药物流行病学.pptx

药物流行病学药物流行病学药物流行病学第1页 1.1.药品流行病学发展和促成原因药品流行病学发展和促成原因 药源性疾病频频发生。对药品安全性关心。药源性疾病频频发生。对药品安全性关心。1960s1960s，动物试验？动物试验？1980s1980s，药品上市后安全性评价。，药品上市后安全性评价。中药及其制剂也频发不安全汇报（尤中药注射剂）中药及其制剂也频发不安全汇报（尤中药注射剂）1990s1990s，中国：，中国：加强药品临床前研究和临床研究、药品申报和同意、加强药品临床前研究和临床研究、药品申报和同意、上市宣传、药品使用说明、上市后安全性再评价。上市宣传、药品使用说明、上市后安全性再评价。药物流行病学第2页2.2.药品流行病学药品流行病学定义定义 采取流行病学原理和方法，研究人群中与药品相关事采取流行病学原理和方法，研究人群中与药品相关事件分布及其决定原因，以进行有效安全药品治疗学科。件分布及其决定原因，以进行有效安全药品治疗学科。重点重点：药品在人群中有效性和安全性，尤其是药品不良反：药品在人群中有效性和安全性，尤其是药品不良反应（应（adverse drug reactions,ADR)adverse drug reactions,ADR)。次：发觉药品新用途和适应证。次：发觉药品新用途和适应证。3.3.药品流行病学药品流行病学主要任务主要任务3.1 3.1 药品上市前临床试验设计和上市后有效评价药品上市前临床试验设计和上市后有效评价3.2 3.2 对上市后药品进行对上市后药品进行ADRADR或非预期作用监测或非预期作用监测药物流行病学第3页3.3 3.3 国家基础药品遴选依据之一国家基础药品遴选依据之一3.4 3.4 药品利用情况调查研究药品利用情况调查研究3.5 3.5 药品经济学研究药品经济学研究4.4.药品流行病学主要研究方法药品流行病学主要研究方法4.1 4.1 药品流行病学常见几个统计学概念药品流行病学常见几个统计学概念4.1.1 4.1.1 发生率（发生率（incidenceincidence）：为某一：为某一ADRADR发生频率发生频率 发生某一发生某一ADRADR人数人数 发生率发生率 =100%=100%可能发生此可能发生此ADRADR总人数总人数4.1.2 4.1.2 组成比（组成比（ratio of constitutionratio of constitution）：某一：某一ADRADR占整占整个个ADRADR百分比百分比药物流行病学第4页 某一某一ADRADR发生人数发生人数 组成比组成比 =100%=100%发生发生ADRADR总人数总人数注意注意：不要把发生率和组成比混同。：不要把发生率和组成比混同。4.1.3 4.1.3 相对比（相对比（relative ratiorelative ratio）:两个相关指标之比。两个相关指标之比。4.1.4 4.1.4 概率（概率（probabilityprobability）：描述某事件可能发生机率：描述某事件可能发生机率大小参数。大小参数。设在相同条件下，重复做设在相同条件下，重复做n n次试验时事件次试验时事件A A可重复出现可重复出现 次，则次，则/n/n为事件为事件A A出现频率。当出现频率。当n n逐步增大时，逐步增大时，/n/n一直一直在某一常数在某一常数P P左右作微小摆动。左右作微小摆动。P P为事件为事件A A概率。概率。若若n n足够大，可将事件足够大，可将事件A A出现频率视为概率预计值。出现频率视为概率预计值。药物流行病学第5页 A A出现次数出现次数 Pr=Pr=A A可能出现总次数可能出现总次数例：某病房在为期例：某病房在为期1 1年年ADRADR监测中，统计出院监测中，统计出院316316人中，发人中，发生生ADRADR出院病人数出院病人数4040人。随机抽取人。