生物技术研发行业报告：一个充满机遇的领域.pdf

生物技术研发：一个充满机遇的领域在创新爆炸式增长中获得投资回报1目录新药数量及多样性不断增加，影响企业运营绩效、药物开发战略和投资策略 2新获批药物数量在十年中翻倍 4新疗法使赛道更加拥挤 7适应症的多样化 10在不断发展的研发环境中进行药物开发 12驱动当前研发环境下的投资回报率 13展望未来 15参考文献 162新药数量及多样性不断增加，影响着企业运营绩效、药物开发战略和投资策略当前药物开发呈现两种截然相反的趋势。一方面，新药获批速度是历史的两倍1，开辟了干预疾病的新途径；另一方面，生物技术的估值在 2021 年期间显著下降2，使许多处于临床前和临床阶段公司在吸引资金推进其项目的能力受到质疑。与此同时，成熟制药公司正在对技术和合作联盟进行大规模投资，以简化药物早期发现和临床试验进程，并获得开发新疗法（例如基因和细胞疗法）所需的技能3。机会 疾病改善疗法 药物协同联用 精准医疗 药物研发方面的长期增长挑战 市场分化 复杂/不断变化的市场定位 仅通过随机对照试验获得的证据 投资回报率的维持与增加数据来源：科睿唯安分析作为 Drugs to Watch 系列的一部分，本报告综述了当前药物研发竞争格局，并分享了不同疗法和靶点的新药数量，以及药物品种多样性的不断扩展对临床和销售业绩、药物开发战略和投资决策所带来的影响。科睿唯安提供的数据和专业知识科睿唯安 (Clarivate)最值得关注的药物预测（Drugs to Watch）系列预测并讨论了有望改变医疗健康市场和患者生活的重磅炸弹药物和新兴创新疗法和技术，由数百名熟悉市场的分析师运用来自科睿唯安的多个数据库，并整合多方信息完成此系列报告。本报告深入探讨了当前研发竞争格局，处于开发中新药数量和种类不断增加，对医药市场带来的影响。Cortellis 竞争情报：为您提供：药物研发管线、交易、专利、全球会议和公司信息以及制药行业的最新动态和新闻稿等综合情报。疾病概况与预测：为您提供 180 多种适应症的全面市场情报和切实可行的见解，以帮助客户优化长期的疾病治疗布局策略。Cortellis 临床试验情报：详细了解临床研究中心和试验方案的综合来源（包括生物标志物、靶点和适应症）。Cortellis 药物早期研发情报：通过整合多渠道来源的生物、化学和药理学数据，该数据情报平台可帮助团队加速临床前开发并减少后期失败的可能性。3CMR 国际药物研究中心：作为科睿唯安的全资子公司，是药物研发基准的领先供应商。Web of Science：全球最大的且独立于出版机构的引文索引和科研信息平台，通过组织整理全球科研信息来帮助学术界、企业、出版机构和政府加速科研步伐。撰稿人Kenneth Beers，科睿唯安咨询团队合伙人Mike Ward，科睿唯安全球思想领袖负责人、生命科学与医疗保健负责人4新获批药物数量在十年中翻倍2021 年，药物开发商又迎来了辉煌的一年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了 50 个新分子实体(NME)，是十年前的两倍4。这批 NME 在疗法和靶点方面均呈现出显着的多样性。