细胞生物学翟中和编细胞信号转导省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

第第9章章细胞信号转导细胞信号转导CellSignalTransduction翟中和 王喜忠 丁明孝 主编 细胞生物学（第细胞生物学（第4版）版）第1页本章主要内容本章主要内容细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞内受体介导信号传递细胞内受体介导信号传递细胞表面受体介导信号传递细胞表面受体介导信号传递G蛋白偶联受体介导信号转导蛋白偶联受体介导信号转导酶联受体介导信号转导酶联受体介导信号转导其它细胞表面受体介导信号通路其它细胞表面受体介导信号通路细胞信号转导整合与控制细胞信号转导整合与控制第2页细胞通讯细胞通讯（cell communication）：一个细胞发出信息经过介一个细胞发出信息经过介质质传递传递到另一个细胞产生对应反应。细胞间通讯对于多细胞到另一个细胞产生对应反应。细胞间通讯对于多细胞生物体发生和组织构建，协调细胞功效，控制细胞生长和分生物体发生和组织构建，协调细胞功效，控制细胞生长和分裂是必需。裂是必需。细胞识别（细胞识别（cell recognition）：）：细胞经过表面受体与胞外信细胞经过表面受体与胞外信号物质分子（配体）选择性相互作用，造成细胞内一系列生号物质分子（配体）选择性相互作用，造成细胞内一系列生理生化改变，最终表现为细胞整体生物学效应过程理生化改变，最终表现为细胞整体生物学效应过程细胞信号细胞信号通路通路（signaling pathway）：指细胞接收外界信号，指细胞接收外界信号，经过一整套特定机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调经过一整套特定机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调整特定基因表示，引发细胞应答反应。整特定基因表示，引发细胞应答反应。第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述第3页一、细胞通讯一、细胞通讯1 1.方式方式化学信号通讯化学信号通讯(chemical signaling)接触依赖性通讯接触依赖性通讯（contact-dependent signaling）间隙连接间隙连接（gap junction）胞间连丝胞间连丝（plasmodesma）第4页化学信号通讯作用方式化学信号通讯作用方式A.内分泌内分泌B.旁分泌旁分泌C.化学突触化学突触D.自分泌自分泌第5页细胞分泌化学信号作用方式细胞分泌化学信号作用方式内分泌内分泌（endocrine）：）：低浓度；低浓度；全身性；全身性；长时效。长时效。旁分泌旁分泌（paracrine）：细胞分泌信号分子经过扩散作用）：细胞分泌信号分子经过扩散作用于邻近细胞。包含各类细胞因子和气体信号分子。于邻近细胞。包含各类细胞因子和气体信号分子。自分泌自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。一细胞，常见于癌变细胞。化学突触化学突触（chemicalsynapse）：神经递质由突触前膜释）：神经递质由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定靶细胞。放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定靶细胞。第6页一、细胞通讯一、细胞通讯2 2.步骤步骤与功效与功效存活存活生长生长+分裂分裂分化分化死亡死亡第7页信号转导影响细胞结构和功效各方面信号转导影响细胞结构和功效各方面信号转导信号转导 发育发育 生长生长 凋亡凋亡 免疫免疫 代谢代谢酶活性；酶活性；细胞骨架；细胞骨架；离子通透性；离子通透性；DNADNA合成起始；合成起始；基因表示激活或抑制基因表示激活或抑制第8页二、几个基本概念二、几个基本概念信号分子信号分子受体受体第二信使第二信使分子开关分子开关第9页10（一）信号分子（配体）（一）信号分子（配体）Signalmolecule(Ligand):细胞信息载体，细胞信息载体，能与靶细胞受体结能与靶细胞受体结合并传递信息合并传递信息。物理信号：声、光、电、温度物理信号：声、光、电、温度 化学信号：激素、局部介质、神经递质化学信号：激素、局部介质、神经递质第10页化学信号分子化学信号分子气体性信号分子气体性信号分子：NO、CO 特点特点：可自由扩散进入细胞激活效应酶。