循证医学与系统评价.doc

循证口腔医学在口腔临床实践和科研中的应用循证医学与系统评价四川大学华西口腔医学院四川大学华西医院 史宗道 康德英 无论是定性变量数据还是定量变量数据，Meta分析的基本步骤是相同的。若异质性过大，应放弃Meta分析，只对结果作统计描述。Meta分析本身并不能提高原始研究质量，并不能克服低质量原始研究的自身缺陷。系统评价遵循设计清晰、有据可循、方法学完善的原则，注意是否存在系统误差(偏倚)和随机误差(由机遇产生)，减少其对科研质量的影响，更加客观、更加全面地反映了原始研究文献的观点。title=href=#! Meta分析属于循证医学系统评价的定量化方法，其分析中统计方法的抉择，主要依据临床终点指标的数据类型，你认为这种说法正确吗？ A. title=这个答案不全面，根据临床终点指标的数据类型，选用二分类变量数据或连续性变量数据分析的方法，仍需考虑异质性的大小 href=#!正确 B. title=在考虑据临床终点指标的数据类型需结合异质性的大小，选择固定效应或随机效应模型，必要时还要进行敏感性分析 href=#!不完全一、循证医学与研究证据 循证医学是研究如何遵循临床研究证据指导医学实践的学科，提倡医务人员在临床实践中将个人专业技能和经验、病人的需求与当前最好的科学依据结合起来制定医疗决策。其实践过程包括创造证据、获取证据、应用证据和再评价证据、不断完善和更新证据。循证医学中证据主要是指人体试验的证据，包括病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等方面的证据，并追求证据的质量和不断补充完善。 证据的论证强度可根据其质量和可靠程度分为五级。 title=一级证据：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta-分析。二级证据：样本量足够大的单个随机对照试验结果。三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究。四级：无对照的系列病例观察，其可靠性较上述两种降低。五级：专家意见。 href=#!以下以治疗性试验为例说明。在所有证据中，按照特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的Cochrane系统评价被认为是循证医学最可靠的证据之一。因为系统评价涵盖广泛，并随着新证据的产生、用户的需求、读者的批评和建议而不断得以更新，因而可为临床医生提供更可靠、更有针对性、时效性和精确性的研究依据。其结果也已成为许多国家卫生决策的参考依据，影响着这些国家的医疗实践、卫生决策，医疗保险、医学教育、临床科研和新药开发等。在没有一、二级证据的情况下，可依次使用其它级别的证据作为参考依据，但应明确指出其可靠性是依次降低的，一旦出现更高级别的证据时就应尽快予以使用。应当指出，非治疗性的研究依据如病因和诊断等不一定强调随机对照试验。 Cochrane协作网是为循证医学实践提供证据的非赢利国际学术机构，为寻找、评价和应用证据提供技术支持。对改进医疗行为和模式发挥了深刻的影响。 Cochrane系统评价最高级别的用户是 target=_blank href=link6.htm各国政府的卫生决策机构。不少药厂近年已开始使用Cochrane系统评价，用以帮助药厂了解药物研究趋势，确定开发方向，评价药物疗效，摆脱无序竞争，增强竞争力。 广大临床医师、高年级医学生、基层卫生保健工作者已成为Cochrane系统评价最大的用户群。 在Meta分析方法中，结局为分类变量和连续变量的数据分别应如何处理？二、Meta分析随着循证医学的不断发展，越来越多的人认识到需要在对卫生干预措施证据严格评价的基础上，应用简化而实用的统计学方法合成资料，得到更为可靠的结论。使得Meta分析迅速发展。Meta分析属于系统评价的定量化方法，目的是将多个同类独立研究的结果进行合成并分析，通过权重使大样本的研究或变异小的研究对于结果的影响更大。可以得到比单独的研究更加精确的结果。其目前已被广泛地应用于病因学研究、治疗研究以及预后研究、剂量反应关系研究以及诊断试验研究的合并分析等。但是，对于那些缺乏有效数据或者异质性过大的研究，系统评价只能得到定性描述的结果，不能进行Meta分析。 各种从原始研究中提取的数据都可以纳入Meta分析。结局为分类变量（比如某事件的结果是成功或失败，生存或死亡，出血或不出血）时，应提供每个研究中每组的病例数，以及发生不同事件的例数。