绝经后女性雌激素及炎症因子对膝关节骨性关节炎的影响.pdf

第 7 期第 53 卷第 7 期2023 年 7 月新疆医学XINJIANG MEDICAL JOURNALVol.53No.7July.2023Effect of estrogen and inflammatory factors on knee osteoarthritis in postmenopausal womenYANKun，YANGXiaohui，WANGJian，RANJian*（Department of Traumatic Orthopedics,The Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Department of Traumatic Orthopedics,Urumqi,830002,China）Abstract：ObjectiveTo observe the relationship between estrogen levels and infammatory factors and the occurrence anddevelopment of knee osteoarthritis（KOA）in postmenopausal women,so as to provide the basis for clinical diagnosis and treatment.MethodsA total of 90 female patients with KOA who were admitted to our hospital from June 2019 to June 2021 were selected as studygroup.According to the Kellgren&Lawrence classification,there were 26 cases of Grade,31 cases of Grade,and 33 cases of Grade.Another 30 healthy subjects were selected as the control group.Estrogen levels in blood and inflammatory cytokines in joint fluid weremeasured for all subjects.Differences in estrogen and inflammatory factors between the two groups were compared and statistical analyseswere done.Rank correlation analysis was performed according to the new hormone levels and the severity of KOA.Results（1）Thelevels of estrogen and androgen in the blood of the experimental group were significantly lower than those of the control group,and theresults were statistically significant（P 0.05）.There were no significant differences in prolactin,progesterone,follicle stimulatinghormone and luteinizing hormone between the experimental group and the control group（P 0.05）.（2）The levels of inflammatoryfactors in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P 0.05）.（3）The level of estrogen wasnegatively correlated with the severity of KOA.ConclusionLow estrogen level in postmenopausal women is closely related to theoccurrence and development of KOA.Key words：Knee osteoarthritis；Estrogen；Inflammatory factors；Postmenopausal women论著绝经后女性雌激素及炎症因子对膝关节骨性关节炎的影响严坤，杨晓辉，王建，冉建*（新疆医科大学第六附属医院创伤骨科，乌鲁木齐 830002）基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金（项目编号：2019D01C244）。作者简介：严坤，男，硕士，主治医师，研究方向：四肢骨折，骨病及相关生物力学研究。通信作者：冉建，男，主任医师，研究方向：四肢骨折，退行性关节病等。E-mail：。摘要：目的观察绝经后女性雌激素水平及炎症因子与膝关节骨性关节炎（knee osteoporosis，KOA）的发生发展之间的关系，为临床诊治提供依据。方法选取并观察 2019 年 6 月-2021 年 6 月于新疆医科大学第六附属医院就诊的女性KOA 患者 90 名，对其按照 KellgrenLawrence 分级，其中二级 26 例，三级 31 例，四级 33 例。