3D打印在生物医学的应用.doc

中南大学课程论文

3D打印在生物医学的应用

学位类别： 学 士
学科专业： 交通运输工程
年 级： 2012
大 学 生： 熊昱麟
学 号： 1107120106
指导老师： 罗意平

2015年10月15日
第一章 三维打印简介
三维打印（Three Dimension Printing，简称3DP）属于一种快速成型（Rapid Prototyping，简称RP）技术，它由计算机辅助设计（CAD）数据通过成型设备以材料逐层堆积的方式实现实体成型。“三维打印”在技术界也叫“增材制造”、“自由成形”、“快速成形”或“分层制造”等。
生物三维打印是以活细胞（living cells）、生物活性因子（proteinsand bio-molecules）及生物材料（biomaterials）为基本成形单元，设计制造具有生物活性的人工器官、植入物或细胞三维结构，是制造科学与生物医学交叉融合的新兴学科，它是目前3D 打印技术研究的最前沿领域，也是3D 打印技术中最具活力和发展前景的方向。【1】
3D打印有一系列的技术特征：第一，数字化制造。它是零件的数字模型，来直接驱动材料的制造过程的。数字模型决定了最后加工出来的零件是什么样的形态，制造过程中去掉了很多人为因素（包括工具因素），所以它可以快速地、高效地、精确地再现计算里面设计的三维模型。另外，由于堆积制造里所有的材料都是在计算机数据的控制下点点堆积起来的，所以它是一个受控的过程。因此在堆积的过程中，可以控制零件内部各个位置的材料以及它的微结构。
第二就是直接制造。直接制造就是把材料的制配过程和成型过程一体化。有些材料在合成完了以后，加工性能变得很差。把材料制备和加工成形过程复合在一起，解决了一些难加工材料的重新制造的问题。
最后是快速制造。主要体现在它的工艺流程上。跟传统加工方式相比，3D打印省掉了准备原材料、准备鋳件、准备开还、准备制坯、准备加工机床等一系列制造前程序，大大缩短了加工流程。用传统的方式加工零件， 从设计到完工， 要耗时至少好几个月；而现在用3D打印的方式，慢则几天，快则几个小时。【5】

应用实例
【图】

美国康奈尔大学研究人员使用牛耳细胞打印出人造耳朵。在打印耳模时，借用了一种可以注入胶原蛋白和活细胞的凝胶，3 个月后观察发现，3D 打印的耳膜和传统人造耳甚至与人耳几乎完全一致。Lee 等应用3D 打印技术制造出包括再生的软骨和脂肪组织的人工耳朵。其主要部分是聚己内酯（PCL）和三维网络结构中长满细胞的水凝胶。脂肪基质干细胞在水凝胶中特定的区域分别分化成软骨细胞和脂肪细胞，从而形成耳形结构。【4】

3D生物打印就是借助影像技术(CT、MRI)资料的辅助，应用CAD技术虚拟出组织或器官的三维结构，然后将这些三维实体模型数据分为片层模型数据，快速成型机根据这些数据，利用相应的材料，逐层创建出实体，每一个薄层都贴敷到前一个，直到完成整个实体的构建。因此，3D打印可以分为3个基本步骤：前加工即组织/器官模型文件的设计开发；组织/器官的打印；后处理即拥有生物活性和形态的组织/器官的加工成熟(即增殖)。比起其他组织工程学的体外构建技术，3D生物打印技术具有精度高、构建速度快、可按需制作，以满足个体化医学治疗的需求、排异反应低等优势。

第二章 生物医学中三维打印的技术
随着医学影像技术的发展，人体组织的二维断层图像数据可以方便地获取以进行医学诊断和治疗。但是，二维断层图像只是表达了某一截面的解剖信息，医生可以凭经验由多幅二维图像去估计病灶的大小及形状，“构思”病灶与其周围组织的三维几何关系，可三维打印设备却无法根据这些断点数据进行立体三维成型，因此，基于医学图像的三维重构建模技术是生物3D 打印技术的重要前驱步骤。【1】
打印材料分成了五个层次:第一个层次材料没有生物相容性,不用放在身体里,没有特殊的生物学需求；第二个层次, 材料有很好的生物相容性,可以放在体内, 但它不降解；第三个层次,生物相容性非常好，同时还可以降解，被身体消化排出体外，作用是帮助组织再生；第四个层次，材料完全是有生命的、活性的；第五个层次，是把基因转到细胞打印过程里，这样就实现了在基因尺度上对细胞的生长进行了调控。【5】

