卡格列净联合胰岛素治疗肥胖2型糖尿病的效果及对胰岛素抵抗、脂质代谢的影响.pdf

临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）属于内分泌科常见疾病，由于机体胰岛素分泌不足或胰岛分泌功能紊乱，导致血糖水平逐渐升高，最终引起血管病变，致使心脏、肾脏等重要器官受损1。有研究显示，我国 T2DM 患者中有 80%以上存在超重、肥胖，且随着腰围、体质量的增加及持续的高血糖状态，胰岛 茁 细胞功能受到损伤，对患者的血糖控制造成严重影响2。目前临床治疗主要采取运动疗法、并发症Effect of canagliflozin combined with insulin in the treatmentof obese type 2 diabetes mellitus and its influences oninsulin resistance and lipid metabolismHE Xiaoya,LI Haibin*(Endocrinology Department,Qishan County Hospital,Baoji 722400,China)ABSTRACT:Objective To explore the effect of canagliflozin combined with insulin in the treatment of obesetype 2 diabetes mellitus(T2DM)and its influences on insulin resistance and lipid metabolism.Methods Atotal of 80 obese T2DM patients admitted from January 2019 to October 2021 were selected as the researchobjects and divided into control group and observation group according to the random number table method,with 40 cases in each group.Both groups were given routine treatment,the control group was treated withinsulin on the basis of routine treatment,and the observation group was treated with canagliflozin on thebasis of the control group.The therapeutic effects of the two groups were compared.Results After treatment,the mean amplitude of glycemic excursions(MAGE),mean of daily differences(MODD),72 h standarddeviation of blood glucose(SDBG),homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR),totalcholesterol(TC),triacylglycerol(TG),apolipoprotein B(ApoB),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)levels,waist circumference(WC),body mass index(BMI)and visceral fat area(VFA)in the observation groupwere lower than those in the control group,while the homeostasis model assessment of 茁 cell function index(HOMA-茁)and insulin sensitivity index(ISI)were higher than those of the control group(P0.05).ConclusionCanagliflozin combined with insulin in the treatment of obese T2DM can promote the effect of blood glucosecontrol,reduce insulin resistance and improve lipid metabolism,which is worthy of promotion.KEYWORDS:canagliflozin;insulin;obese type 2 diabetes mellitus;insulin resistance;lipid metabolism卡格列净联合胰岛素治疗肥胖 2 型糖尿病的效果及对胰岛素抵抗、脂质代谢的影响何晓雅，李海滨*（宝鸡市岐山县医院内分泌科，陕西 宝鸡，722400）摘要：目的 探讨卡格列净联合胰岛素治疗肥胖 2 型糖尿病（T2DM）的效果及对胰岛素抵抗、脂质代谢的影响。方法 选取 2019 年 1 月至 2021 年 10 月收治的 80 例肥胖 T2DM 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各 40 例。两组均给予常规治疗，对照组在常规治疗基础上给予胰岛素治疗，观察组在对照组基础上给予卡格列净治疗。比较两组的治疗效果。结果 治疗后，观察组的平均血糖波动幅度（MAGE）、日间血糖平均绝对差（MODD）、72 h 血糖水平标准差（SDBG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、载脂蛋白 B（ApoB）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、腰围（WC）、体质指数（BMI）、内脏脂肪面积（VFA）低于对照组，胰岛 茁 细胞功能指数（HOMA-茁）、胰岛素敏感指数（ISI）高于对照组（P约0.05）。