他克莫司与环磷酰胺合用对系统性红斑狼疮患者机体炎症及免疫指标的影响.pdf

药物与临床药物与临床China&Foreign Medical Treatment 中外医疗2024 NO.2中外医疗China&Foreign Medical Treatment他克莫司与环磷酰胺合用对系统性红斑狼疮患者机体炎症及免疫指标的影响苏宇，张明谦，朱蓉蓉仙游县总医院内分泌科，福建莆田 351200摘要 目的 研究分析他克莫司与环磷酰胺合用对系统性红斑狼疮患者机体炎症及免疫指标的影响。方法 随机选取2021年2月2023年9月经仙游县医院收诊的系统性红斑狼疮患者60例为研究对象，结合随机数表法分为两组，每组30例。对照组单用环磷酰胺，观察组合用他克莫司与环磷酰胺，比较两组方案疗效、机体炎症指标、免疫指标及方案安全性。结果 观察组方案疗效总有效率为 93.33%，高于对照组的 73.33%，差异有统计学意义（2=4.320，P=0.037）。治疗后，观察组各项机体炎症指标白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、白细胞介素-8（Interleukin-8,IL-8）以及肿瘤坏死因子-（Tumor Necrosis Factor-,TNF-）水平均低于对照组，差异有统计学意义（P均0.05）；观察组各项免疫指标免疫球蛋白 A、G、M（Immunoglobulin A、G、M,IgA、IgG、IgM）均低于对照组，差异有统计学意义（P均0.05）。观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。结论 他克莫司与环磷酰胺合用能够提升对系统性红斑狼疮患者的治疗效果，可更有效减轻机体炎症，调节机体免疫状况，并减少不良反应发生。关键词 系统性红斑狼疮；他克莫司；环磷酰胺；机体炎症；免疫状况中图分类号 R5 文献标识码 A 文章编号 1674-0742（2024）01(b)-0109-04Effects of Tacrolimus Combined with Cyclophosphamide on Inflammation and Immune Indexes in Patients with Systemic Lupus ErythematosusSU Yu,ZHANG Mingqian,ZHU RongrongDepartment of Endocrinology,Xianyou County General Hospital,Putian,Fujian Province,351200 ChinaAbstract Objective To study and analysis the effects of tacrolimus combined with cyclophosphamide on inflammation and immune indexes in patients with systemic lupus erythematosus.Methods 60 patients with systemic lupus erythematosus admitted to Xianyou County General Hospital from February 2021 to September 2023 were randomly selected as the study objects and divided into two groups with 30 cases in each group by random number table method.The control group received cyclophosphamide alone,and the observation group received tacrolimus and cyclophosphamide.The efficacy,inflammatory indexes,immune indexes and safety of the two groups were compared.Results The total effective rate of observation group was 93.33%,which was higher than that of control group(73.33%),and the difference was statistically significant(2=4.320,P=0.037).After treatment,The levels of various indicators of inflammation Interleukin-6(IL-6),Interleukin-8(IL-8),and tumor necrosis factor-(TNF-)in the observation group were lower than those of control group,and the differences were statistically significant(all P0.05).All immune indexes Immunoglobulin A,G,M(IgA,IgG,IgM)in observation group were lower than those in control group,and the differences were statistically significant(all P0.05).The incidence of adverse reactions in observation group was lower than that in control group,and the difference was statistically significant(P70%，病死风险大大提高2。