所用效应统计量为绝对危险度（absolute risk，AR），危险度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）。OR或RR等于1时视为无效。因为当OR为1时，表示在对照组与治疗组中，事件的发生比是相同的。同样，RR为1时，则表示为在对照组与治疗组中，不良事件发生的危险度是相同的。 结局为连续变量（如牙周袋深度，疼痛记分值，或其它可测量的数值、距离等）的Meta分析中，每一个原始研究都应提供治疗组和对照组的样本含量，均值及标准差。这些信息可以通过森林图或用表格列出。所用统计量为加权均差（weighted mean difference, WMD），当结果测量使用不同的度量值时则用标准化均差（standardized mean difference, SMD）。无效用数值0表示。即加权均差为0时，意味着对照组与治疗组测量之均值相等。一个完整的Meta分析应包括以下步骤，即选题与立题，制定原始研究的纳入标准，检索所有相关的研究，对每个纳入研究的方法与结果进行严格评价，将纳入研究的结果按照统一格式汇总，应用统计方法计算合并分析的结果，进行假设检验，异质性检验，敏感分析，报告并解释结果。1选题与立题 要首先选择更具有重要临床意义、迫切需要解决的临床问题。这是Meta分析众多步骤中最为关键的一步。选题确定后，要清楚地界定所要研究的问题。例如在一个研究某药治疗特定疾病的Meta分析中，应该明确药物类型、单独或合并用药、药物剂量、给药途径、病人类型、随访方法等。2检索与选择所有的相关研究 检索范围应尽可能包括已发表文献以及未发表文献。在重要医学科学杂志上发表的论文常被收录到诸如Medline等电子数据库中，检索相对容易；但是学术杂志的数量每年迅速增加，有许多杂志未被包括到上述数据库中，手工检索仍是不可缺少的手段。另外，许多研究出现在政府、研究机构及公司的系列报告中，或见于药厂的内部记录等。应加大检索力度，制定合理的检索策略，已全面系统地检索文献。 要根据明确的纳入与排除标准分析原始文献。注意纳入标准和排除标准过分严格时，方法学上质量较差的研究将被排除，这虽然有助于控制纳入研究间的异质性，但结果的外部真实性会受到影响，限制了Meta分析结果的推广应用。因此要根据Meta分析的目的，均衡考虑内部真实性与外部真实性，使纳入与排除标准松紧适度。3识别 title=发表性偏倚是指有统计学意义的研究结果比无统计学意义的研究更容易投稿和被发表。 href=#!发表性偏倚 对于无统计学意义的研究，研究者可能认为意义不大，因而不发表或推迟发表；作为杂志编辑则更有可能将这类论文退稿。受其影响，即使使用了周密的检索策略和手段，也不可能完全纳入所有相关的研究。 发表性偏倚可使Meta分析过分夸大治疗效应量或危险因素的关联强度，以此为依据易导致临床决策与卫生决策失误。要识别发表性偏倚，可借助 target=_blank href=link7.htm漏斗图方法。若发表性偏倚较大，则需进一步收集相关数据信息，如与原文作者或研究组联系，查询有无阴性结果的研究，若有，则请他们尽可能提供相关数据。还可考虑进行敏感性分析检查效应量估计值的稳定性。如果发现发表性偏倚严重影响系统评价的结论，应如实报告，并提醒读者注意，也可考虑排除低质量研究。 为了减少发表性偏倚，系统评价应有完善的检索策略，尽量找出所有的发表文献，积极寻找尚未发表或推迟发表的文献，严格评价所有纳入的原始研究的质量。 建立与完善科研课题登记制度以及获取发表与未发表文献信息的可靠信息；广泛宣传阴性科研成果与阳性结果同样重要的观点，将有助于减少发表性偏倚的出现。4收集必要的数据信息 除了从公开发表文章收集必要的信息，从原文作者处获得有关原文的数据、图表的必要补充说明，获取其未发表数据（如果存在）也很重要，有时还可使用政府部门的报表、年鉴等相关信息。应确保所得数据是真实的、没有虚假成分，未曾主观修改数据、剔除异常值等。系统评价应真实录入所纳入研究的所有相关信息，准确报告。 准确可靠的资料是 Meta分析的基础，任何统计学方法都不能弥补资料本身的缺陷。所以在收集数据时，应广开渠道，通过多途径收集，确保数据全面完整；同时，应对数据的真实性进行严格评价，这样才能用于Meta分析。5研究结果汇总 按照统一的表格形式，对所有纳入研究的发表年份、具体实施年份、研究地点、研究设计方案、样本量、研究中应用并可获得的变量、分析方法、质量控制措施、研究质量等纳入格式化表格中。