随机抽取1 1人人ADRADR发生概率为：发生概率为：pr=40/316=0.127pr=40/316=0.127或或12.7%12.7%4.1.5 4.1.5 发生（病）率（发生（病）率（incidence rateincidence rate）和患病率）和患病率（prevalenceprevalence）区分）区分发生率：一定时期内在特定暴露人群中某病新病例数发生率：一定时期内在特定暴露人群中某病新病例数/暴露人群总数。暴露人群总数。患病率：某时点在特定暴露人群中某病病例总数患病率：某时点在特定暴露人群中某病病例总数/暴露人群总数。暴露人群总数。药物流行病学第6页5.5.药品流行病学研究程序药品流行病学研究程序 样本样本 统计学联络统计学联络 缺乏缺乏 可疑原因与疾病无关可疑原因与疾病无关 有有 偏倚偏倚 有有 人为联络人为联络 无无 混杂混杂 有有 间接联络间接联络 无无 因果联络标准因果联络标准 不符合不符合 非因果关系非因果关系 符合符合 因果联络因果联络 例：卡托普利是否引发干咳？例：卡托普利是否引发干咳？药物流行病学第7页样本设计样本设计：卡托普利：卡托普利25mg tid25mg tid，6 6周（周（6060例）。对照组（相同形状，例）。对照组（相同形状，大小和颜色药片，能够是另一个降压药）大小和颜色药片，能够是另一个降压药）tidtid，6 6周（周（6060例）。例）。统计处理统计处理：指标：干咳发生率比较，有没有显著性（卡方检验）。：指标：干咳发生率比较，有没有显著性（卡方检验）。偏倚偏倚：有没有测定偏倚等。：有没有测定偏倚等。混杂混杂：有没有其它原因影响。：有没有其它原因影响。因果联络标准因果联络标准：因果联络因果联络：卡托普利可致干咳不良反应。：卡托普利可致干咳不良反应。5.1 5.1 研究中最可能出现错误研究中最可能出现错误机会、偏倚和混杂机会、偏倚和混杂5.1.1 5.1.1 机会（机会（ChanceChance）：即随机变异情况。扩充样本数可：即随机变异情况。扩充样本数可药物流行病学第8页降低随机变异，使试验结果更靠近真实情况。降低随机变异，使试验结果更靠近真实情况。5.1.2 5.1.2 偏倚偏倚(Bias)(Bias)：与研究设计相关，使因果联络失真。：与研究设计相关，使因果联络失真。如：测定偏倚，回想偏倚。如：测定偏倚，回想偏倚。5.1.3 5.1.3 混杂（混杂（ConfounderConfounder）：在样本选择时未排除其它原：在样本选择时未排除其它原因对结果干扰。因对结果干扰。如：如：研究卡托普利治疗是否会引发干咳。要排除抽烟，试验期研究卡托普利治疗是否会引发干咳。要排除抽烟，试验期咽喉感染，咽喉炎，慢性支气管炎等干扰。咽喉感染，咽喉炎，慢性支气管炎等干扰。研究苯乙醇胺是否会增加脑卒中发生。要排除年纪、高血压、研究苯乙醇胺是否会增加脑卒中发生。要排除年纪、高血压、风心病、高血黏度等等干扰。风心病、高血黏度等等干扰。调查药品引发胎儿畸形。要排除疾病（如癫痫、休克、感染、调查药品引发胎儿畸形。要排除疾病（如癫痫、休克、感染、理化原因等）。理化原因等）。药物流行病学第9页5.2 5.2 药品流行病学药品流行病学因果联络评定标准因果联络评定标准5.2.1 5.2.1 Austin BHAustin BH标准标准 与现有资料一致性（或与现有资料一致性（或生物学合理性生物学合理性）联络一贯性联络一贯性（事件在不一样时间、地点和人群中重现（事件在不一样时间、地点和人群中重现性）性）联络时间程序联络时间程序：先因后果时间过程。如：过敏性休克：先因后果时间过程。如：过敏性休克（用药后数分到数小时），血清病样反应（用药后数分到数小时），血清病样反应（1-21-2周后）、周后）、再生障碍性贫血（再生障碍性贫血（1-1-数月之后）。数月之后）。联络特异性联络特异性：即事件因果关系是否存在。较不主要。：即事件因果关系是否存在。较不主要。联络强度：联络强度：药物流行病学第10页A A.量强度：因果关系联络在量强度：因果关系联络在2 2以下为弱关联；在以下为弱关联；在10-3010-30为极为极强关联。强关联。B B.剂量剂量-反应强度：即剂量反应强度：即剂量-反应和时间反应和时间-反应关系。