目前，临床针对系统性红斑狼疮的处理尚无特效治愈药物或方法，多采用免疫制剂、激素等药物。环磷酰胺是一种免疫抑制药物，目前已被较广泛用于系统性红斑狼疮等疾病的处理，然而单药治疗效果有限3。他克莫司是近年新研制的一种钙调蛋白抑制药物，能够通过对炎症因子、T淋巴细胞的活化及增生过程进行选择性抑制，从而达到治疗目的，在治疗系统性红斑狼疮方面也有较高的适用性4。鉴于此，本研究随机选取 2021 年 2 月2023 年 9 月经仙游县医院收诊的 60例系统性红斑狼疮患者为研究对象，重点就他克莫司、环磷酰胺两药合用对该病患者机体炎症及免疫状况的影响展开分析，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料随机选取本院收诊的 60 例系统性红斑狼疮患者为研究对象，根据随机数表法分为两组，每组 30例。对照组男 10 例，女 20 例；年龄 2772 岁，平均（54.767.32）岁；病程 323 个月，平均（11.473.25）个月。观察组男 12 例，女 18 例；年龄 2671 岁，平均（54.817.29）岁；病 程 321 个 月，平 均（11.523.31）个月。两组一般资料（性别、年龄以及病程等）比较，差异无统计学意义（P均0.05），具有可比性。且本研究已得到本院医学伦理委员会的审查及许可。1.2 纳入与排除标准纳入标准：符合 2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南5中相关的判定标准；心脏、肝功及肺部等检查无特殊问题；入组前 12 周无激素类药物、免疫抑制剂等用药史；精神、意识以及交流能力等均正常；知悉、同意入组本研究，已签署临床试验知情协议。排除标准：并发肿瘤疾病者；并发严重精神类疾病、交流能力及意识异常者；处于哺乳阶段以及妊娠时期女性；伴重症感染者；并发其他结缔组织疾病者；未能全程配合本研究完成者。1.3 方法两组均在入院确诊病情后，接受常规对症（保护胃黏膜、控制感染以及合理休息等）处理。在此条件下，对照组单用环磷酰胺（国药准字HJ20160467；规格：0.2 g1瓶/盒）静脉滴注，每次用量200 mg/m2，经与 0.9%氯化钠溶液（国药准字 H42020475；规格：500 mL 4.5 g）50100 mL 充分混合后给药，1 次/d，持续用药1个月。观 察 组 合 用 他 克 莫 司 胶 囊（国 药 准 字J20150101；规格：0.5 mg50粒）与环磷酰胺治疗，其中环磷酰胺用法用量同对照组，他克莫司每次用量1 mg，服用2次/d，持续用药1个月。1.4 观察指标（1）对比两组用药方案疗效：在用药 1个月后，结合上述诊疗指南以及临床症状拟定：显效：用药后患者基本或完全无皮疹、关节痛以及乏力等症状，2 4 h 尿蛋白定量（24-hour Urinary Protein Quantitation,24h UA）降低至1/2；无效：用药后患者的皮疹、关节痛以及乏力诸症较用药前基本无变化或加重，24 h UA较用药前降低1/2。总有效率=显效率有效率。（2）对比两组机体炎症指标：在用药前及用药1个月后，为两组患者进行静脉采血（空腹血样3 mL），在离心速率3 000 r/min、处理时间10 min、离心半径10.5 cm 条件下分离得出血清后，参照酶联免疫吸附法测定组间炎症指标值，具体包括白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8,IL-8）以及肿瘤坏死因子-（Tumor Necrosis Factor-,TNF-）。（3）对比两组机体免疫指标：在用药前及用药1 个月后，按照上述步骤为两组患者进行静脉采血及提取血清样本，再借助化学发光免疫分析仪（生产商：武汉医盾医疗器械有限公司，型号：MP-180 型）及其配套试剂（化学发光免疫分析法）检测组间免疫指标值，具体包括免疫球蛋白 A（Immunoglobulin A,IgA）、免疫球蛋白 G（Immunoglobulin G,IgG）以及免疫球蛋白 M（Immunoglobulin M,IgM）。（4）对比两组用药方案安全性：观察两组试验期间出现不良反应的患者情况，并统计其不良反应（膀胱炎、骨质疏松以及高血脂等）发生总占比。110China&Foreign Medical Treatment 中外医疗药物与临床药物与临床2024 NO.2中外医疗China&Foreign Medical Treatment1.5 统计方法采用SPSS 24.0统计学软件分析处理数据，计量资料（炎症指标水平、免疫指标水平）符合正态分布以（x s）表示，进行 t 检验；计数资料（用药方案疗效、不良反应发生率）用例数（n）和率（%）表示，进行2检验，P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组患者用药方案疗效对比观察组用药方案总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）；治疗后，观察组各炎症指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P均0.05）；治疗后，观察组患者的 IgA、IgG、IgM 血清免疫指标水平均低于 对 照 组，差 异 有 统 计 学 意 义（P 均 0.05）。