为了便于数据综合，使用统一的效应量表达形式，计算所有纳入的原始研究效应量的95%可信区间。 效应量（effect size）是指有临床意义的观察指标的变化量，如上述观察指针为分类变量数据时，效应量采用绝对危险度AR、相对危险度RR、比数比OR等表示；观察指针为连续性变量数据时，效应量采用差值均值的加权值（WMD） 或标准化差值（SMD）等。 那么如何利用原始研究中的数据计算效应量及其95%的可信区间呢？ 例1澳大利亚全国高血压干预研究结果，观察指标为心血管事件发生率，见表1。利用上例，分别下列公式计算不同的效应量及其95%可信区间：（1）比数比（OR）则OR的95%的可信区间为：（2）相对危险度（RR）则RR的95%可信区间：（3）绝对危险度（AR），绝对危险度实际上是危险度的差值（Risk Difference， RD）则RD的95%的可信区间为：（4）对于计量变量数据，效应量可用标准均数差值表达：，则：标准差值的方差为，则其95%可信区间为例2某药物治疗高血压病人的随机双盲对照临床试验中，干预期为一个月，收缩压的下降值为疗效测量指标，结果见表2： 则上例，s* =2.81，SMD=（10.1-4.9）/2.81=1.85，标准化差值的 1.93。95%可信区间1.776效应量合并分析与假设检验 效应量合并分析与假设检验一般分三步进行，首先按照统一格式计算单个研究效应量（OR、RR、AR等）及其95%可信区间；然后根据资料的类型及特点，选用合适的统计分析方法计算合并效应量及其95%的可信区间，并检验是否有统计学意义。 例320世纪70年代全球进行了多个多中心临床试验研究，用以评价阿司匹林治疗心肌梗塞的疗效。其中5个符合纳入标准，并具有较高的方法学质量。资料见表3。（1）合并效应量的假设检验：以表格的形式将所有纳入原始研究的数据格式统一为以下类型：其中i 表示第i个研究，ai 为第i个研究治疗组阳性观察数，Ei为理论频数 Ei =N1iM1i/Ti ，Ei的方差：Vi =首先检验合并效应量有无统计学意义，假设检验采用2检验，具体公式如下： ，=1其中为实际阳性观察数的合计，为理论观察值的合计，为纳入原始研究的方差合计。以表5数据为例，将数据代入公式： =10.25， 自由度 =1，PQ统计量检验法与图形法等。 （2）异质性处理 若异质性明显可进行：A、亚组分析，如按不同设计方案、研究质量、发表年代进行亚组分析；B、敏感性分析，例如在排除异常结果的研究后,重新进行Meta分析，其结果与未排除异常结果研究的Meta分析结果进行比较，并探讨该研究对合并效应的影响程度，该方法可进一步发展成为Meta回归分析。敏感性分析的方式主要有：改变纳入标准如受试对象、干预措施、结果测量类型等，排除未发表的研究，纳入或排除那些对是否符合纳入标准尚有争议的研究，排除研究质量低的研究、采用不同的统计方法重新分析资料等；C、采用随机效应模型的统计方法如DerSimonian-Laird法估计合并效应量，对异质性进行部分校正。在异质性不明显的条件下，与其它方法计算结果相同；若异质性明显，则可提高可信区间的准确度，同时增大检验效能。但是，若异质性过大，则应放弃Meta分析，只做一般的定性描述；D、采用Meta回归以及混合模型，利用回归模型控制混杂因素，以减少异质性。8敏感性分析及结果报告与解释 有效真实的Meta分析结果可以作为重要的参考依据，为卫生决策和临床实践服务；而错误的结果则可能引起误导，危害人民身体健康。因此，Meta分析在下结论时应非常慎重，在应用前必须进行效度分析，即评价结果的真实性。这里重点从敏感性分析方面考察结果的真实性。敏感性分析（sensitivity analysis）用于Meta分析合并效应量的真实性评价。如改变分析方法或排除某项研究，重新进行Meta分析，将其合并结果与未排除前的结果进行前后比较，探讨合并效应量的变化情况。用来探讨该因素对合并效应量的影响程度及结果可靠性。若敏感性分析未从实质上改变结果，说明结果较为可信；若敏感性分析得到不同结论，说明该因素对合并效应量估计值的影响很大，提示结果较为敏感，可能有潜在的重要因素影响干预措施效果，在解释结果和下结论时应非常慎重。9固定效应模型与随机效应模型的选择与特点（1）固定效应模型 根据异质性检验结果，可选用固定效应模型或随机效应模型进行综合分析。在异质性可忽略时, 此时可认为原始研究间的效应量若有差别，也是由于抽样误差造成的。