【图】

目前应用较多的3D 打印技术主要包括光固化立体印刷( SLA) 、熔融沉积成型( FDM) 、选择性激光烧结( SLS) 和三维喷印( 3DP) 等，当前生物医学方面的3D打印有如下技术：

1. 生物可降解组织工程支架光固化立体印刷技术
生物可降解组织工程支架光固化立体印刷技术( SLA) 使用的原料为液态光敏树脂，也可在其中加入其他材料形成复合材料。它是采用计算机控制下的紫外激光束以计算机模型的各分层截面为路径逐点扫描，使被扫描区内的树脂薄层产生光聚合或光交联反应后固化，当一层固化完成后，在垂直方向移动工作台，使先前固化的树脂表面覆盖一层新的液态树脂，逐层扫描、固化，最终获得三维原型( 图( a) ) 。SLA 技术具有高精度、性能稳定、产品力学强度高等优点，其缺点是成型产品需要清洗除去杂质，可能造成产品变形。 SLA 技术是目前技术最成熟和应用最广的3D 打印技术。【3】

2.生物可降解水凝胶
水凝胶是一种具有高水含量的亲水性或双亲性聚合物三维网络。 由于水凝胶具有良好的生物相容性，以及与人体软组织相似的力学性质，因此被广泛应用于组织工程支架材料与药物的可控释放中。【3】

3.熔融沉积成型
熔融沉积成型( FDM) 是采用热熔喷头，使得熔融状态的材料按计算机控制的路径挤出、沉积，并凝固成型，经过逐层沉积、凝固，最后除去支撑材料，得到所需的三维产品( 图( b) )。FDM 技术所使用的原料通常为热缩性高分子，包括ABS、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯等。该技术特点是成型产品精度高、表面质量好、成型机结构简单、无环境污染等，但是其缺点是操作温度较高。【3】

4.选择性激光烧结
选择性激光烧结( SLS) 是采用激光束按照计算机指定路径扫描，使工作台上的粉末原料熔融、粘结固化。当一层扫描完毕，移动工作台，使固化层表面铺上新的粉末原料，经过逐层扫描粘结，获得三维材料。与SLA技术通过紫外光逐层引发液态树脂原料发生聚合或交联反应不同，SLS技术是通过激光产生高温使粉末原料表面熔融、相互粘结来形成三维材料。SLS技术常用的原料包括塑料、陶瓷、金属粉末等。其优点是加工速度快，且无需使用支撑材料，但缺点是成型产品表面较粗糙，需后处理，加工过程中会产生粉尘和有毒气体，而且持续高温可能造成高分子材料的降解，以及生物活性分子的变形或细胞的凋亡，该技术不能用于制备水凝胶支架。以生物可降解高分子为原料，利用SLS 技术，也是制备外部形态和内部结构可控3D 医用高分子材料的有效途径。对支架性能产生影响的主要参数包括颗粒尺寸、激光能量、激光扫描速率、部分床层温度等。【3】

5.3D喷印
3D 喷印( 3DP) 技术是在基底表面铺上薄层粉末原料，然后通过计算机CAD 模型控制喷头按照指定路径将液态粘结剂喷在粉末的设定区域，该层粉末粘结后上下移动操作台，并在粘结层表面铺上新的薄层粉末，通过逐层粘结，最后除去未粘结的粉末原料，获得三维原型材料。3DP 技术操作简便、产品具有高孔隙率、原料应用范围广，其缺点是产品力学强度较低，产品需进行后处理、只能使用粉末原料等。【3】

6.直接携带细胞打印的生物打印技术
直接通过3D 打印技术控制细胞在微观尺度的排列分布，对于调节细胞行为、细胞间的相互作用、细胞与材料间的相互作用，以及促进细胞最终形成功能组织具有十分重要的意义。另外，相比于在已成型的支架中种植细胞，直接携带细胞打印可以获得更高的细胞密度。【3】

第三章 3D打印技术在生物医学工程中的应用
3D 打印技术在生物医学工程中应用广泛，其应用领域大致包括：

1. 体外器官模型、仿生模型制造。
该类应用主要用于医疗诊断和外科手术策划，它能有效地提高诊断和手术水平，缩短时间、节省费用。便于医生、患者之间的沟通，为诊断和治疗提供了直观、能触摸的信息，从而使手术者之间、医生和病人之间的交流更加方便。