见表 3。2.4 两组患者不良反应发生率对比观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表4。3 结论系统性红斑狼疮好发于 1540 岁女性，致因复杂，目前已知感染、免疫细胞异常激活、激素分泌紊乱以及基因遗传等多种因素均可导致该病的发生发展6-7。药物治疗仍是现阶段临床处理系统性红斑狼疮的主要方法，常采用环磷酰胺等药物。其是经人工研制而成的一种烷化剂，具备较强的抗肿瘤活性，同时可用于抑制 B 淋巴细胞增殖，下调免疫球蛋白水平，具有较好的抗过敏反应效果8-9；然而相关研究表明，环磷酰胺的药效发挥较慢，长期单药 使 用 易 引 发 多 种 不 良 反 应，治 疗 效 果 并 不理想10。他克莫司为强效免疫抑制药物，可通过对钙调蛋白磷酸酶（Calcineurin,CaN）活性的抑制，阻断钙离子（Ca2+）内流，促使机体内多种炎性介质（如 IL-6、TNF-等）分泌减少，T淋巴细胞水平降低，由此达到治疗疾病的目的11-13。俞韶华等14研究指出，在环磷酰胺用药的基础上辅以他克莫司治疗，能够明显提升对系统性红斑狼疮的治疗效果，总有效率可达到 92.7%。付迪等15研究中对 86 例系统性红表1两组患者用药方案疗效对比组别观察组对照组2值P值例数3030显效（n）159有效（n）1313无效（n）28总有效率（%）93.3373.334.3200.037表 2两组患者不同用药阶段机体炎症指标水平对比(x s)组别观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值IL-6（ng/L）治疗前16.292.7216.432.950.1910.849治疗后10.311.7512.342.183.9770.001IL-8（ng/mL）治疗前6.161.156.081.070.2780.781治疗后3.210.894.111.023.6410.001TNF-（pg/mL）治疗前50.138.4548.627.680.7240.471治疗后21.476.3227.358.013.1560.002注：注：IL-6：白细胞介素-6，IL-8：白细胞介素-8，TNF-：肿瘤坏死因子-。表 3两组患者不同用药阶段机体免疫指标水平对比(x s)，g/L组别观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值IgA治疗前3.720.913.670.880.2160.829治疗后2.460.612.800.532.3040.024IgG治疗前22.382.7222.592.910.2880.773治疗后14.121.3215.081.762.3900.020IgM治疗前2.720.732.690.680.1640.869治疗后1.540.511.830.432.3810.020注：IgA：免疫球蛋白A，IgG：免疫球蛋白G，IgM：免疫球蛋白M。表 4两组患者不良反应发生率对比组别观察组对照组2值P值例数3030膀胱炎（n）03骨质疏松（n）13高血脂（n）24总发生率（%）10.0033.33111中外医疗 China&Foreign Medical Treatment药物与临床药物与临床中外医疗China&Foreign Medical Treatment2024 NO.2斑狼疮患者开展随机对照试验，发现经他克莫司、环磷酰胺两药合用后总有效率达到 93.02%，并且多项机体炎症指标（IL-6、IL-8 等）水平也明显降低，优于环磷酰胺单药治疗（P 均0.05）。本研究结果显示，观察组用药 1 个月后的总有效率为93.33%，相 较 于 对 照 组（73.33%）明 显 提 高（P0.05），并且观察组治疗后的机体炎症指标（IL-6、IL-8 以及 TNF-）水平以及免疫指标（IgA、IgM 以及 IgG）水平相比对照组均更低，不良反应发生率低于对照组（P 均0.05）；提示在系统性红斑狼疮患者的临床治疗中，辅以他克莫司与环磷酰胺两药共治取得的效果更优，相对更有助于减轻机体炎症，调节机体免疫状况，并且一定程度上还可减少不良反应发生；与上述研究观点存在相似性。其原因可能在于，环磷酰胺与他克莫司均为免疫抑制药物，但二者作用机制不同，前者主要通过与DNA 双链结合，对免疫细胞的活化及增殖过程产生抑制作用，而后者主要通过抑制 CaN 活性，减少机体炎症释放，发挥抑制 T 细胞活化及增殖的效果，故联合用药能够触发协同增效的效应，提升用药效果，更有效促进机体炎症清除，改善机体免疫状况；同时该两药共治也具有一定的协同减毒作用，因此能够减少不良反应发生，更有效保障患者的用药安全。综上所述，他克莫司与环磷酰胺合用能够提升对系统性红斑狼疮患者的治疗效果，可更有效减轻机体炎症，调节机体免疫状况，并减少不良反应发生，值得临床借鉴。参考文献1 Padiyar S,Arya S,Surin A,et al.Comparison of safety,efficacy and cost between oral pulse cyclophosphamide versus intravenous cyclophosphamide pulse therapy in severe systemic lupus erythematosusJ.Int J Rheum Dis,2020,23(6):800-804.2 Nakai T,Fukui S,Kidoguchi G,et al.Effect and safety profile of 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