反应关系。C C.研究采取方法与联络强度关系：随机对照研究采取方法与联络强度关系：随机对照 队列研究队列研究 病例对照研究。病例对照研究。5.2.2 5.2.2 KarchKarch和和LasagnaLasagna及我国药品不良反应监测中心评定及我国药品不良反应监测中心评定标准标准 必定必定：事件产生时间次序合理，事件与药品不良反应相符合，：事件产生时间次序合理，事件与药品不良反应相符合，停药后事件停顿，重新用药，事件再现。停药后事件停顿，重新用药，事件再现。很可能很可能：世间次序合理，与药品不良反应相符合，停药后事件：世间次序合理，与药品不良反应相符合，停药后事件停顿，但无法用病人疾病合了解释。停顿，但无法用病人疾病合了解释。可能可能：世间次序合理，与药品不良反应相符合，：世间次序合理，与药品不良反应相符合，患者疾病或其患者疾病或其药物流行病学第11页他治疗也可出现一样事件。他治疗也可出现一样事件。条件条件：世间次序合理，与药品不良反应相符合，不能合理地用：世间次序合理，与药品不良反应相符合，不能合理地用患者疾病来解释。患者疾病来解释。可疑可疑：不符合上述各项标准。：不符合上述各项标准。5.2.3 5.2.3 我国卫生部药品不良反应中心推荐评分法我国卫生部药品不良反应中心推荐评分法 用药时间与事件出现时间有没有合理先后关系。用药时间与事件出现时间有没有合理先后关系。事件是否为药品已知不良反应类型。事件是否为药品已知不良反应类型。事件是否可用合并用药作用，病人临床状态或其它疗法影响来事件是否可用合并用药作用，病人临床状态或其它疗法影响来解释。解释。停药或减量后事件是否减轻或消失。停药或减量后事件是否减轻或消失。再次接触该药是否会再次出现相同事件。再次接触该药是否会再次出现相同事件。药物流行病学第12页表表 因果关系等级评价因果关系等级评价等级12345必定很可能可能可疑不可能+-+-+-+？-备注：+必定；-否定；难以必定或否定；？情况不明药物流行病学第13页5.2.4 5.2.4 NaranjoNaranjo计分推算法计分推算法5.3 5.3 药品流行病学研究方法药品流行病学研究方法5.1 5.1 个案报道个案报道（Case reportsCase reports）：汇报事件发生原始线索）：汇报事件发生原始线索和假设，为深入深入科学研究提出依据。如：苯丙醇胺致和假设，为深入深入科学研究提出依据。如：苯丙醇胺致脑卒中。例：脑卒中。例：葛根素葛根素致溶血反应汇报。致溶血反应汇报。5.2 5.2 病例组汇报（病例组汇报（Case seriesCase series）：对系列出现相同事件：对系列出现相同事件病人研究其与某药品接触史关系。病人研究其与某药品接触史关系。病例组汇报病例普通来自同一医疗单位；病例组汇报病例普通来自同一医疗单位；可用于某药引发特定事件（发生率）评定；可用于某药引发特定事件（发生率）评定；不能确定事件发生因果关系，仅提供事件描述。不能确定事件发生因果关系，仅提供事件描述。5.3 5.3 长久趋势分析（长久趋势分析（Analyses of secular trendsAnalyses of secular trends）药物流行病学第14页 也称也称生态研究生态研究（ecological studiesecological studies）。）。测定假设为原因药品接触趋势和假设为产生事件趋势，测定假设为原因药品接触趋势和假设为产生事件趋势，研究两个趋向是否一致。研究两个趋向是否一致。如：如：1.1.畸形新生儿出生率增高与使用畸形新生儿出生率增高与使用ThalidomideThalidomide频频率关系。率关系。2.2.肺癌发生率与相关原因分析。肺癌发生率与相关原因分析。3.3.痴呆症和结痴呆症和结肠癌发生相关原因分析。肠癌发生相关原因分析。趋势分析可跨时间和跨空间趋势分析可跨时间和跨空间(不一样地域和单位不一样地域和单位)进行。进行。长久趋势分析可为假设提供证据或做出否定。长久趋势分析可为假设提供证据或做出否定。