：可自由扩散进入细胞激活效应酶。疏水疏水性信号分子性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素主要是甾类激素和甲状腺素 特点特点：分子小、疏水性强，可穿过细胞膜与细胞质：分子小、疏水性强，可穿过细胞膜与细胞质或细胞核中受体结合形成激素受体复合物或细胞核中受体结合形成激素受体复合物，调整基调整基因表示。因表示。亲水性信号分子亲水性信号分子：神经递质、局部介质和多数蛋白类神经递质、局部介质和多数蛋白类激素激素 特点特点：不能穿过脂双层，只能与靶细胞表面受体结：不能穿过脂双层，只能与靶细胞表面受体结合，再经信号转导，在细胞内产生第二信使引发细胞合，再经信号转导，在细胞内产生第二信使引发细胞应答反应。应答反应。第11页 受体受体（receptor）：是一个能够识别和选择性结合是一个能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）大分子，多为糖蛋白。某种配体（信号分子）大分子，多为糖蛋白。受受体结合特异性配体后被激活，经过信号转导路径体结合特异性配体后被激活，经过信号转导路径将胞外信号转换为胞内化学或物理信号，以开启将胞外信号转换为胞内化学或物理信号，以开启一系列过程，最终表现为细胞生物学效应。一系列过程，最终表现为细胞生物学效应。（二）受体（二）受体 普通最少包含两个功效区域，与普通最少包含两个功效区域，与配体结合配体结合区域和产生效应区域区域和产生效应区域 ，分别含有，分别含有结合特异性结合特异性和和效应特异性效应特异性。第12页细胞内受体细胞内受体细胞表面受体细胞表面受体受体类型受体类型亲水性信号分子亲水性信号分子小亲脂性信小亲脂性信号分子号分子第13页细胞内受体特点细胞内受体特点位于细胞质基质或核基质中；位于细胞质基质或核基质中；识别并结合小识别并结合小脂溶性分子脂溶性分子；通常是通常是基因调控蛋白基因调控蛋白或或酶酶，与信号分子结合后，与信号分子结合后被激活。被激活。第14页细胞表面受体类型细胞表面受体类型A.离子通道偶联受体离子通道偶联受体（ion channel-coupled receptor）B.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor,GPCR）C.酶联受体酶联受体（enzyme-linked receptor）第15页同一信号分子作用于不一样靶细胞受体后，产生同一信号分子作用于不一样靶细胞受体后，产生不一样生物学效应。如：不一样生物学效应。如：乙酰胆碱乙酰胆碱同一靶细胞上不一样受体应答不一样胞外信号，同一靶细胞上不一样受体应答不一样胞外信号，产生相同效应。产生相同效应。每种细胞都有一套各种类型受体，应答各种不一每种细胞都有一套各种类型受体，应答各种不一样胞外信号从而开启细胞不一样生物学效应，如：样胞外信号从而开启细胞不一样生物学效应，如：生长、分裂、分化或调亡。生长、分裂、分化或调亡。（二）受体（二）受体第16页受体转导胞外信号引发快反应和慢反应受体转导胞外信号引发快反应和慢反应第17页（三）第二信使（三）第二信使第一信使第一信使-细胞外信号分子细胞外信号分子第二信使第二信使（second messenger）：指在胞内产生非蛋白类小指在胞内产生非蛋白类小分子，其浓度改变应答于胞外信号与细胞表面受体结合，分子，其浓度改变应答于胞外信号与细胞表面受体结合，在细胞信号转导路径中行使携带和放大信号功效在细胞信号转导路径中行使携带和放大信号功效。第18页（三）第二信使（三）第二信使当前公认第二信使当前公认第二信使：cAMP（环腺苷酸）、（环腺苷酸）、cGMP（环鸟甘酸）、（环鸟甘酸）、Ca2+、DAG（二酰甘油）、（二酰甘油）、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）三磷酸肌醇）、PIP3（3,4,5-三磷酸三磷酸磷脂磷脂酰肌醇）酰肌醇）等。等。第19页cAMP是第一个被发觉第二信使。是第一个被发觉第二信使。1971年获诺贝尔年获诺贝尔生理学或医学奖生理学或医学奖萨瑟兰（萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）19151974（三）第二信使（三）第二信使第20页 分子开关分子开关（molecular switch）：经过活化：经过活化（开启）（开启）和失活（关闭）和失活（关闭）2种状态转换来控种状态转换来控制下游靶蛋白活性调控蛋白。