比阿培南联合头孢他啶对泛耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性分析.pdf

84中国现代药物应用2024年4月第18卷第8期Chin J Mod Drug Appl,Apr 2024,Vol.18,No.8比阿培南联合头孢他啶对泛耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性分析倪俊杰张妮张烨【摘要】目的分析比阿培南联合头孢他啶对泛耐药鲍曼不动杆菌(PDRAB)的抗菌活性。方法76 株 PDRAB,采用琼脂稀释法测定比阿培南和头孢他啶对其最低抑菌浓度(MIC),并采用棋盘法进行联合药敏实验,通过计算部分抑菌浓度指数(FICI)判断比阿培南和头孢他啶抗 PDRAB 的联合效应。比较比阿培南和头孢他啶对 76 株 PDRAB 的敏感率及 MIC,分析比阿培南联合头孢他啶对 76 株 PDRAB的体外协同抗菌活性。结果比阿培南与头孢他啶对 76 株 PDRAB 的敏感率分别为 48.68%(37/76)、34.21%(26/76),两者对 PDRAB 的敏感性相似(P0.05)。比阿培南联用和头孢他啶联用对 76 株 PDRAB的 MIC 低于单用比阿培南、头孢他啶。比阿培南联合头孢他啶对 76 株 PDRAB 的体外协同抗菌活性以部分协同作用(52.63%)为主,协同作用(42.11%)次之,相加作用(2.63%)、无相关作用(2.63%)较少,没有拮抗作用。结论比阿培南联合头孢他啶对 PDRAB 多表现出协同或部分协同作用,具有明显的体外协同抗菌活性。【关键词】泛耐药鲍曼不动杆菌；比阿培南；头孢他啶；联合治疗；抗菌活性DOI：10.14164/11-5581/r.2024.08.022Analysis of antibacterial activity of biapenem combined with ceftazidime against pandrug-resistant Acinetobacter baumannii NI Jun-jie,ZHANG Ni,ZHANG Ye.The Fifth Peoples Hospital of Zhangjiagang,Suzhou 215600,China【Abstract】Objective To analyze the antibacterial activity of biapenem combined with ceftazidime against pandrug-resistant Acinetobacter baumannii(PDRAB).Methods 76 strains of PDRAB were collected.The minimum inhibitory concentration(MIC)of biapenem and ceftazidime against 76 strains of PDRAB were determined by agar dilution method.The combined drug sensitivity test were determined by chessboard method,and the combined effect of biapenem and ceftazidime against PDRAB was determined by calculating the fractional inhibitory concentration index(FICI).The sensitivity and MIC of biapenem and ceftazidime against 76 strains of PDRAB were compared,and the in vitro synergic antibacterial activity of biapenem combined with ceftazidime against 76 strains of PDRAB was analyzed.Results The drug sensitivity rates of biapenem and ceftazidime against 76 strains of 76 PDRAB were 48.68%(37/76)and 34.21%(26/76),both had similar susceptibility to PDRAB(P0.05).The MIC of biapenem combined with ceftazidime against 76 strains of PDRAB was lower than