趋势分析不能控制混杂变量，有时难于确定何种原因趋势分析不能控制混杂变量，有时难于确定何种原因是发生原因。是发生原因。5.4 5.4 病例对照研究（病例对照研究（Case-control studiesCase-control studies）药物流行病学第15页 把出现某事件病例组与未出现某事件对照病例组比较，把出现某事件病例组与未出现某事件对照病例组比较，观察与特定药品接触或未接触事件发生差异。观察与特定药品接触或未接触事件发生差异。如：某医院病人脑卒中发生与如：某医院病人脑卒中发生与3 3天前使用过苯乙醇胺关系。天前使用过苯乙醇胺关系。脑卒中发生组脑卒中发生组100100例，用过苯乙醇胺例，用过苯乙醇胺7575例，未用例，未用2525例。脑卒中未例。脑卒中未发生组发生组160160例，用过苯乙醇胺例，用过苯乙醇胺2525例，未用例，未用135135例。例。统计：用与未用苯乙醇胺发生脑卒中比统计：用与未用苯乙醇胺发生脑卒中比75/25=375/25=3。用与未用苯乙。用与未用苯乙醇胺未发生脑卒中比醇胺未发生脑卒中比25/135=0.18525/135=0.185。二者。二者比值比比值比（Odds RatioOdds Ratio，OROR）为：）为：3/0.185=16.23/0.185=16.2。百分比越大，用苯乙醇胺发生脑卒中风。百分比越大，用苯乙醇胺发生脑卒中风险越大。险越大。结论：苯乙醇胺诱发脑卒中风险较大。结论：苯乙醇胺诱发脑卒中风险较大。病例对照研究在审查引发病例对照研究在审查引发某一事件各种可能原因时尤某一事件各种可能原因时尤其有用其有用。药物流行病学第16页 样本数能够较小。样本数能够较小。为为回顾性研究回顾性研究；资料起源是病人病历档案。；资料起源是病人病历档案。注意样本选择（如入选病人年纪和性别，疾病状态等）注意样本选择（如入选病人年纪和性别，疾病状态等），不然可造成选择偏倚和混杂错误。，不然可造成选择偏倚和混杂错误。5.5 5.5 队列研究（队列研究（Cohort studiesCohort studies）将样本分成接触和未接触某药品组，统计事件发生率。将样本分成接触和未接触某药品组，统计事件发生率。如：女性口服避孕药与发生静脉栓塞关系。如：女性口服避孕药与发生静脉栓塞关系。服用组：服用组：100100例，发生例，发生1212例。发生率为例。发生率为12%12%。未服用组：未服用组：100100例，发生例，发生1 1例。发生率为例。发生率为1%1%。相对危险度相对危险度（Relative RiskRelative Risk，RRRR）：12%/1%=1212%/1%=12药物流行病学第17页特异危险度（特异危险度（Excess riskExcess risk，ERER），也称危险差异（，也称危险差异（Risk Risk differencedifference）或归因危险度（）或归因危险度（Attributable riskAttributable risk，ARAR）：）：12%-1%=11%=11012%-1%=11%=110 本研究可是本研究可是回顾性研究回顾性研究，也可是，也可是前瞻性研究前瞻性研究。与病例对照研究相比，主要差异是预先设定接触和不接触某药与病例对照研究相比，主要差异是预先设定接触和不接触某药品组。所以可求出某事件发生率。进而以两发生率之比，求出相对品组。所以可求出某事件发生率。进而以两发生率之比，求出相对危险度。危险度。RRRR仅显示接触某药品发生事件概率大小。若事件发生率很低，仅显示接触某药品发生事件概率大小。若事件发生率很低，即使事件危险度很小，也可能提醒有因果关系。即使事件危险度很小，也可能提醒有因果关系。考虑因果关系时，用考虑因果关系时，用RRRR更恰当；考虑接触对发生率影响时，用更恰当；考虑接触对发生率影响时，用ERER更加好。但风险评定时，更加好。但风险评定时，0.16 0.16 与与0.01 0.01 差异差异药物流行病学第18页不能和不能和16%16%与与1%1%差异等同考虑。