图 1.FDA 批准的 NME，19702021图 2.2021 年 FDA 批准的 NME（按疗法和靶点列出）数据来源：美国食品药品监督管理局数据来源：美国食品药品监督管理局小分子mAb多肽显影剂ADC激素外显子跳跃非 FDCsiRNA双特异性FDC蛋白IL-13PCS K9FcRnIgGZFRCMVCNPINFaBCR-AblC5aASBTCRGPMMAEHER2hGHKORHIF-2ArhGAAINF1IBATROCK-2抗寄生虫剂MRASPGAPP抗真菌药AAPFGFRKRASPSMAEGFR/cMetC3CD19PD-1避孕药sNRIGLUCS1P1VEGFDAT/NAT烷基化cPMPDMDCDK4/6ANGPTL3PI3KdHGFCNIHIVsGC5NME 数量和多样性的增加反映出创新不断涌现，包括：分子生物学的革命增加了酶和抗体做为标靶及治疗手段，并开辟了治疗单基因罕见病的新途径 组学和生物信息学的爆发进展及合理化药物设计的进步，促进靶向疗法增长 siRNA、mRNA、AAV 基因传递和 CRISPR 编辑等新技术可以更广泛地控制基因转录和翻译通过投资数据集成、人工智能(AI)、机器学习以及研发流程，并将其生成的高质量数据整合到与人类相关的临床前模型中，这些创新疗法得以实现。从过去十年的论文和临床试验快速增长可以明显看出这些领域的研发强度。图 3.20112020 年发表的论文数量及实际开展的临床试验数量（自概念验证开始）数据来源：科睿唯安 Cortellis 临床试验情报及 Web of Science 尽管面临诸多挑战，但新药投资依然强劲尽管新的研发模式带来了巨大的临床、监管和商业挑战，但投资依然流向这里。诺华在 2019年推出 ZOLGENSMA 基因治疗用于治疗脊髓性肌萎缩症时，就面临着几个问题：这种疗法的安全性和耐用性是否良好？210 万美元的价格点是否会成为一个障碍？迄今为止，ZOLGENSMA 在美国和欧洲，针对未满两岁儿童所批准的适应症，商业销售额均呈现出强劲的增长势头。随着目前针对治疗大龄 2 型患者的鞘内制剂的监管审批路径变得更加清晰，销售还可能会继续增长。细胞和基因治疗CRISPR药物研发用 AI/ML发表的论文中/后期试验（POC 及之后）试验患者试验患者试验患者中/后期试验（POC 及之后）中/后期试验（POC 及之后）发表的论文发表的论文6图 4.诺华 ZOLGENSMA AAV9 SMN1 GTx 治疗脊髓性肌萎缩症数据来源：科睿唯安 Cortellis 竞争情报数据库&疾病概况和预测报告 针对 不到 2 岁儿童（1 型）静脉给药已获得 FDA 和 EMA 批准 针对 两岁以上（2 型）的鞘内给药正在开发中全球销售额，百万美元20192020 年 实际销售额分析师预测(2021+)7新疗法使赛道更加拥挤在 ZOLGENSMA 获批前，大量投资就已经进入基因治疗领域，其中许多资金投入到治疗现有疗法所无法满足需求的神经系统疾病当中。截至 2021 年 12 月，153 种神经系统基因疗法处于临床前或临床开发阶段，其中临床试验最为集中的是治疗杜氏肌营养不良症(DMD)。虽然肢带型肌营养不良症(LGMD)等疾病由多个亚型组成，具有不同基因靶点，但许多疾病领域，如 DMD，有多种基因疗法针对同一靶点（如 DMD 的肌营养不良蛋白）。其他新疗法的情况也是如此，例如反义 RNA 疗法。同样的，该类疗法中拥有已上市疗法或处于管线中的疗法数量最多的疾病仍旧是 DMD。图 5.按神经系统适应症和分期列出的开发中的基因治疗图 6.