选取健康中老年女性 30 例为对照组。对所有受试者进行血液中性激素测定，关节液中炎症因子测定。比较两组患者雌激素及炎症因子差异并做统计学分析。根据新激素水平和 KOA 严重程度行秩相关分析。结果（1）实验组血液中的雌激素及雄性激素水平低于照组雌激素和雄激素水平，结果有统计学意义（P 0.05），实验组中催乳素、孕酮、促卵泡素、促黄体素和对照组相比差异不大，无统计学意义（P 0.05）；（2）实验组炎症因子水平均大于对照组，有统计学意义（P 0.05）；（3）雌激素水平与 KOA 的严重程度呈负相关。结论绝经后女性低雌激素水平与 KOA 的发生发展关系密切。关键词：膝关节骨性关节炎；雌激素；炎症因子；绝经后女性中图分类号：R684.3文献标识码：A文章编号：10015183（2023）0778703膝关节骨性关节炎（knee osteoporosis，KOA）是老年人常见病变，是膝关节的一种慢性进行性的病变，以膝关节软骨的减少，骨赘的形成及膝关节慢性炎症为特点。近年来在老年人群体中 KOA 的发病率呈逐年上升趋势，由于 KOA 发展的不可逆性，很多晚期的 KOA 只能行膝关节置换手术，这已经严重影响了老年人的正常生活。目前对于 KOA 的发生发展的机制仍不清楚，多数学者认为它是由体重、遗传、外伤、磨损等多因素介导形成的。临床中发现绝经后女性 KOA 发病率明显高于同年龄段的新疆医学第 53 卷男性。有研究表明女性雌激素水平的的变化会影响体内炎症因子的变化1，而 IL-1，IL-6，TNF-等炎症因子的水平在 KOA 的疾病发展变化过程中起重要的作用2。那么雌激素水平的变化是否与 KOA的发生发展有关较少有人进行前瞻性研究。1 资料与方法1.1 一般资料120 名受试者参加，90 名绝经中老年女性KOA 作为实验组，年龄 54 岁-74 岁，中位年龄 64岁，病史 2 年-21 年，平均 11 年。KOA 的诊断符合中华医学会骨科学分会制定的骨关节炎诊疗指南中对于该疾病的诊断标准：（1）近一个月反复存在膝关节疼；（2）年龄50 岁；（3）晨僵时间30 min；（4）活动时有骨摩擦音或骨摩擦感；（5）站立位或负重位 X 线片存在关节间隙变窄，软骨下骨硬化或囊变，关节边缘有骨赘形成。以上条件满足第一条及其后任意两条则可诊断；选取健康中老年女性30 例为对照组，年龄为 50 岁-71 岁。排除标准为：存在肝肾疾病、甲状腺疾病等影响骨代谢疾患，病程不满半年的患者；近期有激素服用史的患者。将该 90 名患者按照 Kellgren Lawrence 进行分级，其中二级 26 例，三级 31 例，四级 33 例。所有病例均为本科初诊患者，检测前签署知情同意书。研究通过本院伦理委员会批准。1.2 研究方法1.2.1 关节液的收集无菌条件下抽取患者患侧膝关节关节液 5ml，高速离心后抽取上清液，于-20条件冰冻保存。1.2.2 血液标本的收集抽晨空腹血，高速离心后抽取上清液，于-20条件冰冻保存。1.2.3 检验方法性激素测定采用酶联免疫法进行检测。关节液结果检测包括 IL-1、IL-6、TNF-，采用酶联免疫法进行检测。1.3 统计学方法采用 SPSS 19.0 统计软件，计量资料采用 xs表示，采用 t 检验方法。等级资料采用秩相关分析方法，P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组性激素水平比较实验组血液中的雌激素及雄性激素水平为（26.34 12.34）pg/ml、（0.31 0.12）nmol/ml，低于照组雌激素（46.72 13.33）pg/ml 和雄激素（0.73 0.14）nmol/ml 水平，结果有统计学意义（P 0.05），实验组中催乳素（8.42 3.34）ng/ml、孕酮（0.34 0.42）nmol/ml、促卵泡素（40.6313.25）IU/ml、促黄体素（23.15 12.73）IU/ml 和对照组中的催乳素（9.43 4.98）ng/ml、孕酮（0.21 0.56）nmol/ml、促卵泡素（35.23 17.32）IU/ml、促黄体素（19.56 18.72）IU/ml 相比差异不大，无统计学意义（P 0.05）。见表 1。2.2 两组关节液中炎症因子的比较实验组关节液中的 IL-1、IL-6、IL-10、TNF-水平分别为（85.42 12.31、101.43 32.32、98.22 12.19、77.43 24.23）pg/ml。对照组关节液中 IL-1、IL-6、IL-10、TNF-水平分别为（23.21 7.33、17.65 9.02、23.03 14.65、34.74 17.77）pg/ml，实验组炎症因子水平均大于对照组，有统计学意义（P 0.05）。见表 2。2.3 性激素水平与骨性关节炎严重程度比较以 Kellgren Lawrence 进行 KOA 患者 2 级-4 级的分级，健康患者分级为 0 级。运用秩和检验方法得出雌激素及雄激素与患者 KOA 严重程度呈负相关性，P 0.05，有统计学意义。见表 3。