差异等同考虑。在应用前瞻性研究时，可排除一些干扰因果关系偏倚在应用前瞻性研究时，可排除一些干扰因果关系偏倚和混杂。和混杂。若发生事件比较罕见，样本数应加大。若发生事件比较罕见，样本数应加大。病例对照研究和队列研究均可用统计学方法进病例对照研究和队列研究均可用统计学方法进行显著性测验。行显著性测验。5.6 5.6 随机临床研究（随机临床研究（Randomized clincal trialsRandomized clincal trials）为前瞻性研究为前瞻性研究。把受试者随机分为不一样处理组。观。把受试者随机分为不一样处理组。观察不一样处理组结果。可看成特殊队列研究。察不一样处理组结果。可看成特殊队列研究。可在研究设计和选择病例时，排除偏倚和混杂对研究可在研究设计和选择病例时，排除偏倚和混杂对研究药物流行病学第19页结果影响。结果影响。试验结果在论证因果联络方面最有说服力。试验结果在论证因果联络方面最有说服力。存在伦理和道德问题。存在伦理和道德问题。不适适用于新药上市后不适适用于新药上市后IVIV期临床研究。期临床研究。5.7 5.7 横断面研究横断面研究（调查）（调查）在特定时间和空间中对药品接触与事件发生关系研究。在特定时间和空间中对药品接触与事件发生关系研究。6.6.药品流行病学研究方法分类和比较药品流行病学研究方法分类和比较6.1 6.1 描述性研究描述性研究：包含：包含个案汇报个案汇报，病例组汇报病例组汇报，长久趋势长久趋势分析分析和和横断面研究横断面研究。不设对照组，无法检验假设可靠性。不设对照组，无法检验假设可靠性。仅提供相关信息参考仅提供相关信息参考。药物流行病学第20页6.2 6.2 分析性研究分析性研究：包含：包含病例对照研究病例对照研究，队列研究队列研究，随机临随机临床研究床研究。设对照组，可检验假设可靠性设对照组，可检验假设可靠性。可分为可分为回顾性研究回顾性研究和和前瞻性研究前瞻性研究。随机临床研究是前。随机临床研究是前瞻性研究；病例对照研究普通是回顾性研究；队列研究二瞻性研究；病例对照研究普通是回顾性研究；队列研究二者均能够。者均能够。6.3 6.3 药品流行病学研究方法比较药品流行病学研究方法比较7.7.药品流行病学研究方法选择药品流行病学研究方法选择第一步第一步：个案汇报和病例组汇报，提出假设因果关系：个案汇报和病例组汇报，提出假设因果关系第二步第二步：长久趋势分析和病例对照研究，探索因果关系可：长久趋势分析和病例对照研究，探索因果关系可能性。能性。第三步第三步：有些人力和财力确保，进行队列研究和随机临床：有些人力和财力确保，进行队列研究和随机临床实实药物流行病学第21页验，确证因果关系。验，确证因果关系。8.8.药品流行病学与药品流行病学与ADRADR监测和药品警戒关系监测和药品警戒关系8.1 ADR8.1 ADR监测与药品流行病学监测与药品流行病学 ADRADR监测是一个体系，包含自愿汇报体系监测是一个体系，包含自愿汇报体系（spontaneous reporting systemspontaneous reporting system，SRSSRS），和集中（强），和集中（强化）汇报体系（化）汇报体系（intensive reporting systemintensive reporting system，IRSIRS）等；）等；对药品特殊对药品特殊ADRADR，或新药上市后，或新药上市后ADRADR进行监测和汇报；是对进行监测和汇报；是对临床个案初步判断和假定。临床个案初步判断和假定。药品流行病学研究是对药品流行病学研究是对ADRADR监测汇报结果深入深入探讨，监测汇报结果深入深入探讨，以求取得更多信息，确证因果关系。以求取得更多信息，确证因果关系。8.2 8.2 药品警戒和药品流行病学药品警戒和药品流行病学药物流行病学第22页 药品警戒是监测和预防药品研制、申报、上市后安全药品警戒是监测和预防药品研制、申报、上市后安全性情况，包含性情况，包含ADRADR监测。监测。药品流行病学内容不限于药品安全性。