按分期和适应症列出的反义 RNA 疗法数据来源：科睿唯安 Cortellis 临床试验情报数据来源：科睿唯安 Cortellis 竞争情报153 种活性药物开发中的疗法数量临床前I 期I/II 期II 期III 期杜氏肌营养不良症阿尔茨海默病帕金森病亨廷顿病症癫痫弗里德赖希(Friedreich)共济失调巴顿病泰-萨克斯病DM1MLDSMASCl戈谢病Angelman 综合征卡纳万病GANGM1克拉伯病XLMTN其他按分期划分的疗法III 期 3II 期 2I/II 期I 期 4临床前按研发阶段119 种在研药物按适应症上市 4批准 1申报阶段 2III 期 DMD癌症胰腺癌心血管脂肪代谢帕金森病阿尔茨海默病亨廷顿病高甘油三酯血症自身免疫高血脂症IFD头颈高脂蛋白血症晚期实体瘤COVID-19mBCII 期 I 期临床前8在实际开展的基因治疗和反义 RNA 药物中，DMD 也处于领先地位。这表明当视野扩大到包括所有其他靶点时，会发现该疾病赛道由于存在太多疗法而造成了拥挤局面。超过 100 种 DMD 疗法处于活动状态，其中绝大部分是外显子跳跃、AAV、CRISPR 或其他抗肌萎缩蛋白基因定向疗法。由于在美国只有约 15,000 例 DMD 患者，其中许多疗法仅针对少数足够年轻且能够活动的患者，因此临床试验的患者招募具有挑战性，特别是当其试验可能妨碍患者参与其他的基因治疗临床试验时。这种疗法赛道拥挤的局面出现在多种类别中。图 8 显示的是针对特定疾病的已上市、开发中的临床和临床前药物的数量，其中目前已获批药物的数量最多的疾病列于左侧。到目前为止，已获批的和正在开发的治疗方法数量最多的是实体瘤，鉴于受共同疾病机制启发的跨肿瘤开发项目的普遍性，其定义很宽泛。图 7.按分期和靶点作用列出的 DMD 疗法图 8.按分期列出的特定疾病的研发格局数据来源：科睿唯安 Cortellis 竞争情报数据库数据来源：Cortellis 竞争情报在研药物数量获批药物的预期增长目前上市和批准药物的数量越多细菌性感染糖尿病实体瘤RANHL哮喘高血脂症CLL骨质疏松症血友病多发性骨髓瘤MSCOPD帕金森病偏头痛精神分裂症克罗恩病阿尔茨海默病AMLALL特应性皮炎胶质母细胞瘤子宫内膜异位症ACS黄斑部水肿CHFDMD戈谢病IPF硬皮病自闭症CAH上市临床 II 期批准临床 I 期注册申报临床前临床 III 期增长率III 期 已上市 临床前I 期 II 期DMD 基因刺激剂CRISPR-Cas9肌萎缩蛋白刺激剂整联蛋白 7-1 激动剂肌萎缩蛋白调节剂GDF-8a 激动剂糖皮质激素激动剂DMD 基因调节剂按期别按作用机理107 种活性药物9图中实线表示的是通过技术及获批概率(probability of technical and regulatory success,pTRS)对其治疗类别的临床阶段资产进行贴现所获得的预期获批疗法数量的相对增长5。与 I 期相比，临床前资产折让了 31.8%多6。按照该衡量标准计算的 100%增长表明，在按 pTRS 贴现后，预计管线中的资产数量将是当前状态下已获批疗法数量的两倍。图 8 中靠近右侧的疾病，例如自闭症谱系障碍、硬皮病和 DMD，由于目前已获批疗法的不足而呈现出高预期的增长。按照这一标准，拥有多个获批疗法的大多数疾病都处于 50-100%的预期增长范围，但实体瘤是一个明显的例外，其大约 170%的预期增长反映了目前正在开发的靶向疗法的多样性。实体瘤疗药物开发和联合用药的可能性带来新挑战实体瘤药物的开发强度（2,337 种药物处于临床开发阶段，另有 1,789 种药物处于临床前开发阶段）显示出另一个挑战 基于协同原理，同时采用 23 种靶向疗法，治疗方案组合会增加。如今，我们发现一些新兴的药物类别，例如 SHP2 抑制剂，完全是基于协同效应而开发出来的。SHP2 在 MEK-ERK 通路中作用于 RAS 的上游，因此当该通路的其他点位出现耐药性抑制时，SHP2 可能恢复其效力。