制下游靶蛋白活性调控蛋白。（四）分子开关（四）分子开关GTPase超家族超家族蛋白质磷酸化和去磷酸化蛋白质磷酸化和去磷酸化Ca2+结合或解离结合或解离第21页GTPase超家族超家族GTPase 超家族：三聚体三聚体GTP结合蛋白结合蛋白单体单体GTP结合蛋白结合蛋白第22页GTPase超家族超家族第23页 经过经过蛋白激酶蛋白激酶使靶蛋白磷酸使靶蛋白磷酸化，经过化，经过蛋白磷酸水解酶蛋白磷酸水解酶使使靶蛋白去磷酸化，从而调整靶蛋白去磷酸化，从而调整靶蛋白活性。靶蛋白活性。蛋白质磷酸化和去磷酸化蛋白质磷酸化和去磷酸化第24页Ca2+结合或解离结合或解离钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulin，CaM）第25页细胞表面受体介导信号通路细胞表面受体介导信号通路5 5个步骤：个步骤：受体特异性识别并结合胞外信号分子，形成受体特异性识别并结合胞外信号分子，形成受体配体复合物，造成受体配体复合物，造成受体激活受体激活受体构象改变，造成信号初级跨膜转导，靶受体构象改变，造成信号初级跨膜转导，靶细胞内产生细胞内产生第二信使或活化信号蛋白第二信使或活化信号蛋白胞内第二信使或胞内信号蛋白复合物装配，胞内第二信使或胞内信号蛋白复合物装配，起始起始胞内信号放大级联反应胞内信号放大级联反应细胞应答细胞应答反应反应受体脱敏或受体下调，受体脱敏或受体下调，终止或降低细胞反应终止或降低细胞反应三、信号转导系统及其特征三、信号转导系统及其特征（一）信号转导系统基本组成及信号蛋白相互作用（一）信号转导系统基本组成及信号蛋白相互作用第26页蛋白质模式结合域（蛋白质模式结合域（modularbindingdomain）SH2 结构域（结构域（Src homology 2 domain）第27页蛋白质模式结合域及其结合基序特异性蛋白质模式结合域及其结合基序特异性第28页Robert J.Lefkowitz Brian K.Kobilka 美国科学家罗伯特莱夫科维茨（Robert J.Lefkowitz）和布莱恩克比尔卡（Brian K.Kobilka）因“G蛋白偶联受体研究”取得诺贝尔化学奖第29页（二）细胞内信号蛋白复合物装配（二）细胞内信号蛋白复合物装配三、信号转导系统及其特征三、信号转导系统及其特征基于支架蛋白基于支架蛋白基于受体活化域基于受体活化域基于肌醇磷脂基于肌醇磷脂第30页（三）信号系统主要特征（三）信号系统主要特征三、信号转导系统及其特征三、信号转导系统及其特征特异性特异性放大效应放大效应脱敏脱敏整合作用整合作用第31页第二节第二节细胞内受体介导信号传递细胞内受体介导信号传递亲脂性小分子亲脂性小分子-类固醇激素、视黄酸、类固醇激素、视黄酸、维生素维生素D和甲状腺素受和甲状腺素受体在细胞核内体在细胞核内脂溶性气体分子脂溶性气体分子NO-受体含有鸟苷酸环化受体含有鸟苷酸环化酶活性酶活性个别亲脂性小分子个别亲脂性小分子 -如前列腺素受体在细如前列腺素受体在细 胞质膜上胞质膜上第32页NO气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合第33页NONO在造成血管平滑肌舒张中作用在造成血管平滑肌舒张中作用乙酰胆碱乙酰胆碱血管内皮血管内皮Ca2+Ca2+浓度升高浓度升高NONO合酶合酶NONO平滑肌细胞平滑肌细胞鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMPPKGcGMPPKG平滑肌舒张平滑肌舒张血管扩张、血流通畅血管扩张、血流通畅第34页“明星分子明星分子”NO”NONO为脂溶性气体，可快速扩散透过细胞膜，作用为脂溶性气体，可快速扩散透过细胞膜，作用于临近靶细胞；于临近靶细胞；血管内皮细胞和神经细胞是血管内皮细胞和神经细胞是NO生成细胞；生成细胞；NO生成以精氨酸为底物由生成以精氨酸为底物由NO合成酶合成酶（NOS）催化，催化，以以NADPH为电子供体，生成为电子供体，生成NO和瓜氨酸；和瓜氨酸；NO效应酶是效应酶是鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶。第35页硝酸甘油治疗心绞痛：硝酸甘油治疗心绞痛：其作用机理是其作用机理是硝酸甘油代硝酸甘油代谢生成谢生成NO，后者刺激心脏血管平滑肌细胞舒张，后者刺激心脏血管平滑肌细胞舒张，从而增加心脏供血。从而增加心脏供血。