但二者研究方药品流行病学内容不限于药品安全性。但二者研究方法相同。法相同。9.9.药品流行病学研究热点药品流行病学研究热点9.1 9.1 不稳定性危害不稳定性危害（Non-constant hazard functionsNon-constant hazard functions）因屡次接触药品或类似药品，遗传或代谢原因等造成因屡次接触药品或类似药品，遗传或代谢原因等造成药品作用不稳定性。药品作用不稳定性。9.2 9.2 滞后事件滞后事件（Delayed eventsDelayed events）药物流行病学第23页脱离药品接触后才出现事件。如：致癌，致畸，致脱离药品接触后才出现事件。如：致癌，致畸，致突变，免疫反应等。突变，免疫反应等。9.3 9.3 多重用药多重用药（Multiple exposuresMultiple exposures）难题）难题 回顾性研究中，难于确定病人用药时间窗；回顾性研究中，难于确定病人用药时间窗；剂量、用药方式和疗程改变；剂量、用药方式和疗程改变；药品间相互作用；药品间相互作用；药品生产厂家和批号改变。药品生产厂家和批号改变。9.4 9.4 罕有事件（罕有事件（Rare eventsRare events）可能得用病例可能得用病例-人群法（人群法（Case-population Case-population approachesapproaches）。）。药物流行病学第24页没有真正没有真正“安全安全”有生物活性药品，只有有生物活性药品，只有“安全安全”医生。医生。Harold A.Kaminetzsky药物流行病学第25页药物流行病学第26页某医院某年住院病人某医院某年住院病人ADR集中监测资料集中监测资料（用药住院病人数：男5445，女5032）药品类别 男 女 反应人数 发生率(%)组成比(%)反应人数 发生率(%)组成比(%)抗生素心血管药品非甾体抗炎药镇静抗癫痫药呼吸系统药品消化系统药品内分泌药品其它总计198 3.6 36.0 211 4.2 37.4 146 2.7 26.5 135 2.7 24.0 51 0.93 9.8 67 1.3 11.9 35 0.64 6.4 38 0.76 6.7 17 0.31 3.1 14 0.28 2.5 22 0.40 4.0 19 0.38 3.4 32 0.59 5.8 43 0.85 7.6 49 0.90 8.9 36 0.72 6.5550 10.1 100.0 563 11.2 100.0 10.1男女病人产生ADR相对比 =0.90：1 11.2药物流行病学第27页药物流行病学第28页药物流行病学第29页药物流行病学第30页20世纪年代开始，世界上发生多起药品不良反应，世纪年代开始，世界上发生多起药品不良反应，1937年二乙烯醇磺胺制剂引年二乙烯醇磺胺制剂引发发100多儿童用药后肾衰竭死亡。多儿童用药后肾衰竭死亡。氯霉素引发再生障碍性贫血氯霉素引发再生障碍性贫血，于，于1952年美国医学会建立药品不良反应官方登记年美国医学会建立药品不良反应官方登记制度。制度。1960年美国食品药品协会开始搜集药品年美国食品药品协会开始搜集药品 不良反应汇报，并不良反应汇报，并资助新药以医院为基资助新药以医院为基地药品监测计划。地药品监测计划。19611961年年西德和欧洲其它国家发生西德和欧洲其它国家发生反应停事件反应停事件。19631963年年WHOWHO建立药品信息搜集与分析系统建立药品信息搜集与分析系统，开展国际交流。，开展国际交流。2020世纪世纪6060年代末年代末7070年代初日本发生氯碘喹林引发亚急性脊髓视神经炎年代初日本发生氯碘喹林引发亚急性脊髓视神经炎。19831983年英国国际会议人为有必要由临床药理学与流行病学交流，年英国国际会议人为有必要由临床药理学与流行病学交流，成立药品流行成立药品流行病学新学科。病学新学科。19841984年年BMJBMJ首次首次出现药品流行病学一词。出现药品流行病学一词。