可以选用固定效应模型（fixed effect model），目前最为成熟的Meta分析方法只能处理两种数据类型的数据，即两组比较的二分类变量数据以及定量变量数据。分类变量的固定效应模型- href=link4.htm target=_blank Peto法 二分类变量固定效应模型Peto法与M-H法的优缺点的比较：Peto法已被广泛应用到临床随机对照试验的Meta分析中，利用实际观察值与理论观察值的差别估计效应量的大小，计算方法简单易懂；但M-H方法统计效能更强一些，有时Peto法会造成效应量的有偏估计，特别是对于队列研究及病例对照研究，两类方法估计结果差别较大，此时将首选M-H法；而对于临床对照试验，特别是大规模的临床随机对照研究，可选用Peto法。两类方法对数据格式要求较高，每个原始研究都能提供四格表原始资料时，才能进行Meta分析，有些研究结果需转化为四格表后，方能使用；不能转化成四格表数据，可考虑使用可信区间法。定量变量数据的固定效应模型方法 对连续性变量数据进行Meta分析时，首先要计算标准均数差值及其方差。当纳入研究的计量数据结果均采用标准方式表达时，合并效应量可使用加权均数差值（WMD）。这种合并结果有自然单位，易于理解。对于那些概念相同但测量尺度不同的结果变量，以及各研究结果变量高度不一致时，其合并效应量宜采用标准化均数差值（SMD），对这类结果解释其意义时应慎重，对偏态数据可能出现的及其潜在的问题警惕。检查是否为偏态数据的简单方法就是计算均数与标准差的比值，若该比值小于1.64，说明该资料为正偏态分布。单个研究的统计描述及标准化： ，其中 为第i个研究干预组的均数， 为第i个研究对照组的均数。 。计算标准均数差值及其95%的可信区间： ，95%的可信区间为 ，其中 异质性检验： 例4某系统评价作者为了分析某降血脂药物的疗效，分析了5个随机对照研究，具体结果如表10。合并标准化均数差值为0.35, 其95%的可信区间为-0.62-0.08，异质性检验Q=3.65，P0.05，无统计学意义。图3显示利用RevMan对例4统计分析的结果： 图3 RevMan软件计算结果（2）随机效应模型（DerSimonian-Laird法）由于异质性的存在以及发表性偏倚的影响，纳入分析的原始研究组成的样本可能只代表大样本研究，并没有反映小样本研究对合并效应量的真实贡献水平，对此固定效应模型并不能进行适当调整，需要借助随机效应模型。合并效应量实际上是多个原始研究效应量的加权平均值，两类模型区别在于加权的方式不同，固定效应模型以每个研究内方差的倒数作为权重，而随机效应模型是以研究内方差与研究间方差之和的倒数作为权重，调整的结果是样本量较大的研究给予较小的权重，而样本量较小的研究则给予较大的权重。可以部分消除异质性的影响。二分类变量的随机效应模型（random effect model） 该法是由DerSimonian 和Laird在1986年提出的，简称为D-L法，它是假设各原始研究的效应量不尽相同，各研究间存在变异的条件下，以研究内方差及研究间方差之和的倒数为权重，并以此计算多个原始研究效应量的加权平均值。该法的数据格式仍为四格表数据，以OR为例，具体的计算过程如下：与固定效应模型相比，主要步骤完全相同，计算单个研究的效应量及其95%的可信区间，假设检验，计算合并效应量及其95%的可信区间。唯一不同的只是需要事先计算研究间方差，研究间方差 ，其中 。计算合并效应量及95%可信区间：OR合并 ，95%的可信区间为exp（），异质性检验：统计量为Qi服从于自由度为n-1的2分布，n为研究数目。以例3为例，Meta分析的随机效应模型数据见表12。结果：OR合计0.90；Q为exp（-38.12/141.1）=0.76，其95%的可信区间为0.65合计=0.642,P0.05，表明5个研究结果是同质的；又因Q合计注意事项 为什么要进行系统评价，系统评价的目的是什么？三、系统评价1系统评价的概念 制作系统评价是从科学研究中寻找、评价和合成证据以便为待研问题提供确切的有经验依据的答案的过程。而传统的医学综述常常是累积数据，不加批判地反映原作者和综述者本人的观点。易为偶然事件左右，常存在较多偏倚。相反，系统评价遵循设计清晰、有据可循、方法学完善的原则，注意是否存在系统误差 （偏倚）和随机误差（由机遇产生），减少其对科研质量的影响，实际上更加客观、更加全面地反映了原始研究文献的观点。随机对照试验的系统评价被认为是回答某种干预措施效果如何的最佳证据。系统评价的合理性已被大量文献阐明。