that of biapenem and ceftazidime alone.The synergistic antibacterial activity of biapenem combined with ceftazidime on 76 strains of PDRAB in vitro was mainly partial synergistic effect(52.63%),followed by synergistic effect(42.11%),additive effect(2.63%),no correlation effect(2.63%),and no antagonistic effect.Conclusion Biapenem combined with ceftazidime against PDRAB showed a synergistic effect or partial synergistic effect,has significant in vitro synergistic antibacterial activity.【Key words】Pandrug-resistant Acinetobacter baumannii;Biapenem;Ceftazidime;Combination therapy;Antibacterial activity鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii,AB)是一种广泛存在于医院环境的条件致病菌,是医院感染的主要病原菌,可分布于体表、呼吸道及胸腔中。近年来,随着-内酰胺类、碳青霉烯类等抗菌药物的大量使用,AB 的耐药范围不断增加,多重耐药 AB(multidrug-resistant AB,MDRAB)和 泛 耐 药 AB(pandrug-resistant AB,PDRAB)的分离率逐渐升高1,2。且由于 AB 的耐药机制尚未完全阐明,使得 PDRAB 感染的诊治及控制作者单位：215600苏州市张家港市第五人民医院预防成为了临床抗感染治疗领域的应对难点与热点3。MDRAB 属于多重耐药菌株,耐药性较高,使得临床治疗难度增加。临床上针对该病多采取-内酰胺类、碳青霉烯类等抗菌药物进行治疗,但因过度使用,使得该菌耐药率显著上升,降低可选择的药物种类,尤其是对于 MDRAB、PDRAB 的高分离率治疗带来较大的挑战4,5。因此,探索安全、高效和便于临床实施的治疗方案意义重大,特别是合理运用现有的抗菌药物十分85中国现代药物应用2024年4月第18卷第8期Chin J Mod Drug Appl,Apr 2024,Vol.18,No.8重要6。其中比阿培南是一种新型的-甲基碳青霉烯类抗菌药物7,其作用机制在于抑制细菌细胞壁的合成,达到抑菌的目的,可耐受多种-内酰胺酶的水解,无需与肾脱氢肽酶-I 抑制药合用,对革兰阴性菌有较强的抗菌活性8,9。而头孢他啶是半合成的第三代头孢菌素,能够增强抗菌活性,并阻碍细菌细胞壁的合成,能够提升不动杆菌对药物的敏感度,是临床治疗AB 感染的常用抗菌药物10。本研究拟通过联合药敏实验评价比阿培南与头孢他啶对 76 株 PDRAB 的体外协同抗菌活性,以期为临床制定合理、科学、有效的抗菌药物联合治疗方案提供实验依据,现结果报告如下。1材料与方法1.1材料来源取自 2016 年 2 月 2019 年 8 月本院住院及门诊各科室送检的细菌培养标本分离的 76 株PDRAB,均经细菌鉴定及常规药敏试验检测,符合中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识11中关于 PDRAB 的定义。标本来源：60 株菌来自痰液标本,5 株菌来自咽拭子标本,5 株菌来自血液标本,3 株菌来自脓液标本,2 株菌来自胸腔积液,1 株菌来自胆汁标本。质控菌株为购自卫计委临检中心的铜绿假单胞菌 ATCC 27853。1.2方法1.2.1抗菌药物注射用比阿培南(江苏正大天晴药业股份有限公司,国药准字 H20080743),注射用头孢他啶(海南海灵化学制药有限公司,国药准字 H20023524)。1.2.2主要仪器和试剂全自动微生物鉴定系统(法国生物梅里埃公司,型号：VITEK 2 COMPACT 30)及其配套的鉴定和药敏卡,Mueller-Hinton(M-H)培养基(英国 OXIOD 公司)。1.2.3最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)测定采用琼脂稀释法测定比阿培南和头孢他啶对临床分离的 76 株 PDRAB 的 MIC,具体操作及结果判读按照美国临床和实验室标准协会(Clinical&Laboratory Standards Institute,CLSI)2012 年制定的相关临床检验标准及操作规程。