卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇 顺铂化疗用于局部晚期食管癌术前的效果及对PD-1、PD-L1水平的影响研究.pdf

1中国现代药物应用2023年9月第17卷第18期Chin J Mod Drug Appl,Sep 2023,Vol.17,No.18论著卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+顺铂化疗用于局部晚期食管癌术前的效果及对 PD-1、PD-L1 水平的影响研究陈仙芳郭庆森【摘要】目的研究卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+顺铂化疗用于局部晚期食管癌术前的效果以及对外周血 T 淋巴细胞程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体 1(PD-L1)水平的影响。方法73 例局部晚期食管癌患者,采用电脑系统随机分为对照组(36 例)和研究组(37 例)。对照组术前采用白蛋白结合型紫杉醇+顺铂化疗治疗,研究组术前在对照组基础上加用卡瑞利珠单抗治疗。比较两组患者 PD-1、PD-L1 水平,免疫功能指标(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+),疗效,不良反应发生情况。结果治疗前,两组患者的 PD-1、PD-L1 水平比较差异无统计学意义(P0.05)；治疗后,两组患者的 PD-1、PD-L1 水平均低于本组治疗前,研究组患者的 PD-1(244.4715.72)ng/L、PD-L1(292.13 21.67)ng/L 均低于对照组的(258.8913.64)、(314.9822.54)ng/L,差异具有统计学意义(P0.05)；治疗后,研究组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+分 别 为(58.754.52)%、(39.023.34)%、(1.560.35),均 高 于 对 照 组 的(55.464.63)%、(36.583.21)%、(1.130.44),差异具有统计学意义(P0.05)。研究组患者的总有效率为 89.19%,显著高于对照组的 69.44%,差异具有统计学意义(P0.05)。结论局部晚期食管癌患者术前采用卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+顺铂化疗可有效降低患者的 PD-1、PD-L1 水平,提升免疫功能指标,有助于控制病灶进展,效果显著,且安全性良好。【关键词】局部晚期食管癌；白蛋白结合型紫杉醇；顺铂；化疗；卡瑞利珠单抗；安全性DOI：10.14164/11-5581/r.2023.18.001Effect of camrelizumab combined with albumin-binding paclitaxel+cisplatin chemotherapy on preoperative treatment of locally advanced esophageal cancer and its influence on PD-1 and PD-L1 levels CHEN Xian-fang,GUO Qing-sen.Department of Oncology,Putian 95th Hospital,Putian 351100,China【Abstract】Objective To study the effect of camrelizumab combined with albumin-binding paclitaxel+cisplatin chemotherapy on preoperative treatment of locally advanced esophageal cancer and its influence on programmed death-1(PD-1)and programmed death ligand-1(PD-L1)levels.Methods A total of 73 patients with locally advanced esophageal cancer were randomly divided into control group(36 cases)and study group(37 cases).The control group was treated with albumin-binding paclitaxel+cisplatin chemotherapy preoperatively,and the study group was treated with camrelizumab preoperatively on the basis of the control group.The levels of PD-1 and PD-L1,immune function indicators(CD3+,CD4+and CD4+/CD8+),efficacy and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups.Results Before treatment,there was no statistically significant difference in PD-1 and PD-L1 levels between the two groups(P0.05).After treatment,the levels of PD-1 and PD-L1 in both groups were lower than those before treatment in this group;PD-1 of(244.47 15.72)ng/L and PD-L1 of(292.1321.67)ng/L in the study group were lower than those of(258.8913.64)and(314.9822.54)ng/L in the control group;the differences were statistically significant(P0.05).After treatment,CD3+,CD4+and CD4+/CD8+in the study group were(58.754.52)%,(39.023.34)%and(1.560.35),which were higher than those of(55.464.63)%,(36.583.21)%and(1.130.44)in