两制剂血浓等效，疗效和不良反应亦等效。和临床试验相比，生物等效性评价试验所需经费较少，试验周期普通也会降低。有些药品，比如氢氧化铝片，在胃肠道直接发挥作用，就无法经过生物利用度研究和等效性评价来替换临床试验。第5页三、生物利用度研究和生物等效性评价主要参数1.血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）2.血药浓度达峰时间（peakTime,Tmax）3.血浆药品峰浓度（peakconcentration,Cmax）第6页四、影响生物利用度原因血管外路径给药，药品必须先从给药部位吸收进入血液循环，然后才能分布到靶器官或组织中发挥药效。口服是最惯用路径，但影响原因较为复杂。药品只有溶解后，才能被吸收。多数口服制剂为固体制剂。第7页口服后，经先崩解并分散到胃肠液中，溶解等过程后方才吸收。在这一系列过程中，存在许多原因，但可归结为“生理原因”和“制剂原因”两大类型。制剂原因主要包含药品理化性质（如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药品晶型等）、处方中赋型剂性质与种类、制剂工艺、药品剂型以及处方中其它相关物质性质等。生理原因主要包含病人生理特点，如胃肠道pH，胃肠活动性、肝功效和胃肠血液灌注速率等，年纪、性别、遗传原因、病人饮食习惯、空腹程度、肠道菌群情况以及其它药品应用情况等。第8页五、生物利用度分类生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度两大类第9页绝对生物利用度是指吸收进入体内循环药量占总给药剂量分数。其测定方法和原理是在同一受试者中不一样时期进行静脉注射和血管外路径给药，测定血药浓度，计算AUC。假定两种给药路径，药品分布和消除性质不变，以静脉注射给药为100%，比较两种给药路径AUC即得绝对生物利用度F式中D为剂量，exe和iv分别表示静脉注射和血管外路径给药。第10页相生物利用度是一个受试制剂与已知参比制剂吸收分数比较，其测定方法和原理是在同一受试者中不一样时期分别两种制剂后，测定血药浓度，计算AUC。受试制剂和参比制剂AUC比即为相对生物利用度F第11页第二节生物利用度及生物等效性试验标准和方法一、受试者选择1受试者条件1)性别:男性;2)年纪：1850岁;3)体重:标准体重10%,身高控制160180cm;4)不吸烟者;5)不嗜酒者;第12页6)身体健康,无心,肝,肾,消化道,代谢异常等病史,并进行健康体检(心电图,血压,胸透，肝,肾功效和血糖等);7)无药品过敏史和神经系统疾病史;8)无体位性低血压史,心率在6090次/分；9）无低血糖史；10)两周前至试验期间未服用过其它任何药品;11)无影响药品吸收、分布、排泄和代谢等原因；12)3个月内未用过已知对某脏器有损害药品；13)签署知情同意书。第13页二、受试者例数为了确保结果统计性，必须有足够例数，对于普通制剂，要求18-24例。对于个体差异大制剂，受试者例数应对应增加。在生物利用度和生物等效性评价时，通常采取双交叉试验设计，例数取决于受试制剂与参比制剂参数均数值（=(T-R)/R100%），随机误差变异CV(=(MSe)1/2/R100%,MSe为误差均方)和等效限以及功效（1-）和显著性水平大小。第14页三、参比制剂选择参比制剂选择标准是：进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂。进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内外已经上市相同剂型制剂或被仿制原制剂为参比制剂。只有没有对应制剂时，才考虑用其它类型制剂为参比制剂，并充分说明理由。第15页四、试验设计1受试者试验分组受试者血药浓度往往存在有较大个体差异，为了克服这种差异对试验结果影响，在同一受试者中进行受试制剂（T）和参比制剂(R)试验。