2010考试查资料总结.doc

7. 青霉素与GABA受体的关系（查资料归纳）
实验证明，青霉素可能通过竞争内源性GABA与GABAA和GABAB受体的结合，阻断了GABA介导的突触前和突触后抑制效应，并增加了兴奋性递质的释放，显示了惊厥效应。
动物实验证明青霉素的致痫作用有明显的剂量依赖性，除了对神经组胺的直接损伤外，还能抑制神经元的GABA受体与GABA的结合而致痫。
研究表明，青霉素可抑制GABA摄取及竞争GABA受体对痛阈产生先上升后下降的双向效应，GABA与其呈拮抗作用。
8.GABA受体的病理生理学意义
GABA受体参与多种重要的行为和生理反应，包括疼痛、调节食欲和视觉信息传递等活动，并参与癫痫、抑郁症和焦虑症等疾病的发病机制。
⑴与疼痛的关系：①增加脑内GABA含量，产生镇痛作用；②GABA能系统拮抗吗啡镇痛作用；③GABA能系统拮抗针刺镇痛作用。
⑵参与视觉通路信息的传递和调控
⑶对摄食的影响：GABA含量增加，抑制下丘脑摄食，降低摄食量。
⑷对垂体激素的作用：GABA对腺垂体和神经垂体的分泌均具有调节作用。
⑸与神经疾病关系：GABA能系统功能障碍是许多神经系统疾病的直接或间接病因，例如癫痫、帕金森病、亨廷顿舞蹈症。
⑹抗焦虑作用：GABA作用减弱，可引起焦虑。
⑺与糖尿病的关系：GABA系统和胰岛素依赖型糖尿病发病有关。
9.兴奋性氨基酸毒性和神经系统退行性疾病
对于这些氨基酸的神经毒性与它们对中枢神经元的兴奋性密切相关，故常简称兴奋性毒性。
①精神病：与谷氨酸含量相反，精神分裂病病人某些脑区的兴奋性氨基酸受体增加(主要为ICA受体)，这可能是谷氨酸能神经的功能低下所引起的代偿反应。
②脑缺血：脑缺血性病变与NMDA受体关系密切，NMDA受体拮抗剂可以减少这种神经元的损害。
③亨廷顿病：此病的发生机制与兴奋脑内氨基酸的失调有关，其病理特点是纹状体神经元胞体变形。
④阿尔茨海默病：阿尔茨海默病涉及胆碱能，生长抑制能，和肾上腺素能神经元的变性，其神经病理学特征是前脑基底投射到大脑皮质、海马、以及杏仁核的神经元丧失。
⑤阿片依赖：有证据提出兴奋性氨基酸受体会与阿片依赖的形成过程。
⑥谷氨酸和神经内分泌紊乱：给幼年动物及儿童口服谷氨酸钠，可破坏神经元，导致复杂的内分泌缺乏综合症。
10.组胺和AD、癫痫、睡眠障碍的关系
⑴组胺与AD的关系：
近年的研究表明，AD患者的下丘脑、海马和颞叶皮质的组胺水平明显降低，同时促进组胺释放的组胺释放因子在颞叶皮质也有明显下降。在NMDA受体拮抗剂MK-801和东莨菪碱等诱发的大鼠空间学习记忆障碍模型中发现：组胺、组胺前体物质组氨酸及增加内源性组胺释放的H3受体拮抗剂都有明显改善动物的学习记忆的能力。组胺能神经受损可能是AD患者认知功能下降的一个重要原因，活化脑内组胺能神经有利于预防和治疗AD。

⑵组胺与癫痫的关系：
癫痫是一类慢性、反复性、突然发作的大脑机能失调性疾病，其特征为中枢神经系统反复的、过度同步化的、异常的电化学活动。中枢组胺具有抗癫痫的作用，主要通过其H1受体起作用的，激活H1受体可以明显抑制癫痫发作。虽然大剂量H2受体激动剂也可以抑制癫痫的发作，但是在常规剂量下H2受体激动剂对电刺激和药物引起的癫痫都没有抑制作用。而组胺H3受体具有重要的自身负反馈调节功能，当组胺与H3 受体结合时可以抑制组胺神经元突触前膜合成和释放组胺，相反H3受体拮抗剂则可以促进组胺的合成与释放。
⑶组胺与睡眠障碍的关系：
组胺释放系统对维持脑干上行网状激动系统的正常功能很重要，临床观察H1受体拮抗剂产生的镇静作用，动物接受下丘脑横切术(组胺能神经通路被切断)后变得睡眠过度；相反，促进脑内组胺释放(如H1受体拮抗剂)则使动物觉醒时间延长，已有临床应用组胺H1受体拮抗剂苯海拉明作为诱导药物治疗失眠症。
另一方面，发作性睡眠病是一种终身疾病，病因还不明。患者脑内组胺水平较正常人低，可以采用增加组胺释放来产生治疗作用，发现组胺H1受体激动剂副作用大，而组胺H3受体拮抗剂不良作用较少，可采用。
11. 5-HT1受体亚型功能性特征
水平
5-HT1A受体
5-HT1B受体
5-HT1D受体
5-HT1E受体
5-HT1F受体
细胞
腺苷酸环化酶(-)
腺苷酸环化酶(-)
腺苷酸环化酶(-)
腺苷酸环化酶(-)
腺苷酸环化酶(-)
电生理效应
超极化
抑制诱发突触电位
类似5-HT1B受体