表 1 两组性激素结果比较（xs）P 值E2（pg/ml）0.001研究组26.3412.34t 值8.65对照组46.7213.33PRL（ng/ml）P（nmol/ml）8.423.340.340.429.434.980.210.561.341.450.0820.193T（nmol/ml）0.0160.310.1217.680.730.14FSH（IU/ml）LH（IU/ml）40.6313.2523.1512.7335.2317.3219.5618.721.941.250.1410.162表 2 两组关节液中炎症因子比较（xs）P 值IL-1（pg/ml）0.001研究组85.4212.31t 值31.94对照组23.217.33IL-6（pg/ml）0.001101.4332.3217.8317.659.02IL-10（pg/ml）TNF-（pg/ml）98.2212.1977.4324.2323.0314.6534.7417.7717.6410.610.0020.021表 3 性激素与 OA 炎症程度的相关性分析P 值E20.032r 值-0.176T0.021-0.394788第 7 期3 讨论KOA 是以膝关节软骨退变，关节间隙变窄，关节周围骨赘形成为主要表现的膝关节退行性疾病，其发病率高，严重影响患者生活质量3。KOA 的确切病因未知，临床发现在老年患者群里中女性的患病率高于男性4。很早就有学者利用去势的大鼠成功建立骨性关节炎模型，从而佐证雌激素水平的下降和骨性关节炎有密切的关系5。但在人体中雌激素的水平是否直接介导 OA 的病理生理一直存在争议6-7。雌激素在人体中是一种由卵巢、睾丸产生的重要的类固醇激素。绝经后的老年患者雌激素水平急剧下降，雌雄激素的平衡被打破，从而引起雌激素相关代谢的紊乱。雌激素与破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞和部分炎症因子关系密切。雌激素的减少造成了成骨细胞的成熟减缓，减少了骨的再吸收，从而引发了骨的代谢紊乱。实验表明绝经后的女性的骨保护素水平远远低于绝经前女性8，间接表明了雌激素水平的减低减少了骨保护素的产生。有研究表明雌激素能够促进性激素结合蛋白的合成。性激素结合蛋白水平越高，雌激素化水平就越高9。从而间接佐证了雌激素对于关节炎发生的介导。临床中也有学者给予补充雌激素治疗骨关节炎的研究，研究中接受了雌激素治疗的女性发生脊柱骨性关节炎的概率明显低于未接受雌激素治疗的女性患者10。但也有学者的研究与该结论不同，有动物实验表明，将雌激素受体拮抗剂注射于雌性大鼠的颞下颌关节，大鼠的软骨破坏明显减轻11。以上一系列研究表明，雌激素与骨关节炎的发生发展很可能是双向作用的，探讨其作用的机制对于骨关节炎的防治具有重要意义。炎症是许多疾病的发生、发展中重要的生物学过程，但这些疾病在不同性别中的发生情况却不同。IL-1、TNF-、IL-6 在人体内含量较少，参与了较多理化反应。其参与了滑膜的炎症反应及软骨的破坏等诱发膝关节骨性关节炎疾病的发生发展的重要因素12，13。雌激素的减少可以促进 IL-1、TNF-、IL-6 等炎症因子在外周血及关节腔内分泌增多。IL-1 可以促进 TNF-、IL-6 等炎症因子在关节滑膜中浓度增加14。TNF-主要由巨噬细胞和淋巴细胞产生的促炎症反应的因子。它可以诱发炎症因子 IL-6 及基质金属蛋白酶的释放。主要通过阻止软骨胶原多糖的合成，刺激软骨降解酶的合成，诱发软骨变性。实验表明雌激素保护软骨的方式是通过减少软骨中 IL-6、TNF-、IL-1 等炎症因子的表达从而达到演示炎症破坏的作用15。临床研究发现在 189 个因膝关节骨性关节炎或髋关节骨性关节炎的患者中全身炎症反应程度与疼痛呈正相关16。有动物实验表明雌激素下降会影响晚期骨折愈合，该实验中双侧卵巢切除小鼠和假手术小鼠比较，其早期炎症阶段促炎细胞因子和 IL-6 表达增加，从而影响骨折的愈合17。也有研究表明雌激素对于炎症反应有促进作用，在一项对于 155名未接受雌激素治疗的绝经期女性的研究中发现雌激素水平与 C 反应蛋白、IL-6 呈正相关，与脂联素呈负相关18。综上，雌激素一方面具有抑制炎症和骨吸收作用，另一方面雌激素又有免疫支持，促进炎症反应的作用。但具体机制目前仍不明确19。从本研究中可以看出绝经后女性血液中的雌二醇水平与 OA 的发生成明显负相关性，同时雌激素水平也与 OA 的严重程度成负相关。同时在关节液中 IL-1、IL-6、TNF-水平，实验组明显高于正常对照组。由此可以提出假说：女性自更年期开始，随着雌激素水平的下降，关节腔内炎症因子水平上升，进而促进了关节腔内软骨的破坏，关节软骨的破坏又进一步诱发了关节腔滑膜的炎症反应，最终表现为患者膝关节疼痛症状的进一步加重。本研究是关于绝经期女性血液中雌激素水平及关节腔内炎症因子与膝关节骨关节炎相关性的初步探讨，至于雌激素及其相关代谢产物通过哪些靶点起作用，以及雌激素对于软骨的相关作用机制仍有待进一步研究，从而为 KOA 的治疗提供新的思路。参考文献1Amanatullah DF,Tamaresis JS,Chu P,et al.Local estrogen axis in the humanbone microenvironment regulates estrogen receptor positive breast cancer cellsJ.Breast Cancer Res，2017，19（1）：121.2Spaans AJ,van Minnen LP,Kon M,et al.Conservative treatment of thumb baseosteoarthritis：a systematic reviewJ.J Hand Surg Am，2015，1：16-21.e1-6.3Rabago D,Patterson JJ,Mundt M,et al.Dextrose prolotherapy for knee os-teoarthritis：a randomized controlled trialJ.Ann Fam Med，2013，3：229-237.4Stevens-Lapsley JE,Kohrt WM.Osteoarthritis in women：effects of estrogen,obesity and physical activityJ.Womens Health（Lond Engl），2010，6：601-615.5张凯，洪汉刚，孟庆才，等.