1.2.4联合药敏实验采用棋盘法进行联合药敏实验。将微量肉汤倍比稀释后的比阿培南、头孢他啶分别按 4MIC1/32MIC 的浓度梯度加入至 18 列孔、AH 行孔内,每孔加入比阿培南、头孢他啶各 25 l,使两种抗菌药物不同浓度分别交叉组合,呈棋盘式分布。第 9 列孔作为阴性对照孔,加入 50 l 灭 M-H 肉汤。各孔加入 PDRAB 悬液 50 l,最终菌悬液浓度为5105 cfu/ml。振荡混匀后,置于 352温箱中培养1824 h,后进行菌落计数,记录两种抗菌药物联合应用时各自的 MIC 值,以计算部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index,FICI)。FICI=MICA 药联用/MICA 药单用+MICB 药联用/MICB 药单用,FICI0.5 判定为协同作用；0.5FICI1 判定为部分协同作用；FICI=1 判定为相加作用；1FICI4 判定为无相关作用；FICI 4 判定为拮抗作用。1.3观察指标比较比阿培南和头孢他啶对 76 株PDRAB 的敏感率及 MIC,分析比阿培南联合头孢他啶对 76 株 PDRAB 的体外协同抗菌活性。1.4统计学方法采用 SPSS23.0 统计学软件对数据进行处理。计数资料以率(%)表示,采用2检验。P0.05)。比阿培南联用和头孢他啶联用对 76 株 PDRAB 的 MIC 低于单用比阿培南、头孢他啶。见表 1。2.2比阿培南联合头孢他啶对 76 株 PDRAB 的体外协同抗菌活性分析比阿培南联合头孢他啶对 76 株PDRAB 的体外协同抗菌活性以部分协同作用(52.63%)为主,协同作用(42.11%)次之,相加作用(2.63%)、无相关作用(2.63%)较少,没有拮抗作用。见表 2。表 1比阿培南和头孢他啶对 76 株 PDRAB 的 MIC 分析(mg/L)抗菌药物MIC50MIC90MICrange比阿培南641282128头孢他啶645122512比阿培南联用1632164头孢他啶联用2641128表 2比阿培南联合头孢他啶对 76 株 PDRAB 的体外协同 抗菌活性分析株(%)FICI联合作用数值FICI0.5协同作用32(42.11)0.5FICI1部分协同作用40(52.63)FICI=1相加作用2(2.63)1FICI4无相关作用2(2.63)FICI4拮抗作用03讨论AB 是一种极易产生诱导耐药的细菌,其带有多种耐药的基因,抗菌药物应用时能迅速诱导细菌产生对该药的耐药性12。PDRAB 是 AB 类型之一,可通过交叉感染而引起院内感染,是我国医院感染常见病原菌之一,会导致呼吸系统、血流及泌尿系统等多种临床疾病13。近年来,在广谱抗菌药物大量应用的情况下,86中国现代药物应用2024年4月第18卷第8期Chin J Mod Drug Appl,Apr 2024,Vol.18,No.8耐药的 AB 越来越多见,极易引起医院内交叉感染,甚至是耐药菌株的爆发流行,故如何预防控制和治疗耐药的 AB 引起的感染成为了目前临床迫切需要解决的问题。有研究显示14,PDRAB 对亚胺培南的耐药率较高,高达 62.8%,而对头孢哌酮-舒巴坦、米诺环素耐药率则分别为 36.40%、41.80%,对于其他药物的耐药率多高于 50.00%,成为临床抗感染治疗的难点。因此,临床医师需根据药敏试验结果严格按照规范使用药物,其中抗菌药物联合应用是治疗耐药菌株感染的一种重要措施。晁灵善等15研究报道碳青霉烯类抗菌药物与舒巴坦联合应用于抗广泛耐药的 AB 体外抗菌效应显示协同或部分协同作用；刘文杰16研究报道替加环素与头孢哌酮-舒巴坦联合应用治疗 PDRAB感染具有显著疗效,可见联合应用具有协同作用的抗菌药物抗 PDRAB 菌株引起的感染具有较好的效果。头孢他啶是一种半合成的第三代头孢菌素,其对AB 有较强的作用,主要是通过抑制转肽酶的转肽作用,阻碍细胞壁的合成,起到抑菌杀菌作用17。头孢哌酮-舒巴坦药物抗菌谱广,更有较强的抗菌作用,其抗菌活性较强,且具有一定的特性,充分发挥其药效,适用于患者不同程度(中度、重度等)敏感致病感染的治疗。而比阿培南属于碳青霉烯类抗菌药物,其作用机制是与青霉素结合蛋白-2 和(或)青霉素结合蛋白-3 不可逆的结合抑制细胞壁的合成,对革兰阴性杆菌有较高的抗菌活性18。此外,比阿培南对人肾二氢肽酶-1(DHP-1)较同为碳青霉烯类的美罗培南、亚胺培南更稳定,无需合用 DHP-1 抑制剂,其体外抗菌活性优于其他碳青霉烯类抗菌药物,另外该药物副作用较小,与碳青霉烯类抗菌药物相比,无中枢神经系统毒性,属于一种更加安全、有效的药物,多粘菌素可直接作用于细菌细胞膜,使得外膜渗透性增加,还会导致细菌死亡,但因毒性反应使得临床应用得到限制19。