SHP2 抑制还补充了 PD-1 抑制在 T 细胞激活中的作用，目前与检查点抑制剂联合用药的研究正在另外进行。SHP2 抑制剂不会是单一疗法。从历史上看，靶向肿瘤疗法的定价为每年 100,000150,000 美元，表明 23 种药物的联合用药治疗方案的价格点在 200,000450,000 美元范围内。虽然通常这些治疗方案的机制原理是合理的，未满足的需求也很明确，但可能的联合用药（以及患者亚群）的绝对数量使其通过随机对照试验(RCT)进行的单个研究会存在问题。随着经济压力的增加，当要求支付方偿付靶向治疗费用时，他们如何能接受新的组合治疗方案？我们如何才能仅仅通过 RCT 来满足他们的证据要求？10适应症的多样化虽然我们关注特定适应症的药物数量和种类的不断增加，但相同的分子生物学见解驱动靶点扩展，也为特定药物创造了更加多样化的机会。比如 HDAC6 抑制 除了可能对癌症有益的组蛋白效应外，该通路还具有非组蛋白效应，例如其在限制微管蛋白乙酰化中所起的作用。这一过程会降低神经元转运，并可能有助于阿尔茨海默病中 tau 蛋白形成缠结，此外还会对心血管和肾脏疾病产生有害影响。图 9.HDAC6 抑制的潜在适应症数据来源：关于 HDAC6 抑制的各类期刊文章7,8,9,10PI3K/AKTERKHDAC6iHsp90微管蛋白增殖细胞周期阻滞卵巢癌乳腺癌多形性胶质母 细胞瘤凋亡分化血管生成阿尔茨海默病ALS粥样动脉硬化周围神经病亨廷顿病多囊肾病免疫应答聚集体自噬分子伴侣细胞活力和侵袭蛋白酶体泛 HDACiI 类 HDACiEGFR非转录效应：非组蛋白靶向转录效应：组蛋白靶向抗增殖和凋亡促进基因 开启（p2l、p53、DR5、Bax.）凋亡抑制基因 关闭（Bcl-2 Bcl-xL、Mcl-1.）血管生成基因 关闭（HIF-1a、VEGF.）DNA 修复基因 关闭（KU70/80/86、Rad50.）细胞质组蛋白细胞核肿瘤学神经病学心脏病学肾脏/罕见12在不断发展的研发环境中进行药物开发我们不应忽视这样一个事实，即药物数量和种类不断增加创造了巨大的机会，无论是通过新的治疗途径还是通过使用组学获得的个性化见解协同联合药物，为有需要的患者提供改善疾病的疗法。这为长期研发增长创造了条件，延续了在过去十年中观察到的趋势。然而，在许多情况下，当考虑联合用药治疗方案时，这些新药将使市场上已获批疗法的数量翻倍，甚至造成了更大的分化。市场细分化带来了经济上的挑战，因为每种药物都在竞相寻找自己应有的位置，但证据生成所需的临床试验数量及其在高度活跃的疾病领域进行招募的难度也对临床开发提出了挑战。虽然像可瑞达(Keytruda)这种超级重磅炸弹药物能够负担大约 1,700 项正在进行或已经完成的临床试验，但没有普遍存在的检查点抑制剂的药物可能难以支持如此高昂的费用。开发者将如何维持和提高所需的投资回报率，以吸引资本来推动这些管线资产进入市场？机会 疾病改善疗法 药物协同联用 精准治疗 药物研发方面的长期增长挑战 市场细分化 复杂/不断变化的市场定位 仅通过随机对照试验获得的证据 资本回报率的维持与增加数据来源：科睿唯安分析图 10.不断发展的研发 环境既带来挑战，也带来机遇13这些技术推动扩大管线宽度和多样性，同样也支持药物开发和商业化的发展，以克服其带来的 ROIC 挑战。以生物信息学和机器学习为例，看下技术赋能作用。多项研究表明，在适应症中针对治疗具有基因支持靶点作用的项目会使成功几率翻倍，其中大部分获益来自 II 期临床试验的概念验证。鉴于 III 期试验的高风险成本，通过该决策点降低风险对 ROIC 具有深远影响。