补肾通络法对大鼠骨性关节炎模型、骨质疏松症模型血清雌激素干预实验研究J.新疆医学，2014（4）：6-11.（下转第 799 页）严坤，等；绝经后女性雌激素及炎症因子对膝关节骨性关节炎的影响789第 7 期艾力 艾比不拉，等；完全胸腔镜下体外循环心脏手术临床分析（附 300 例报告）6Ya-Ping Xiao,Fa-Ming Tian,Mu-Wei Dai,et al.Are estrogen-related drugsnew alternatives for the management of osteoarthritisJ.Arthritis Research&Ther-apy，2016.151.7Jung J H,Bang C H,Song G G,et al.Knee osteoarthritis and menopausal hor-mone therapy in postmenopausal women：a nationwide cross-sectional studyJ.Menopause，2018，26（6）：598-602.8West SL,Lok CE,Jamal SA.Osteoprotegerin and fractures in men and womenwith chronic kidney diseaseJ.J Bone Miner Metab.2014；32（4）：428-433.9Hussain SM,Cicuttini FM,Alyousef B,et al.Female hormonal factors and os-teoarthritis of the knee,hip and hand:A narrative reviewJ.Climacteric，2018，21（2）：132-139.10Park JH,Hong JY,Han K,et al.Relationship between hormone replacementtherapy and spinal osteoarthritis：A nationwide health survey analysis of the el-derly Korean populationJ.BMJ Open，2017，7（11）：e01806311Xue XT,Zhang T,Cui SJ,et al.Sexual dimorphism of estrogen-sensitized syn-oviocytes contributes to gender difference in temporomandibular joint os-teoarthritisJ.Oral Dis，2018，24（8）：1503-151312Vaccarezza M,Papa V,Milani D,et al.Sex/Gender-Specific Imbalance inCVD：Could Physical Activity Help to Improve Clinical Outcome Targeting CVDMolecular Mechanisms in WomenJ.Int J Mol Sci，2020，21（4）：1477.13 项捷，危静.围绝经期性激素与类风湿关节炎活动度及炎症因子的关系J.中国妇幼健康研究，2020，31（06）：762-767.14陈巍，李彬，唐中尧，等.膝骨性关节炎患者关节滑液 IL-1 和 TNF-的表达及临床意义J.广东医学，2010，31（15）：1998-200015Lawrence RC,Felson DT,Helmick CG,et al.Estimates of the prevalence ofarthritis and other rheumatic conditions in the United States：Part IIJ.Athritis&Rheumatology，2008，58（1）：15-25.16Perruccio AV,Chandran V,Power JD,et al.Systemic inflammation and painfuljoint burden in osteoarthritis：a matter of sexJ.Osteoarthritis Cartilage，2017，25（1）：53-59.17Haffner-Luntzer M,Fischer V,Prystaz K,et al.The inflammatory phase of fracturehealingisinfluencedbyoestrogenstatusinmiceJ.EurJMedRes，2017，1：23.18Eldridge RC,Wentzensen N,Pfeiffer RM,et al.Endogenous estradiol and in-flammation biomarkers：potential interacting mechanisms of obesity-related dis-ease.Cancer Causes ControlJ.2020，31（4）：309-320.19Gintzler AR,Storman EM,Liu NJ.Estrogens as arbiters of sex-specific and re-productive cycle-dependent opioid analgesic mechanismsJ.Vitam Horm.2019；111：227-246.