NONO与药品与药品第36页Viagra(伟哥伟哥)inhibitstheenzymePDE枸橼酸西地那非枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)：一个对环磷酸鸟苷：一个对环磷酸鸟苷（cGMP）特异）特异5型磷酸二酯酶（型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂）选择性抑制剂NO激活鸟苷酸环化酶造成环磷酸鸟苷（激活鸟苷酸环化酶造成环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，）水平增高，使阴茎海绵体内平滑肌松弛，血液充盈使阴茎海绵体内平滑肌松弛，血液充盈http:/www.rise.duke.edu/phr150/Viagra/howitworks.htmlhttp:/www.topnews.in/health/viagra-may-cause-hearing-loss-27477第37页第三节第三节G蛋白偶联受体介导信号转导蛋白偶联受体介导信号转导G蛋白蛋白受体受体效应物效应物第38页一、一、G蛋白偶联受体结构与激活蛋白偶联受体结构与激活G 蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大多样性家族）是细胞表面受体中最大多样性家族含有含有7 个个疏水肽段形成跨膜疏水肽段形成跨膜 螺旋区螺旋区和相同三维结构，和相同三维结构，N 端在端在细胞外侧细胞外侧，C 端在胞质侧端在胞质侧第39页2.G2.G蛋白蛋白G G蛋白是蛋白是三聚体三聚体GTPGTP结合调整蛋白结合调整蛋白简称，位于质膜胞浆一侧。简称，位于质膜胞浆一侧。由由G G、G G、G G三个亚基组成，三个亚基组成，G G和和G G亚基以异二聚体存在；亚基以异二聚体存在；G G和和G G亚基经过共价结合脂肪酸链亚基经过共价结合脂肪酸链尾结合在膜上；尾结合在膜上；G G亚基本身含有亚基本身含有GTPaseGTPase活性，是活性，是分子开关蛋白。分子开关蛋白。一、一、G蛋白偶联受体结构与激活蛋白偶联受体结构与激活第40页413.效应物（效应物（effector）：）：指直接产生效应物质，它们是指直接产生效应物质，它们是信号转导路径中催化单位。信号转导路径中催化单位。A:A:离子通道离子通道B:B:腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶C:C:磷脂酶磷脂酶C C一、一、G蛋白偶联受体结构与激活蛋白偶联受体结构与激活第41页哺乳类三聚体哺乳类三聚体G蛋白主要种类及其效应器蛋白主要种类及其效应器G类型类型结合效应器第二信使第二信使受体举例受体举例Gs腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP（升高）（升高）肾肾上上腺腺素素受受体体，胰胰高高血血糖糖素素受受体体，血血中中复复合合胺胺受受体体，后后叶叶加压素受体加压素受体Gi腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶K+通通道道（G 激激活效应器）活效应器）cAMP（降低）（降低）膜电位改变膜电位改变1肾上腺素受体肾上腺素受体M乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体Golf腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP（升高）（升高）嗅觉受体（鼻腔）嗅觉受体（鼻腔）Gq磷脂酶磷脂酶CIP3，DAG（升高）（升高）2肾上腺素受体肾上腺素受体Go磷脂酶磷脂酶CIP3，DAG（升高）（升高）乙酰胆碱受体（内皮细胞）乙酰胆碱受体（内皮细胞）GtcGMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cGMP（降低）（降低）视杆细胞中视紫红质（光受体）视杆细胞中视紫红质（光受体）第42页4.G蛋白偶联受体激活蛋白偶联受体激活一、一、G 蛋白偶联受体结构与激活蛋白偶联受体结构与激活第43页一、一、G蛋白偶联受体结构与激活蛋白偶联受体结构与激活第44页一、一、G蛋白偶联受体结构与激活蛋白偶联受体结构与激活第45页二、二、G蛋白偶联受体所介导细胞信号通路蛋白偶联受体所介导细胞信号通路G蛋白偶联受体主蛋白偶联受体主要有要有3类：类：激活离子通道激活离子通道激活或抑制激活或抑制腺苷腺苷酸环化酶酸环化酶(AC)，以以cAMP为第二为第二信使信使激活激活磷脂酶磷脂酶C(PLC)，以以IP3和和DAG作为双作为双信使信使第46页（一）激活离子通道（一）激活离子通道G蛋白偶联受体所介导信号通路蛋白偶联受体所介导信号通路心肌细胞上心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活乙酰胆碱受体激活G蛋白开启蛋白开启K+通道通道 AchM型型Ach受体受体Gi蛋白（蛋白（GiG）G K+通道通道 K+外流外流超极化超极化减缓心肌细胞收缩频减缓心肌细胞收缩频率。