行为
5-HT综合征
低体温
摄食过多
抗焦虑
性行为
辨别刺激
运动/旋转反应
摄食减少
低体温(豚鼠)
肌阵挛抽搐(豚鼠)
类似5-HT1B受体

不诱发外在行为改变(如5-HT行为综合征、运动、体温改变)
神经化学
5-HT释放(-)
NE释放(+)
乙酰胆碱释放(+)
谷氨酸释放(-)
5-HT释放(-)
乙酰胆碱释放(-)
自身受体：抑制5-HT释放
异种受体：抑制谷氨酸释放、抑制GABA释放、抑制乙酰胆碱释放

神经内分泌效应
ACTH(+)
催乳素(+)

低剂量在硬膜外渗模型中有活性

6. 5-HT及其受体与疾病的关系(比如焦虑症，、强迫症性障碍、精神分裂症、偏头痛、冲动性行为、摄食障碍、认知功能、睡眠和昼夜节律等，这需要个人查资料总结)
5-HT与抑郁症：
·20世纪70年代早起有人推测抑郁症与5-HT活性降低是有联系的。
·Blier及其同事认为，增强5-HT的神经传递可能是抗抑郁药治疗不同类型抑郁症的共同机制。
·临床和实验室的证据说明5-HT在抑郁症时起着多种功能上的作用，从这可以看出，5-HT与情绪、睡眠、失眠、记忆、学习、摄食以及性行为有关，以上所有行为都会不同程度的扰乱患有严重抑郁症的病人。
·三环类抗抑郁药和电休克疗法增敏了突触后5-HT1A受体，而SSRIs，5-HT1A受体激动剂和MAO抑制剂是通过脱敏胞体树突和末梢的5-HT受体提高了5-羟色胺能的传导。
·5-HT2受体功能的变化对抑郁症的发病及其病情变化起一定作用，并且其还与抗抑郁药的作用机制有关。
·据观察5-HT2受体在自杀者以及自然死亡的抑郁病患者的额叶皮质中密度有所增加。
·近来的研究发现5-HT1A与5-HT2受体之间有功能上的相互作用，提示5-HT2受体拮抗剂通过快速的阻断与慢性的下调5-HT2受体来增强5HT1A受体介导的神经传递。