通常采取双交叉试验设计（two-periodcrossover）,以消除试验周期可能对试验结果影响。即将受试者等分成两组，一组先服参比制剂，后服受试制剂，另一组先服受试制剂，后服参试制剂。两个周期最少间隔（清洗期,wash-out）药品7-9个消除半衰期，通常间隔1-2周。第16页2取样点设计取样点设计对试验结果可靠性起着十分主要作用。一个完整血药浓度-时间曲线应包含吸收相、平衡相和消除相。在每个时对应有足够取样点。普通在吸收相和平衡相各有2-3个取样点，消除相内有4-5个取样点。对于血药浓度-时间曲线改变规则不显著制剂如缓、控释制剂，取样点应对应增加。整个采样时间最少应为3-5个半衰期，或采样连续到血药浓度为峰浓度1/10-1/20。第17页3.服药剂量确定进行生物利用度和生物等效性研究时，药品剂量应与临床惯用量一致。有时因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但不得超出最大安全剂量，以防可能会给受试者带来不应有不良反应，剂量过高尚需预防出现饱和吸收或非线性药代动力学行为。受试制剂和参比制剂最好采取相同剂量。第18页4.研究方法受试者禁食过晚（禁食10小时以上），与次日早上空腹服用受试制剂和参比制剂。药品用200-250ml温开水送服。服药后1小时内，禁止饮水，2-4小时后，方可进统一标准食物。受试者在服药后应防止激烈运动。第19页5.临床观察药品制剂人体生物利用度研究和生物等效性评价属于临床研究范围，所以人体试验必须在符合GCP要求临床医院进行。受试者于服药后最少在观察室中停留一段时间（长短取决于药品性质）,并在临床医生监护之下，随时观察和统计受试者耐受性和药品不良反应发生情况。一旦出现严重不良反应,应采取对应抢救办法和治疗。第20页6.医学伦理委员会同意全部包括到人试验，在试验前,其研究计划和知情同意书，必须经过医学伦理委员会同意，试验过程接收医学伦理委员会监督和检验，以确保最大程度地保护受试者权益，降低试验风险。第21页五、数据分析1药代动力学参数求算用矩量法求算对应药代动力学参数。曲线下面积(AUC),口服去除率(oralclearanceCl/F)，平均驻留时间（MRT）分别按以下各式估算第22页式中式中Ctn为服药后最终取血点为服药后最终取血点tn时血药浓度时血药浓度,为末端相消除为末端相消除速率常数，用末端相速率常数，用末端相ln(浓度浓度)-时间直线回归求得，时间直线回归求得，t1/2=0.693/。Cmax 和和Tmax 用实测值。用实测值。7-47-47-47-47-47-4第23页2生物利用度比较方法1）药品代谢动力学方法受试者在不一样时间周期服用受试制剂和参比制剂后，测定血药浓度-时间数据，用梯形面积法求算AUC后。假定药品去除率不变。依据要求不一样，有：a.绝对生物利用度F式中式中AUCiv和和AUCexe 静脉静脉给剂量给剂量Div和血管外路径给和血管外路径给剂量剂量Dexe后估算后估算AUC。第24页b.相对生物利用度F式中式中AUCT和和AUCR 为分别给受试制剂为分别给受试制剂DT和参比制剂和参比制剂DR后后估算估算AUC。第25页c.利用尿药浓度数据假定尿中药品累积排泄量(Ae)与药品吸收总量比值保持恒定，测定受试者口服受试制剂和参比制剂后尿中药品累积排泄量Ae,T和Ae,R，则有第26页d.代谢产物数据对于一些前药，因为药品在体内代谢极快，无法测定原形药品，此时只能用对应代谢产物进行生物利用度研究，假定药品在体内按一级过程转化为活性代谢物，则口服一定剂量D原形药品后，代谢产物AUCim为AUCim=FfmClmD,式中F为对应制剂绝对生物利用度，fm和Clm分别为代谢产物转化分数和代谢产物去除率。第27页e.多剂量研究在以下情况下，可考虑在多剂量给药到达稳态，用稳态血药浓度估算生物利用度和进行生物等效性评价：(1)药品吸收程度相差不大，但吸收速率有较大差异；(2)生物利用度个体差异大；(3)单剂量给药后，原药或代谢产物浓度很低，不能用对应分析方法准确测量；(4)含有非线性特征以及缓、控释制剂。