率。第47页（二）激活或抑制腺苷酸环化酶（二）激活或抑制腺苷酸环化酶G蛋白偶联受体蛋白偶联受体受体：受体：刺激性激素受体刺激性激素受体(Rs)；抑制性激素受体；抑制性激素受体(Ri)G蛋白：蛋白：刺激性刺激性G蛋白蛋白(Gs)；抑制性；抑制性G蛋白蛋白(Gi)效应酶：效应酶：腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）第二信使第二信使第48页腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）和环腺苷酸磷酸二酯酶和环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）：跨膜跨膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+存在下，催化存在下，催化ATP生成生成cAMP环腺苷酸磷酸二酯酶环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）：可降可降 解解cAMP生成生成5-AMP，造成细胞内，造成细胞内cAMP水平下降水平下降第49页蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）无活性无活性PKA是含有是含有2个调整亚基个调整亚基(R)和和2个催化亚基个催化亚基(C)四聚体，四聚体，每个每个R亚基上有亚基上有2个个cAMP结合位点结合位点cAMP与调整亚基结合，使调整亚基和催化亚基解离，释放与调整亚基结合，使调整亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活出催化亚基，激活PKA第50页1.cAMP-PKA信号与糖原代谢信号与糖原代谢第51页2.cAMP-PKA信号通路与基因表示调控信号通路与基因表示调控第52页（三）激活磷脂酶（三）激活磷脂酶C、以、以IP3和和DAG作为双信使作为双信使G蛋白偶联受体介导信号通路蛋白偶联受体介导信号通路胞外信号分子与细胞外信号分子与细胞表面胞表面G蛋白偶联蛋白偶联受体结合，激活质受体结合，激活质膜上膜上磷脂酶磷脂酶C(PLC)，使质膜，使质膜上上磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(PI)最终水解为最终水解为三磷酸三磷酸肌醇肌醇(IP3)和二酰甘和二酰甘油油(DAG)两个第二两个第二信使，使胞外信号信使，使胞外信号转换为胞内信号，转换为胞内信号，两个第二信使分别两个第二信使分别以不一样方式引发以不一样方式引发细胞应答反应。细胞应答反应。第53页IP3-Ca2+和和DAG-PKC双信使信号通路双信使信号通路第54页1.IP3-Ca2+信号通路与钙火花信号通路与钙火花IP3打开内质网膜上打开内质网膜上IP3-门控门控Ca2+通道，细胞质基质中通道，细胞质基质中Ca2+浓度快速升高浓度快速升高。钙火花钙火花（Ca2+spark）：在短：在短短短10ms内，细胞内某一微区内，细胞内某一微区Ca2+探针探针Fluo-3荧光强度骤升荧光强度骤升1 1倍，随即又在倍，随即又在20ms内消失，故内消失，故称钙火花。钙火花在时空上叠称钙火花。钙火花在时空上叠加形成了细胞水平钙振荡。加形成了细胞水平钙振荡。第55页Ca2+-CaMCa2+经过经过钙调蛋白钙调蛋白发挥作用。发挥作用。钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin,CaM）：每个：每个CaM分子由分子由148氨基酸残基组成，含四个结构域，每个结构域可氨基酸残基组成，含四个结构域，每个结构域可结合结合1个个Ca2+。CaM是一个广泛分布高度保守小分子是一个广泛分布高度保守小分子Ca2+结合（应答）蛋白，参加许多结合（应答）蛋白，参加许多Ca2+依赖性生理依赖性生理反应与信号转导。反应与信号转导。Ca2+经过形成经过形成Ca2+-CaM复合物将靶酶激活或抑制复合物将靶酶激活或抑制，这是一个受这是一个受Ca2+浓度控制可逆反应。