收稿日期：2022-08-31（本文编辑：木日扎提）（上接第 789 页）三个患者组的出血量均无统计学差异。相关影响因素如下：（1）纳入的样本量相对较少；（2）微创手术本身出血量较小；（3）术者特别注意出血事件，采用了诸多技巧避免出血。尽管如此，通过该研究仍然可以看到，三组患者在输血量方面，随着手术例数增多，输血量显著降低（表 4，图 1）。莱比锡心脏中心关于二尖瓣微创手术的学习曲线的研究表明，再开胸腔以止血是学习曲线上的一个大问题。在这个研究里，出血量和输血量数字上的逐渐下降，似乎表明术者已经度过出血的学习曲线。此研究需要更多的研究和跟进，并收集和分析更大的数据样本以支持这一结论。综上所述，经过 300 例手术实践，我们得出以下结论：结果可见至少完成 50 例完全胸腔镜下心脏手术后，体外循环时间、手术时间、阻断时间、术后呼吸机使用时间等逐渐下降并平稳。此后随之选择较复杂的室间隔缺损及瓣膜手术等侯，相关指标反弹，高出基线，说明胸腔镜下心脏手术存在明显的学习曲线，需要进行简单并重足够数量后再考虑行操作步骤多，病情严重的病人。若术者勤学苦练，提高自身胸腔镜下心脏手术的操作水平，则可大大降低围手术期的相关指标以及并发症的发生概率。可以得出结论，伴随着心脏外科医师的经验增长，手术水平的提高还有所使用器械设备设备和附件的持续改进，完全胸腔镜心脏手术将成为更多心脏病人的首选。参考文献1阿布都乃比，阿布都外里，李俊红，等.全胸腔镜与正中开胸房间隔缺损修补术的对比研究J.中华胸心血管外科杂志，2017，33（11）：663-665.2王永生，先天性心脏病合并肺动脉高压患者全因死亡的影响因素分析J.新疆医学，2022，52（04）：405-407.3Yu S Q,Cai Z J,Cheng Y G,et al.Video-Assisted Thoracoscopic Surgery forCongenital Heart DiseaseJ.Asian Cardiovascular&Thoracic Annals，2002，10（3）：228-230.4Jung J C,Kim K H.Minimally Invasive Cardiac Surgery versus Conventional Me-dian Sternotomy for Atrial Septal Defect ClosureJ.The Korean Journal of Tho-racic and Cardiovascular Surgery，2016，49.5SH Sndermann,Czerny M,Falk V.Open vs.Minimally Invasive Mitral ValveSurgery：Surgical Technique,Indications and ResultsJ.Cardiovascular Engineer-ing&Technology，2015，6（2）：160.6艾力 艾比不拉，阿布都外里 热合曼，木拉提 阿不都热合曼，等.完全胸腔镜与正中开胸对二尖瓣置换术疗效的 Meta 分析J.中国心血管病研究，2017，15（10）：937-941。7李俊峰，徐学增，赵琳，等.全胸腔镜下治疗 152 例成人继发孔型房间隔缺损的长期随访研究J.中国体外循环杂志，2020，18（01）：30-33+7.8朱任，黄焕雷，柯英杰.全胸腔镜心脏手术的学习曲线J.中国胸心血管外科临床杂志，2018，25（09）：791-794.9阿布都乃比 麦麦提艾力，李俊红，木拉提，等.全胸腔镜下治疗先天性心脏病的疗效分析J.心血管外科杂志（电子版），2016，5（04）：1-4.10李俊红，木拉提，阿布都乃比，等.全胸腔镜与传统开胸手术治疗膜周部室间隔缺损的对比研究J.中国微创外科杂志，2018，18（06）：505-508.11Liane S.Feldman,Jiguo Cao,Amin Andalib,et al.A method to characterize thelearningcurveforperformanceofafundamentallaparoscopicsimulatortask：Defin-ing“learningplateau”and“learningrate”J.Surgery，2009，146（2）：381-386.12ARORA K S,KHAN N,ABBOUDI H,et al.Learning curves for cardiothoracicand vascular surgical proceduresa systematic reviewJ.Postgraduate Medicine，2014，127（2）：202-214.13易蔚，雷兰萍，熊红燕，等.胸腔镜体外循环心脏手术团队的培养模式及学习曲线研究J.中国体外循环杂志，2018，16（05）：302-306.14阿布都外里，李俊红，木拉提，等.完全胸腔镜与正中开胸房间隔缺损修补术疗效的 Meta 分析J.中国循证医学杂志，2016，16（10）：1169-1175.15阿布都乃比，李俊红，木拉提，等.完全胸腔镜微创手术治疗室间隔缺损的疗效分析J.中国胸心血管外科临床杂志，2018，25（01）：54-57.收稿日期：2022-06-29（本文编辑：木日扎提）799