2.手术导板、假肢设计。
该类应用便于订制精确的个性化假体，实现个性化医疗需求。根据患者缺损组织数据量身订制的假肢，可提高假肢设计的精确性，提高手术精确度，确保患者的功能恢复，减少患者的痛苦。

3.个性化植入体制造。
人体许多部位的受损组织，需要个性化定制。如人类面部颌骨（包括上下颌骨） 形态复杂, 极富个性特征, 形成了个体间千差万别的面貌特点。人类的头颅骨，需要准确与颅内大脑等软组织精确匹配扣合，人体的下肢骨、脊柱骨等会严重影响患者今后的步态及功能恢复。因此这类修复体可通过3D 打印技术实现个性化订制和精确“克隆”受损组织部位和形状。

4.组织工程支架制造。
如通过3D 打印技术设计和制备具有与天然骨类似的材料组分和三维贯通微孔结构，使之高度仿生天然骨组织结构和形态学特征，赋予组织工程支架高度的生物活性和骨修复能力。

5.生物活体器件构建以及器官打印。
此方面的应用大多涉及活体细胞的生物3D 打印技术。细胞三维结构体的3D 构建可以通过活细胞及其外基质材料的打印构建活体生物器件。如英国赫瑞瓦特大学和一家干细胞技术公司合作，首次将3D 打印拓展到人类胚胎干细胞范围。这一突破使得利用人类胚胎干细胞来“打造”移植用人体组织和器官成为可能。美国康奈尔大学研究人员最近在其发表的研究论文中称，他们利用牛耳细胞在3D 打印机中打印出人造耳朵，可以用于先天畸形儿童的器官移植。

6.药物筛选生物模型。
药物筛选指的是采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质（采样）进行生物活性、药理作用及药用价值的评估过程。作为筛选，需要对不同化合物的生理活性做大规模横向比较，因此有研究人员指出通过3D 打印技术，精确设计仿生组织药物病理作用模型，可以使人们开在短时间内大规模高通量筛选新型高效药物。最近，四川大学联合加州大学圣地亚哥分校等科研机构，通过3D 打印技术设计了一款肝组织仿生结构药物解毒模型，该研究成果发表在最近一期的Nature Communications上，受到3D 打印研究领域的广泛关注。

7.药物输送系统
药物输送系统(Drug delivery system ，DDS）源于3D打印技术的药物输送（3D DDS）系统的研发已成为本领域焦点[25]。理想的药物输送系统（DDS）要求保证药效的稳定、缓释，在尽量减少副作用前提下维持对对靶细胞、组织或器官的有效药物作用，我们可以想象，将3D打印技术用于药物输送系统DDS的制备，不仅可根据要求制备不同孔径的三维立体药物载体，还可以将三维植入支架材料直接负载药物，达到抗炎或促进组织再生的功能。【2】

第四章 论文总结
3D生物打印技术目前还不是一项完全成熟的技术，还需要研究者的不懈努力及攻关，目前还未能广泛应用于临床。尽管如此，国内外不少研究中心及实验室已经广泛进行了3D生物打印技术的临床实验，其最多应用于骨与软骨组织工程，另外在口腔医学、美容医学等各个临床领域也都开花结果。
总之，三维生物打印技术是组织工程学三维立体结构构建技术中的一种，其有广泛的应用前景，是当前生命科学领域、材料学领域、工程学领域、药学领域等多学科研究的热点。三维打印技术正处在蓬勃兴起的阶段，3D 打印技术在生物医学工程中得到了广泛的应用，其应用以及发展现状表明：3D 打印在体外器官模型、组织工程与再生医学、个性化医疗以及新药研发等方面展现出广阔的应用前景。【1】如果“生物打印”技术成熟，也许在未来的几十年间，人体器官就能够被随时替换，从而延长人类的生命周期。但其未来发展的路还很遥远，它的发展，它所面临的问题，必然需要各学科的共同努力，需要各学科的整合，各学科的突破，才能够最终实现。

参考文献：
【1】3D打印技术在生物医学工程中的研究及应用_周长春
【2】3D打印技术在生物医学领域的应用_孙慕松
【3】3D打印技术制备生物医用高分子材料的研究进展_贺超良
【4】3D生物打印技术及其外科临床应用_武涛
【5】生物3D打印技术的四个层次_林峰
【6】组织工程中3D生物打印技术的应用_石静