第28页多剂量给药要求条件比单剂量多。假定按等间隔给药。在到达稳态后，测定某一给药间隔内血药浓度，计算给药间隔内()AUCSS。假定多剂量给受试制剂和参比制剂量后分别为和第29页第三节生物等效性评价统计学方法一、方差分析依据试验设计，对药品代谢动力学参数进行方差分析。通惯用交叉设计方差分析，这种分析方法可同时分析制剂间、周期间和个体间变异。一些参数如AUC和Cmax为非正态性，在分析前需要进行对数转换。方差分析是检验均值之间有没有差异，在统计分析时回答问题仅仅是“是是否”。仅用方差分析进行制剂生物等效性评价是不够，但它是其它分析方法基础。第30页二、双单侧t检验法双单侧t检验假设为：其中和12由相关部门要求，通常取1=-0.2R,2=0.2R.在实际工作中，T和R无法得到，只好用xT和x近似代替。第31页三、（1-2）%置信区间法第32页四、Wilcoxon方法对于Tmax而言，因为分布特征未知，通常采取非参数法（Wilcoxon方法）。假设在n个受试者中，第i个受试者服用两种制剂后参数分别为x和xTiRi,其差值d=x-xiTiRi。计算过程以下：1将d按其绝对值大小排列，依次标注1，2，3,作为序值。i2在序值前按差值正负标上正负好。3当差值相同时，取平均序值，差值为0时，正负各取0.5。4计算正负序值和（S+,S-）,取较小序值和，记为S=min(S+.S-)。5依据和n详细值,查Wilcoxon表，得到S,假如SS,则认为两制剂为显著差异。第33页第四节缓控释制剂生物等效性评价一、缓控释制剂生物等效性评价试验内容1单剂量、双交叉试验本试验目标是在空腹条件下比较两种制剂吸收程度和吸收速度，试验设计方法与要求同常释制剂。2多剂量、双交叉稳态研究1）目标本试验目标是研究两种制剂多剂量到达稳态速率以及稳态血药浓度和波动情况。第34页2）试验设计及过程受试者等分成两组，采取交叉试验设计方法多剂量口服参比制剂和受试制剂。剂量设计与要求：参比制剂按照常规临床用药剂量和方法。受试制剂按照确定临床给药剂量和方法。3）取样点设计在到达稳态前，最少连续测量三天谷浓度，以确定是否到达稳态以及达稳态速率和程度。第35页4）药品代谢动力学数据应提供以下数据：a.稳态时血药浓度-时间数据;b.主要药品代谢动力学参数如谷浓度（）、峰浓度()、峰时间（Tmax），稳态时血药浓度时间曲线下面积（AUC）,坪浓度（）、波动系数（FDc.等效性评价结果。对于已确认属于非线性动力学特征药品还应进行高剂量和低剂量药品代谢动力学研究。第36页3饮食对药品代谢动力学影响1）目标研究饮食，尤其是高脂饮食对缓控释制剂吸收程度和速率影响2）试验设计采取三周期、三种处理交叉试验设计。即受试者随机等分成三组，分别按三周期接收三种处理，每种处理间隔应足够长。处理1：进食高脂饮食后服用受试制剂；处理2：进食高脂饮食后服用参比制剂；处理3：空腹服用受试制剂；第37页3）服药方法处理1和2，受试者空腹10小时，在食用高脂饮食后，即刻用240ml左右水送服药品；处理3，受试者空腹10小时，用240ml左右水送服药品。服药后4小时方可进食。3）评价普通来说，空腹给药与进食后给药AUC和Cmax差异，不超出20%，则食物效应能够忽略不计。第38页二、缓控释制剂评价1吸收曲线能够用药品吸收曲线反应缓控释制剂缓控释效果。缓控释制剂中药品释放过程为零级、一级或混合级。通惯用Wanger-Nelson方法研究药品在体内吸收速率。第39页药品吸收时间曲线可为缓控释提供十分主要信息1）单剂量给药得到吸收曲线能够反应药品吸收性质，显示药品吸收是零级、一级还是混合级。一级吸收，待吸收分数与时间t单指数关系，用待吸收分数对数与时间t作图，得到一直线，由斜率，求吸收速率常数。