目前,尚无比阿培南与头孢他啶联合抗 PDRAB 感染的相关研究。因此,本研究选择临床分离的 76 株 PDRAB,拟通过体外联合药敏实验评价比阿培南与头孢他啶对76 株 PDRAB 的体外协同抗菌活性。本研究结果显示,比阿培南与头孢他啶对 76 株 PDRAB 的药物敏感率分别为 48.68%、34.21%,这与近年来国内报道的检测数据基本相符20,21。联合用药时,比阿培南、头孢他啶抗 76 株 PDRAB 的 MIC 值分别降至单用的 1/41/2,体外联合药敏实验结果也显示,比阿培南联合头孢他啶抗 PDRAB 表现协同作用、部分协同作用分别为42.11%、52.63%,无拮抗作用,可见比阿培南联合头孢他啶抗 PDRAB 表现出明显的协同抗菌活性。本研究推测比阿培南与头孢他啶联合应用于 PDRAB 具有协同抗菌作用,增强体外联合抗菌效应,其机制可能为两种抗菌药物分别作用于细菌不同靶位所致。PDRAB 因其较为复杂的耐药机制,其耐药性具有上升的趋势,其中比阿培南与头孢他啶药物均对 PDRAB 具有独特的亲和力,前者对于不动杆菌、厌氧菌等体外抗菌活性优于后者,但是对于庆大霉菌耐药的铜绿单胞菌、体外抗菌活性较高,比阿培南对感染革兰阳性菌或革兰阴性菌的患者均有较好的保护作用,在此基础上联合头孢他啶药物可充分发挥其协同性,两者联合治疗效果更好,能够干扰细菌细胞壁的合成,并起到较好的抑菌作用,可增强对不动杆菌、产气杆菌及克雷伯菌等的抗菌活性,与林昱等22研究结果一致,进一步说明了比阿培南联合头孢他啶治疗能够有效提升 PDRAB的抗菌活性。随着头孢他啶药物的广泛使用,可能与其他-内酰胺类药物存在交叉耐药的情况,耐药的菌种日益增加,使得抗菌的敏感性得以下降,因此,在临床治疗当中需根据患者实际耐药情况,需优化治疗方案和给药的策略,可有效减少耐药菌的产生。综上所述,比阿培南联合头孢他啶对 PDRAB 多表现出协同或部分协同作用,具有明显的体外协同抗菌活性,但是,比阿培南与头孢他啶联合应用是否可作为临床抗 PDRAB 感染的可选方案,仍亟待动物试验及临床研究进一步验证其有效性和安全性。本次研究存在一定局限性,此次研究所选择的样本量较少,需扩大样本量,且不同地区的 AB 耐药性可能存在差异,在临床治疗过程当中需结合实际的药敏试验结果来进行合理用药,可有效提升治疗效果,并减少耐药性情况 发生。参考文献1 安玉英,张风林.比阿培南联合注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染患者的疗效分析.中国合理用药探索,2019,16(4):112-115.2 Said KB,Alsolami A,Khalifa AM,et al.A Multi-Point Surveillance for Antimicrobial Resistance Profiles among Clinical Isolates of Gram-Negative Bacteria Recovered from Major Hail Hospitals,Saudi Arabia.Microorganisms,2021,9(10):2024.3 刘占诺.比阿培南延长输注时间与头孢哌酮-舒巴坦钠对泛耐药鲍曼不动杆菌感染呼吸机相关性肺炎患者的疗效评价.抗感染药学,2020,17(2):220-222.4 Oliva A,Ceccarelli G,De Angelis M,et al.Cefiderocol for compassionate use in the treatment of complicated infections caused by extensively and pan-resistant Acinetobacter baumannii.J Glob Antimicrob Resist,2020,23(5):292-296.5 余婷婷.泛耐药鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类抗生素机制研究/中华医学会第三届感染与抗微生物治疗论坛,第九届全国感染性疾病及抗微生物化疗学术会议,第一届上海国际临床微生物及抗微生物化疗学术会议论文集,2011:300-306.6 刘国艳,杨利生,许梅,等.危重患者多药耐药鲍氏不动杆菌医院感染暴发的临床研究.中华医院感染学杂志,2019,29(9):1306-1310.7 Sayyahfar S,Choobdar FA,Mashayekhi M,et al.Successful 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