the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).The total effective rate of the study 作者单位：351100莆田九十五医院肿瘤内科通讯作者：郭庆森2中国现代药物应用2023年9月第17卷第18期Chin J Mod Drug Appl,Sep 2023,Vol.17,No.18group was 89.19%,which was significantly higher than that of 69.44%of the control group,and the difference was statistically significant(P0.05).Conclusion Application of camrelizumab combined with albumin-binding paclitaxel+cisplatin chemotherapy preoperatively has significant efffect for patients with locally advanced esophageal cancer,and can effectively reduce the levels of PD-1 and PD-L1 in patients,enhance the immune function indicators,and help control the progression of the lesion with high safety.【Key words】Locally advanced esophageal cancer;Albumin-binding paclitaxel;Cisplatin;Chemotherapy;Camrelizumab;Safety食管癌发病率、致死率高,初期症状并不明显,多数患者确诊时已进展至局部晚期1。局部晚期指局部淋巴结转移或食管癌变侵犯周围组织,但未转移至远端或侵及重要器官。局部晚期食管癌患者采用单一手术治疗的效果不理想,一般临床多以手术联合术后辅助治疗,但研究发现2术后辅助疗效有限,还需寻找新的辅助治疗方式。术前辅助治疗指在肿瘤切除手术前先采用化疗减小肿瘤体积,降低肿瘤病理分期,再结合手术实现治疗效果的提升。然而,放疗的疗效虽然十分确切,但是仍然有患者会产生一定的不良反应,出现免疫力不足、难以耐受的情况,影响后续的治疗进展。所以,临床对此提出了免疫治疗的概念,希望能改善患者的机体耐受性。其中,程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制剂卡瑞利珠单抗在肺癌、肝癌的辅助治疗中均有较好表现,有研究显示其能够加强机体抗肿瘤免疫力3。但需要注意的是,卡瑞利珠单抗面世时间并不长,还存在许多需要临床实际检验的部分。鉴于此,本研究中局部晚期食管癌患者采用卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+顺铂化疗,观察其应用效果,总结如下。1资料与方法1.1一般资料从本院肿瘤内科2019年1月2022年 9 月收治的局部晚期食管癌患者中随机抽取 73 例,采用电脑系统随机分为对照组(36 例)和研究组(37 例)。对照组中男 29 例,女 7 例；年龄 5865 岁,平均年龄(60.223.45)岁；分期：期 30 例,期 6 例；食管肿瘤位置：上段 12 例,中段 11 例,下段 13 例。研究组中男 30 例,女 7 例；年龄 5966 岁,平均年龄(61.103.26)岁；分期：期 32 例,期 5 例；食管肿瘤位置：上段 14 例,中段 11 例,下段 12 例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。见表 1。本研究方案已通过本院伦理委员会批准,所有患者及家属均对本次研究的目的、意义、研究步骤和风险有所了解。表 1两组患者一般资料比较(n,x-s)组别例数性别平均年龄(岁)分期食管肿瘤位置男女期期上段中段下段对照组3629760.223.45306121113研究组3730761.103.263251411122/t0.0031.1120.1420.180P0.9550.2700.7070.914注：两组比较,P0.051.2纳入及排除标准纳入标准：符合中国食管癌放射治疗指南(2019 年版)4中食管癌的相关诊断标准,并确诊为b期；预计生存期3 个月；意识清醒；病灶可以经由医学影像学技术手段测量；签署知情同意书。排除标准：预计生存期 3 个月；重要脏器功能受损；合并全身性感染；合并血液系统疾病；有相关药物过敏史；参与研究前已具有化疗史。1.3方法对照组术前采用白蛋白结合型紫杉醇+顺铂化疗治疗：每个疗程第 1、8 天为患者静脉滴注白蛋白结合型注射用紫杉醇(商品名：艾越,江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字 H20183378,规格：100 mg),滴注剂量为 125 mg/(m2次)。每个疗程第 1、2、3 天 为患者静脉滴注顺铂注射液(江苏豪森药业有限公司,国药准字 H20040813,规格：30 mg),滴注剂量为 25 mg/(m2次)。研究组术前在对照组基础上加用卡瑞利珠单抗治疗：每个疗程第 1 天为患者静脉滴注注射用卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司,国药准字 S20190027,规格：200 mg),200 mg/次。以 21 d 为1 个疗程,两组患者均持续治疗 2 个疗程。1.4观察指标及判定标准比较两组患者 PD-1、PD-L1 水平,免疫功能指标,疗效,不良反应发生情况。PD-1、PD-L1：于治疗前和治疗 2 个疗程后采集患者晨起空腹静脉血 4 ml,离心(半径 8 cm、速率 3500 r/min)分离后取血清,使用酶联免疫法测定 PD-1、PD-L1。免疫功能指标：以上述方式采集患者静脉3中国现代药物应用2023年9月第17卷第18期Chin J Mod Drug Appl,Sep 2023,Vol.17,No.18血 4 ml,采用血细胞分析仪(上海光电医用电子仪器有限公司,沪械注准 20212220160,型号：MEK-9100)测定 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。疗效判定标准：根据实体瘤疗效评价标准简介5评估疗效,以影像学显示病灶消失并持续 4 周以上为完全缓解；以影像学显示肿瘤体积缩小30%,持续 4 周以上为部分缓解；以影像学显示肿瘤体积缩小 30%或增大 20%,持续 4 周以上为病情稳定；以影像学显示肿瘤增大20%为病情进展。