零级吸收：用待吸收分数与时间t呈线性关系第40页图：不一样吸收特征药品待吸收分数与时间关系曲线第41页2波动情况1）波动系数通惯用波动系数（Fluctuationindex,FD）研究缓控释制剂得到稳态时波动情况。波动系数，即：式中Cav为坪浓度，为给药时间间隔。与常释制剂比，在降低给药次数情况下，缓控释制剂FD不应大于常释制剂FD。第42页2）面积偏差（areadeviation）假定在稳态时，某一给药间隔内高于坪浓度浓度与坪浓度间面积A与低于坪浓度浓度与坪浓度间面积B,其面积比RA=A/B.经过比较RA大小，判断制剂波动情况。第43页图7-3.两种制剂稳态浓度时间曲线比较第44页3血药浓度维持时间（Durationofdrugconcentrationinplasma）血药浓度维持在治疗窗内或某一特定浓度范围内时间长短也可用来评价缓控释制剂缓控释效果。1）延迟商（retardquotients）单剂量给药后，定义血药浓度维持在半峰浓度以上时间长短（halfvalueduration）为HVD。第45页R与剂量无关，能够反应缓控制剂缓释特征，如图对于A制剂HVDA=6小时，B制剂HVDB=4小时，算得第46页图7-4.两种制剂HVD第47页图75每12小时给药间隔稳态血药浓度第48页第五节个体生物等效性评价和群体生物等效性介绍一、问题提出前面介绍生物等效性评价方法是以受试制剂与参比制剂参数均数为参考指标生物等效性，又称之为“平均生物等效性方法（averagebioequivalence,ABE）”第49页这种方法缺点在于：1）只考虑参数平均数，未考虑参数变异和分布；2）不能确保个体间生物利用度相近；3）忽略了个体-制剂间交互作用（subject-by-formulationinteraction,S*F）和同一制剂时可能存在个体内变异（intraindividualvariance）；4）对于低变异和高变异药品设置生物等效标准一样第50页基于这种考虑Anderson和Hauck于1990年提出了个体生物等效性（individualbioequivalence,IBE）概念。即：假如受试制剂和参比制剂生物利用度在“大多数”个体“充分靠近”，则这两种制剂个体生物等效。第51页该方法强调对受试者-制剂间交互作用以及同一受试者两次接收同一制剂时可能存在个体内变异进行测定。受试者-制剂间交互作用指受试制剂-参比制剂参数差异随受试者不一样而有可能不一样。与此相对应是群体生物等效性（populationbioequivalence，PBE）。在1999年已将IBE和PBEFAD指南草案中。第52页与ABE不一样是PBE和IBE包含了平均和变异特征。PBE和IBE反应新药研制过程中等效性检验目标不一样。差异在于处方特征(Prescribability)和可替换性(Switchability)。第53页处方特征指医生给病人药时，对含有生物等效性几个药品制剂在进行选择时所考虑特征。相同处方特征，指在药效和安全性方面二者能够相互替换。ABE分析只考虑了生物等效性，而没有考虑生物利用度改变，与注册药品相比，假如仿制药品在个体内生物利用度改变较大时，提醒应注意安全性问题。第54页为了克服ABE不足，提议对注册药品和几个仿制制剂生物利用度变异情况进行比较。这种生物等效性为PBE。药品可代替性是指用某种药品（如仿制药品）代替使用另一个药品（注册药品）特征，其表现是在同一个体中药品到达稳定、有效又安全水平。对于已接收一段时间药品治疗病人而言，药品可代替性比处方特征更为主要。为了确保药品可代替性，提议进行IBE试验。第55页FDA在草案中尤其说明新药申请中属于新配方、新剂量或新包装时，重在考查PBE。对于简略新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA）或简略抗生素药品申请（AbbreviatedNewAntibioticDrugApplication,AADA）,则多考查IBE。第56页二、试验设计第57页第58页第59页第60页第61页三、统计模型第62页