从 II 期试验至获批上市时 pTRS 的提升与非肿瘤类罕见病（通常为单基因）和非罕见病之间观察到的差异相当5。驱动当前研发环境下的投资回报率(ROIC)当前环境要求药物开发者改变其研发和商业模式，以便在竞争激烈和复杂的市场中取胜。成功的关键包括：1.能够以风险相对较小的项目成本提供高成功几率的正确投资标的。2.运用技术以简化临床试验，因为患者招募竞争很激烈，并且成为第一的回报相当可观。3.整合证据生成和获取策略，以实现在日益多样化和竞争激烈的适应症中创造价值。创新者相互竞争的市场环境提高了缩短上市时间的溢价，增加了技术和监管成功的概率，以及平衡试验成本和标签广度的竞争压力。这种权衡需要借助技术，识别受试者并提高招募速度，扩大试验网络的覆盖范围，并利用合成组和适应性试验来降低患者人数。高质量的真实世界数据有助于生成超出随机对照试验范围的证据。这些数据还支持按患者结局付费的合同设计和执行，打破了传统的单价计费模型，当药物在多种适应症中提供不同的差异化临床价值时，需要这种模型。数据来源：科睿唯安分析图 11.在当前研发环境下推动 ROIC在复杂和不确定的市场中选择正确标的（成功概率 、下注 ）利用创新设计和技术简化并加快临床试验在多样化的适应症和患者中实现资产价值投资组合与项目设计至上市时间 pTRS 标签广度 成本 试验效率联系 （研究中心、分散式）速度 （EHR、RT 监测）患者人数 （合成组、适应性）证据和签订合同真实世界证据 基于患者结局的合同订立 杠杆14随着公共组学数据广泛的可及性和转录组数据获取成本降低，人们可以在生物网络的背景下定期研究这些数据，以评估将基因靶点与适应症相关联的证据基础。这些见解可用于指导药物发现工作，在项目阶段启动前作出 go/no-go 决策，并将早期生物标志物策略构建到患者选择和试验设计中。当整合到研发过程中时，这些见解有助于避免代价高昂的后期失败，并补充在试验效率、证据和合同订立上的投资。数据来源：Nature Genetics11；药物研究中心(CMR)；科睿唯安 Cortellis 药物早期研发情报图 12.生物信息学和人工智能促进投资组合规划、项目以及发现靶点-适应症对遗传支持下进展的比值比当多个来源一致时，药物靶点对疾病的机制支持最强I 期II 期III 期从 I 期至获批，遗传支持使 pTRS 倍增从 II 期开始，在遗传支持下，pTRS 增加了+18%靶点和疾病是否已通过临床/生物学研究、GWAS 数据或通路联系起来？在组织特异性网络中，靶点与疾病基因的连接性是什么？该疾病与那些靶点得到验证的疾病之间的网络相似性是什么？（CMR 数据）15展望未来在过去的十年中，药物研发的创新步伐显着加快、创新的多样性明显增加，这得益于技术和生物学进步的共同推动，扩大了我们理解和干预疾病过程的能力。这些进展极大增加了可供医生和患者选择的药物数量，并将这种趋势延续到未来。许多疾病领域将会出现一系列使患者受益的治疗选择，但也会使市场出现分化，并使药物的定位和证据生成更加复杂和难以实现。在这种环境下维持和增加投资回报率，需要对投资组合和项目设计、试验执行效率、证据生成和支付方合同进行改进，这些都是通过推动我们扩大对疾病理解的众多技术来实现的。企业必须乘着这些技术浪潮，才能够在临床和商业方面保持竞争力。是否希望将您的产品与竞争对手区分开来？进一步了解科睿唯安投资组合策略与业务开发的解决方案如何帮助您确定有前景的疗法，并更快地将它们推向市场，实现更好的患者治疗结果和更高的投资回报率。16参考文献