除了能够减少偏倚，系统评价的优点之一是使我们能够应对急速增加的已发表及未发表的文献，抓住重点，为我所用。系统评价从多个研究中合并数据的结果是使样本含量增加，因而检验效能增加。这一点在单个研究效果不显著或事件发生率低时尤为重要。样本含量的增加使效应值可信区间缩小。意味着效果估计精确性的提高，从而使得随机对照试验的系统评价成为反映医疗卫生措施效果的最佳的证据。临床医务人员、科研工作者以及政策制定者都可以应用系统评价有效的整合现有信息，为合理决策提供证据。系统评价也可为研究计划提供信息。全面的检索、评价以及合成相关的研究文献，并不是一定要供一个肯定的答案。在那些目前尚无充分的高质量的证据以便制定临床决策的领域中，系统评价可以进一步明确需要进行临床研究的线索。另外，由于系统评价的结果为判别某种治疗措施是否有益或有害提供了有力证据，也可以阻止为此而进行的某些新的然而不必要的研究项目。提供科研经费的决策机构也需要研究者提供新的由系统评价证据证明必要性的临床试验计划。 2在哪里可以找到系统评价 许多临床医学及口腔医学杂志登载系统评价，不少电子数据库如：MEDLNE和EMBASE等为系统评价制作了索引。但存在的问题是，由于其包含文章的类型众多，诸如临床试验、个案报导、普通综述、信件等，使得通过浏览杂志或MEDLNE来寻找系统评价比较困难。较好的解决方法是检索循证医学图书馆Cochrane Library。Cochrane Library（ CL）是国际Cochrane协作网以光盘（CD-ROM）或INTERNET形式发表的电子刊物，由英国牛津Update Software公司一年四期向全世界发行。CL被认为是全面收集临床医学各专业有关防治方法系统评价和临床对照试验的的数据库，收录了1948年以来全世界不同语种的1700多种期刊杂志人工手检和对生物医学数据库全面机检的数据，在其Cochrane系统评价数据库 （Cochrane Database of Systematic Review, CDSR）中，收集了各Cochrane系统评价组在统一工作手册指导下对各种健康干预措施所作的系统评价，包括全文（Completed Review）和研究方案（Protocols）。CL建立作者读者对话机制，要求作者不断更新，接受评论，修改错误，保证质量。该库目前主要是根据随机对照试验完成的系统评价，并将随着新的临床试验的出现不断补充、更新。 在其疗效评价文摘库（Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, DARE）中，包括已发表的所有随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）和临床对照试验（clinical controlled trial, CCT）报告摘要。该库还包括非Cochrane系统评价（非Cochrane协作网成员发表的普通系统评价）的摘要和目录，是对Cochrane系统评价的补充，由英国约克大学的国家卫生服务部评价和传播中心提供。DARE的特点是其系统评价的摘要包括了作者对系统评价质量的评估。与CDSR不同的是它只收集了评论性摘要、题目及出处，而没有全文。 3如何制作系统评价？ target=_blank href=link9.htm制作系统评价有四个步骤 4系统评价的评价标准 并不是所有已发表的系统评价都具有高质量。以下是对 href=link5.htm#02 target=_blank 系统评价的评价标准。最好由两名或两名以上的系统评价作者独立进行相关性与真实性的评估及提取数据，并讨论如何解决其分歧。5系统评价小结 随机对照试验的系统评价被认为是关于医疗卫生措施效果的最佳证据。它应用科学的方法减少了系统误差（偏倚）和随机误差（由机遇产生），更加客观全面地反映了文献的研究成果。临床医务人员、研究人员以及医疗卫生决策者可以利用系统评价信息，为制定合理的临床决策提供依据。课后总结：精彩观点无论是定性变量数据还是定量变量数据，Meta分析的基本步骤是相同的。若异质性过大，应放弃Meta分析，只对结果作统计描述。Meta分析本身并不能提高原始研究质量，并不能克服低质量原始研究的自身缺陷。系统评价遵循设计清晰、有据可循、方法学完善的原则，注意是否存在系统误差 （偏倚）和随机误差（由机遇产生），减少其对科研质量的影响，更加客观、更加全面地反映了原始研究文献的观点。 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