19851985年召开年召开第一次国际药品流行病学会议第一次国际药品流行病学会议，以后每年一次。，以后每年一次。19891989年年成立国际药品流行病学学会成立国际药品流行病学学会（ISPEISPE）。）。药物流行病学第31页表表1 20世纪国外发生重大药害事件世纪国外发生重大药害事件 年代年代地域地域药品药品用途用途毒性表现毒性表现受害人数受害人数1890-1950欧美亚甘汞通便、驱虫、牙粉汞中毒死亡儿童585人1900-1949欧美蛋白银消毒、抗炎银质从容症l00人1930-1960各国醋酸铊醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数死亡(11万人万人)1922-1970各国氨基比林氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人1940-各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝、肾、骨髓损害约1/3用药者1935-1937欧美二硝基酚二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡近万人失明，死亡9 9人人1937美国磺胺酌(二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死亡1953欧美加非那西丁非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病肾病 人，死人，死500500人人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎、脱发1000人，占1%1956-1961欧 美、日本反应停反应停治妊娠反应海豹样畸胎11万人，死万人，死5 5千千1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英美澳异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、心衰死亡死亡35003500人人1963-1972日本氯碘喹啉氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒7856人，死5%1933-1972美国己烯雌酚己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)300300人人1968-1979美国心得宁心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害22572257人人累累计计(1890(1890-1980)1980)1616种种 死亡死亡2.22.2万人万人伤残伤残1.11.1万人万人药物流行病学第32页其它近期报道药品反应：其它近期报道药品反应：1.1.一些第二代抗一些第二代抗H2-RH2-R药心脏不良反应。药心脏不良反应。2.COX-2 2.COX-2 抑制剂心血管影响。抑制剂心血管影响。3.3.他汀类药品致骨骼肌溶解症（他汀类药品致骨骼肌溶解症（1987-1987-，FDAFDA汇报汇报4242人人死亡。）。死亡。）。4.4.二甘醇事件二甘醇事件:齐齐哈尔第二制药厂。齐齐哈尔第二制药厂。5.5.大剂量糖皮质激素大剂量糖皮质激素骨质疏松和骨折。骨质疏松和骨折。药物流行病学第33页震动全国“齐二药假药”事件，其元凶就是二甘醇。年4月，广东某医院数名患者先后出现急性肾功效衰竭症状。后经调查，系因为该医院使用了齐齐哈尔第二制药企业生产伪劣“亮菌甲素注射液”。齐二药在生产过程中检验步骤失控，购进并使用了被冒充为药用辅料丙二醇工业原料二甘醇，最终酿成了造成多人死亡惨剧。图说：二甘醇是图说：二甘醇是“齐二药假药齐二药假药”事件元凶事件元凶药物流行病学第34页反应停反应停药物流行病学第35页乙烯雌酚乙烯雌酚药物流行病学第36页二硝基酚二硝基酚药物流行病学第37页氨基糖苷类氨基糖苷类药物流行病学第38页表表 Naranjo计分推算法计分推算法 项 目 是否不知道1.