浓度控制可逆反应。第56页Ca2+-CaM-CaMkinase第57页2.DAG-PKC信号通路信号通路细胞质基质中细胞质基质中Ca2+浓浓度升高，度升高，造成蛋白激造成蛋白激酶酶C（PKC）转位到转位到质膜内表面，被质膜内表面，被DAG活化；活化；PKC经过使经过使底物蛋白底物蛋白磷酸化磷酸化使细胞产生应使细胞产生应答反应（细胞分泌、答反应（细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖肌肉收缩、细胞增殖及分化）。及分化）。第58页受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶（RTK）包含包含7个亚族个亚族绝大多数绝大多数RTK是单体跨膜蛋白是单体跨膜蛋白N端位于细胞外，是配体结合域，端位于细胞外，是配体结合域，C端位于胞内，含有酪端位于胞内，含有酪氨酸激酶结构域，并含有氨酸激酶结构域，并含有自磷酸化自磷酸化位点位点RTK主要功效控制细胞生长、分化主要功效控制细胞生长、分化第四节第四节 酶联受体介导信号转导酶联受体介导信号转导第59页第四节第四节 酶联受体介导信号转导酶联受体介导信号转导受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶酪氨酸蛋白激酶联受体酪氨酸蛋白激酶联受体第60页受体酪氨酸激酶激活受体酪氨酸激酶激活在静息状态在静息状态RTK活性很低，信号分子与受体结合造成受体活性很低，信号分子与受体结合造成受体二聚化，受体二聚化激活酪氨酸激酶活性，进而在二聚体二聚化，受体二聚化激活酪氨酸激酶活性，进而在二聚体内彼此交叉磷酸化受体胞内段酪氨酸残基内彼此交叉磷酸化受体胞内段酪氨酸残基（自磷酸化（自磷酸化autophosphorylation）激活激活RTK内磷酸酪氨酸残基可被含内磷酸酪氨酸残基可被含SH2结构域结构域胞内信号蛋胞内信号蛋白所识别，开启信号传导白所识别，开启信号传导第61页Ras 蛋白蛋白l Ras蛋白：由蛋白：由190个氨基个氨基酸残基组成酸残基组成单体单体GTP结结合蛋白合蛋白，是一个，是一个GTPase开关蛋白开关蛋白l Ras蛋白蛋白GTP-GDP转换转换机制：机制：鸟苷酸交换因子鸟苷酸交换因子（GEF）使使Ras蛋白活化蛋白活化（开启）（开启）；GTP酶促进酶促进蛋白蛋白（GAP）使使Ras蛋白蛋白失活（关闭）失活（关闭）第62页活化活化RTK激活激活Ras蛋白蛋白生长因子受体结合蛋白生长因子受体结合蛋白GRB2，含有，含有SH2结构域，可直接结构域，可直接与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基结合，与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基结合，GRB2还含有两还含有两个个SH3结构域，能结合并激活另一个胞质蛋白结构域，能结合并激活另一个胞质蛋白Ras-GEF（son of sevenless，Sos）Sos蛋白含有鸟苷酸交换因子活性，它与蛋白含有鸟苷酸交换因子活性，它与Ras结合造成构象结合造成构象改变，使非活性改变，使非活性Ras-GDP转换成有活性转换成有活性Ras-GTP第63页Ras-MAPK磷酸化级联反应磷酸化级联反应配体配体 RTK GRB2 Sos Ras Raf（MAPKKK）Mek（MAPKK）Erk（MAPK）进入细胞核进入细胞核 其它激酶其它激酶或转录因子或转录因子改变靶蛋白活性或改变基因表示改变靶蛋白活性或改变基因表示第64页第五节第五节其它细胞表面受体介导信号通路其它细胞表面受体介导信号通路第65页第六节第六节细胞信号转导整合与控制细胞信号转导整合与控制第66页一、细胞应答反应特征一、细胞应答反应特征细胞对信号应答反应含有细胞对信号应答反应含有发散性发散性或或收敛性收敛性特征特征第67页二、蛋白激酶网络整合信息二、蛋白激酶网络整合信息“交叉对话交叉对话”（cross talk）第68页三、信号控制：受体脱敏与下调三、信号控制：受体脱敏与下调受体没收受体没收（receptor sequestration）受体下调受体下调（receptor down-regulation）受体失活受体失活（receptor inactivation）信号蛋白失活信号蛋白失活（inactivation of signaling protein）抑制性蛋白产生抑制性蛋白产生（production of inhibitory protein）第69页