5-HT与精神分裂症：
5-HT的中枢功能相当复杂，参与感觉，运动，睡眠，情感等多种功能的调节，早在1954年Wolley等就提出精神分裂症可能与5-HT代谢障碍有关的假说。
非典型抗精神病药物氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑等，除了对中枢DA受体有拮抗作用外，还对5-HT2A受体有很强的拮抗作用。
5-HT2A受体可能与情感，行为控制及DA调节释放有关。
5-HT2A受体激动剂可促进DA的合成和释放，而5-HT2A受体拮抗剂可使DA神经元放电减少，并能减少中脑皮层及中脑边缘系统DA的释放，其抗精神病作用及较少的锥体外系反应，可能与此有关。
5-HT与偏头痛：
脑干的三叉神经核及其神经末梢和突触，该区域是脑内的疼痛发生器，及脑部疼痛中枢，研究发现此部位存在许多5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体，刺激这些受体使之兴奋，不但能引起颅内血管收缩，而且能抑制三叉神经传入末梢释放多肽类致痛物质，还能降低三叉神经尾端核的兴奋性，减少头疼刺激的传入，因此开发了选择性很高的强效5-HT1受体激动剂，及曲坦类新药，开启了治疗偏头痛的新篇章。
5-羟色胺与强迫症：
OCD患者存在中枢神经系统的5-HT能低下，5-羟色胺回收抑制剂(SSRI)具有增加突触间隙5-HT神经递质水平的作用，故有改善患者强迫症状的作用。
5-HT2C受体也被认为可能与OCD的发病相关。当给予ODC患者5-HT2C受体激动剂后症状会出现短暂但明显的加重。对于5-HT2C受体拮抗剂是否对该疾病有疗效还有待证实。
新开发的选择性5-HT1d受体拮抗剂对OCD的治疗很有效，机制是由SSRIs导致位于额叶的抑制性5-HT1d受体脱敏，使脑区的5-HT释放增加。
5-羟色胺与摄食障碍：
5-HT是重要的摄食、性行为、社会、应激与情绪调节的神经递质。它可以通过饱胀感而调节摄食，5-HT拮抗通剂过5-HT递质系统或阻断与其受体结合而增加食物消耗、增加体重。主要的5-HT代谢产物5-hydroleacetic acid在低体重的AN患者水平降低，但获得永久康复的患者这一代谢产物都升高至正常水平。因此推测5-HT能递质功能的紊乱是AN、BN发病的危险因素。芬氟拉明(d-FEN)是中枢性的食欲抑制药。它的主要作用是阻断5-HT的重吸收，刺激5-HT的分泌。室旁核、特别是弓状核的外侧区的前阿黑皮素原(POMC)神经元接受脑干背侧中缝核5-HT能神经元的投射，5-HT与POMC神经元上的5-HT受体结合，刺激α-MSH的分泌和释放。
5-HT与焦虑症：
目前认为焦虑障碍的发生可能与5-HT功能增强有关证据有：
①丙咪嗪治疗焦虑障碍有效，而它主要影响5-HT能系统和NE能递质系统。氯丙咪嗪、氟西汀、氟伏草胺等主要影响5-HT能神经递质系统对焦虑障碍均有较好效果，而麦普替林为一种选择性的NE再摄取抑制剂，而对焦虑障碍疗效差。
②促进5-HT释放的物质如芬氟拉明能加剧或诱发焦虑症状和惊恐发作。
③丁螺环酮治疗GAD有效，已发现其主要作用于海马的5-HT1A受体使5-HT1A功能下调而产生抗焦虑作用。
④5-HT系统损害或5-HT合成受阻在动物模型上起到抗焦虑的作用，也支持焦虑症5-HT能亢进。
⑤有研究发现，氯氮卓能抑制中缝背核的放电，氯硝西泮能抑制5-HT神经元的放电，两者均能减少5-HT的转换与释放，这些抗焦虑药物从另一个侧面表明了5-HT在焦虑症发生中的作用。

5-HT与冲动性行为：
多数研究认为冲动攻击行为与5-HT功能有关，调节5-HT神经递质合成、转运、作用和分解的相关基因，如色氨酸羟化酶(TPH)、5-羟色胺转运体(5-HTT)、5-羟色胺受体(5-HTR)和单胺氧化酶(MAO)基因，成了研究行为障碍的重要候选基因。
5-HT与睡眠和昼夜节律：
5-HT和5-HT受体对睡眠和昼夜节律有调节作用，已经证明阻断5-HT2受体减少REM睡眠，而Dugovic从其实验结果提出大多数改变5-HT传递的药物均减少REM睡眠。5-HT在昼夜节律中起作用是因为视交叉上核接收大量来源于中脑中缝核的5-羟色胺能神经元的投射，并且通过原位杂交和药理学研究证实，视交叉上核存在大量5-HT7受体，进一步证明5-HT与昼夜节律的关系。
5-HT与认知功能：
5-HT3受体拮抗剂能够改善老年动物的行为并一直东莨菪碱和基底核损伤引起的记忆缺陷。此外，一些有关5-HT3受体拮抗剂的实验证实它们能改善基地和的功能。5-HT3受体选择性的分布在中脑边缘叶和中脑皮层，这些区域一直被认为与认知有关。缺乏5-HT2c受体的小鼠在水迷宫中的行为表现受到影响，因此猜想5-HT2c受体与认知、学习记忆以及焦虑行为有关。

帕金森病
①氧化应激学说：机体氧化亢进或抗氧化功能不足时，即处于氧化应激状态，DA即成为内源毒物，使DA神经元自身中毒；
②基底节神经核(包括纹状体、苍白球、底丘脑、黑质)有两种功能相异的多神经环路由黑质－纹状体DA神经元平衡调控的，当DA神经元退变，即失去调控的能力，则导致PD。
治疗：①L-DOPA替代治疗
②DA激动剂
③保护DA神经元的“氧化应激”中毒