该反应是否已经有汇报2.事件是否在使用所怀疑药品后发生3.当所疑药品停用后，特异反抗剂能改进事件吗4.再次使用所疑药，事件是否再次出现5.是否有其它药品之外原因引发事件6.给抚慰剂后，这种事件是否再次出现7.血中及其它体液中药浓度是否为已知中毒浓度8.事件发生强弱是否存在量-效关系9.相同或类似药是否也曾引发相同或类似事件10.该事件是否有客观检验给予确认+1+2+1+2-1-1+1+1+1+10-10-1+2+100000000000000注：总分注：总分 9分，必定相关；分，必定相关；5-8分很可能相关；分很可能相关；1-4分，可能相关；分，可能相关；0，可疑，可疑药物流行病学第39页药品流行病学研究方法优缺点比较药品流行病学研究方法优缺点比较方法方法优点优点缺点缺点随机临床试验队列研究病例对照研究长久趋势研究病例组汇报案例报道说服力最强；是可控制不明或不可检测混杂唯一方法。能对一个药品接触可能各种结果进行研究；可取得发生率；可进行前瞻性和回顾性研究。能研究各种原因与结果关系；样本数量无刻意要求；费用小；研究易；时间短。能快速回答因果问题；能对发生率作出定量预计廉；易；产生假设。费用大；有些人为原因；存在伦理道德上问题。结果可能有偏倚；研究费用较大；前瞻性研究时间长（可能数年）。控制选择较难；存在偏倚。不能控制混杂。无对照，无法检验假设。无对照，无法检验假设。药物流行病学第40页药物流行病学第41页药物流行病学第42页上世纪国外曾发生上世纪国外曾发生1616起重大药害事件，累计死亡起重大药害事件，累计死亡2 2万余万余人，伤残万余人。人，伤残万余人。美国近期美国近期metameta分析表明，住院患者中分析表明，住院患者中6.7%6.7%发生严重发生严重ADRADR，0.32%0.32%为致死性为致死性ADRADR，由此推算全美国每年有，由此推算全美国每年有220220万住院万住院病人发生严重病人发生严重ADRADR，10.610.6万人所以死亡，居住院病人死因万人所以死亡，居住院病人死因第第4 46 6位。位。我国约有我国约有50005000万万80008000万残疾人，万残疾人，1/31/3为听力残疾，其为听力残疾，其致聋原因致聋原因60608080与使用过氨基苷类抗生素相关。与使用过氨基苷类抗生素相关。我国每年我国每年5%5%住院病人（住院病人（250250万）药源性疾病。万）药源性疾病。药物流行病学第43页中草药制剂：中草药制剂：1.1.龙胆泻肝丸（胶囊、汤）龙胆泻肝丸（胶囊、汤）肾毒性肾毒性2.2.复方芦荟胶囊复方芦荟胶囊汞超量汞超量1111万倍以上万倍以上 3.3.注射剂过敏反应注射剂过敏反应柴胡，穿心莲内酯，双黄连粉针剂，柴胡，穿心莲内酯，双黄连粉针剂，鱼腥草，板蓝根，千里光，蕲蛇酶注射剂，血塞通，等鱼腥草，板蓝根，千里光，蕲蛇酶注射剂，血塞通，等4.4.溶血反应溶血反应葛根素，生脉注射剂，等葛根素，生脉注射剂，等5.5.草乌、川乌、雪山一支蒿草乌、川乌、雪山一支蒿心律失常心律失常6.6.何首乌制剂等何首乌制剂等肝损伤肝损伤药物流行病学第44页药物流行病学第45页药物流行病学第46页药物流行病学第47页药物流行病学第48页药物流行病学第49页药物流行病学第50页药物流行病学第51页药物流行病学第52页药物流行病学第53页药物流行病学第54页药物流行病学第55页药物流行病学第56页药物流行病学第57页阿司匹林新用途。阿司匹林新用途。其它非甾体类抗炎药预防老年性痴呆及结肠肿瘤。其它非甾体类抗炎药预防老年性痴呆及结肠肿瘤。银杏叶及主要有效成份银杏内酯作用与应用银杏叶及主要有效成份银杏内酯作用与应用姜黄及姜黄素发觉及应用姜黄及姜黄素发觉及应用他汀类药品非特异抗炎作用他汀类药品非特异抗炎作用大环内酯类免疫调整作用。大环内酯类免疫调整作用。酰胺米嗪用途变迁。酰胺米嗪用途变迁。药物流行病学第58页药物流行病学第59页