总有效率=(完全缓解+部分缓 解+病情稳定)/总例数 100%。不良反应：记录所 有患者治疗期间所产生的腹泻、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损伤情况,并采用美国国立肿瘤研究所抗癌药物急性与亚急性不良反应与分级标准进行归类。1.5统计学方法采用 SPSS23.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数 标准差(x-s)表示,采用 t 检验；计数资料以率(%)表示,采用2检验。P0.05)；治疗后,两组患者的 PD-1、PD-L1 水平均低于本组治疗前,研究组患者的 PD-1、PD-L1 水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P0.05)；治疗后,研究组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组,差异具有统计学意义(P0.05)。见表 3。2.3两组患者疗效比较研究组患者的总有效率为89.19%,显著高于对照组的 69.44%,差异具有统计学意义(P0.05)。见表 5。表 2两组患者 PD-1、PD-L1 水平比较(x-s,ng/L)组别例数PD-1PD-L1治疗前治疗后治疗前治疗后对照组36288.2324.66258.8913.64a350.5535.76314.9822.54a研究组37291.1725.45 244.4715.72ab349.5436.28 292.1321.67abt0.5014.1810.1204.416P0.6180.0000.9050.000注：与本组治疗前比较,aP0.05；与对照组治疗后比较,bP0.05 表 3两组患者免疫功能指标比较(x-s)组别例数CD3+(%)CD4+(%)CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3653.225.2055.464.6333.243.1536.583.211.400.211.130.44研究组3752.695.14 58.754.52a32.133.21 39.023.34a1.380.31 1.560.35at0.4383.0721.4913.1810.3224.628P0.6630.0030.1400.0020.7490.000注：与对照组治疗后比较,aP0.05 表 4两组患者疗效比较n(%)组别例数完全缓解部分缓解病情稳定病情进展总有效对照组3609(25.00)16(44.44)11(30.56)25(69.44)研究组37016(43.24)17(45.95)4(10.81)33(89.19)a24.357P0.037注：与对照组比较,aP0.053讨论 晚期食管癌的治疗中,紫杉醇联合顺铂化疗的方式较为常见。白蛋白结合型紫杉醇有可溶性好、靶向性高的特点,可显著提升肿瘤吸收药物的效率6。顺铂可通过与肿瘤 DNA 结合来破坏肿瘤细胞,抑制细胞复制。两种化疗药物均有较好的肿瘤细胞杀伤性,但也会一定程度损伤正常细胞7。临床研究显示,晚期食管癌患者 5 年内的生存率通常仅为 10%,加之其患病部位特殊,因此营养、热量的摄入都会深受影响,机体处于高消耗状态。患者在这一情况之下,对化疗药物的敏感性较差,所以寻找到一种既能够提高化疗效果又能够改善患者体质的辅助治疗方法尤为重要。研究发现8,T 细胞膜上的 PD-1 与肿瘤细胞膜上的 PD-L1 结合,可导致肿瘤细胞逃避人体免疫杀伤作用,局部晚期食管癌肿瘤细胞中 PD-1 表达较高,易导致不良后果。卡瑞利珠单抗是 PD-1 人源化单克隆抗体,可辅助提升人体免疫功能,促进抗肿瘤作用9。本次研究结果中,研究组治疗后 PD-1、PD-L1 水平均低于对照组(P0.05)。分析原因为,卡瑞利珠单抗作为一种 PD-1 抑制剂,可有效阻碍 PD-1 和 PD-L1的结合,阻止肿瘤细胞逃避免疫,从而促使 T 细胞活化,发挥肿瘤细胞杀伤作用。研究结果还显示,研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及治疗总有效率均高于对照组(P0.05),该结果说明卡瑞利珠单抗安全性良好,将其与白蛋白结合型紫杉醇+顺铂联用并不会增加药物风险。值得注意的是,在本次研究当中,采用了卡瑞利珠单抗抑制的患者即便出现不良反应,也均为、级,且总发生率也略低于对照组,这在一定程度上提示该药有可能降低化疗的不良反应风险或严重程度,但由于本次研究的样本数量较少,因此并未能对这项问题作更为深入的探讨,未来可将其作为一个重点的研究方向。此外,卡瑞利珠单抗的面世时间较短,虽然其已经在临床广泛使用,但关于其不良反应的报道相对较少。有研究显示15,采用卡瑞利珠单抗的人群中,男性以及中老年人发生不良反应的几率更高,且在第 1 个用药周期与第 4 个用药周期更容易出现不良反应。因此在用药过程中临床应注意加强这方面的药学监护。综上所述,卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+顺铂化疗用于局部晚期食管癌术前化疗有较好的临床效果,可有效降低 PD-1、PD-L1 水平,提升患者免疫能力。参考文献1 地力亚尔吾斯曼江,王岩,张玉俊,等.2006-2020 年中国食管癌死亡趋势及其年龄-时期-队列模型分析.现代肿瘤医学,2023,31(7):1323-1329.2 梁华,葛明珠,李新,等.老年局部晚期食管癌卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇序贯放疗的临床观察.中华肿瘤防治杂志,2022,29(20):1495-1499.3 季德林,冯克海,谢韬.卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂/顺铂治疗老年晚期食管癌的临床疗效观察.中国现代医学杂志,2022,32(23):6-10.4 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会,中华医学会放射肿瘤治疗学分会,中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会.中国食管癌放射治疗指南(2019 年版).国际肿瘤学杂志,2019,46(7):385-398.5 张百红,岳红云.实体瘤疗效评价标准简介.国际肿瘤学杂志,2016,43(11):845-847.6 王汉华,杭业,王文才,等.白蛋白紫杉醇联合卡铂方案同步放疗治疗局部晚期食管癌.中国临床研究,2022,35(3):330-333.7 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