结论 卡格列净联合胰岛素治疗肥胖 T2DM 能提高血糖控制效果，减轻胰岛素抵抗，改善脂质代谢，值得推广。关键词：卡格列净；胰岛素；肥胖 2 型糖尿病；胰岛素抵抗；脂质代谢中图分类号：R587.1文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)30-0053-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202330014作者简介：何晓雅（1977），女，主治医师。研究方向：内分泌疾病诊疗。*通讯作者：李海滨，E-mail:.临床医学53-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期治疗、饮食控制等常规治疗方法以提高患者的代谢功能，同时配合胰岛素治疗，通过模拟生理性胰岛素分泌，帮助患者解除机体高糖状态3-4。卡格列净属于钠-葡萄糖共转运蛋白 2（sodium-dependent glucosetransporters 2,SGLT2）抑制剂，可特异性抑制肾小管上皮细胞 SGLT2 表达，降低肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖排出，达到降糖的目的；同时该药独特的排糖机制可有效消耗机体能量，在降低葡萄糖水平的同时降低患者体质量5。基于此，本研究将卡格列净联合胰岛素应用于肥胖 T2DM 患者的临床治疗中，旨在探讨其对胰岛素抵抗及脂质代谢的影响，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2019 年 1 月至 2021 年 10 月收治的 80 例肥胖 T2DM 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各 40 例。对照组男性 22例，女性 18 例；年龄 34耀83 岁，平均（64.36依11.05）岁；病程 1耀13 年，平均（6.92依3.59）年；合并症：高脂血症 13 例，高血压 13 例，冠心病 6 例，其他 8 例。观察组男性 24 例，女性 16 例；年龄 32耀84 岁，平均（63.24依10.36）岁；病程 1耀12 年，平均（6.84依3.52）年；合并症：高脂血症 15 例，高血压 11 例，冠心病 8 例，其他6 例。两组患者的一般资料无明显差异（P跃0.05）。本研究经医院伦理研究委员会审批；患者及其家属均签署知情同意书。纳入标准：淤符合 中国 2 型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识6中肥胖 T2DM 的诊断标准；于生命体征平稳；盂精神、认知功能正常；榆对研究药物无过敏现象；虞体质指数（body massindex,BMI）逸28 kg/m2。排除标准：淤合并严重肾、肝、心等重要脏器疾病；于内分泌功能严重障碍；盂合并免疫系统疾病；榆对本次研究药物过敏；虞合并感染性疾病，存在性腺疾病史；愚处于妊娠期、哺乳期或正在备孕。1.2 方法两组均给予运动疗法、并发症治疗、饮食控制等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予胰岛素治疗。睡前皮下注射甘精胰岛素注射液分包装厂家：赛诺菲（北京）制药有限公司；批准文号：国药准字 J20140052；规格：3 mL颐300 单位/笔芯/预填充 SoloStar，起始剂量为 0.2 U/（kg d），治疗目标为空腹血糖（fastingblood glucose,FBG）3.9耀7.1 mmol/L，每次增加 1耀2 U，持续治疗 3 个月。观察组在对照组基础上给予卡格列净治疗。口服卡格列净片厂家：Janssen-Cilag S.p.A.；注册证号：H20170375；规格：100mg（以卡格列净无水物C24H25FO5S计），每日第 1 餐前服用，100 mg/d，持续治疗 3 个月。1.3 观察指标及评价标准（1）血糖波动情况。治疗前、治疗 3 个月后（治疗后），使用动态血糖监测系统监测两组患者的平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions,MAGE）、日间血糖平均绝对差（mean of daily differ原ences,MODD）、72 h 血糖水平标准差（standard devi原ation of blood glucose,SDBG）。（2）胰岛素相关指标。治疗前、治疗 3 个月后（治疗后），采用稳态模型评估两组患者的胰岛素相关指标，其中胰岛素抵抗指数（homeostasis model assess原ment of insulin resistance,HOMA-IR）=（空腹胰岛素伊FBG）/22.5，胰岛 茁 细胞功能指数（homeostasis modelassessment of 茁 cell function index,HOMA-茁）=20伊空腹胰岛素/（FBG-3.5），胰岛素敏感指数（insulin sensi原tivity index,ISI）=lnl/（FBG伊空腹胰岛素）。（3）脂质代谢指标。治疗前、治疗 3 个月后（治疗后），采集两组患者的外周静脉血 5 mL，以国康实业有限公司提供的 HCC200plus 全自动生化分析仪检测总胆固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triacyl原glycerol,TG）、载脂蛋白 B（apolipoprotein B,ApoB）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein choles原terol,LDL-C）水平，检测由同一医师按使用说明严格规范执行。（4）肥胖相关指标。治疗前、治疗 3 个月后（治疗后），测量两组患者的腰围（waist circumference,WC）、BMI；采用电子计算机断层扫描（computed tomogra原phy,CT）测量内脏脂肪面积（visceral fat area,VFA），以吸气时经脐水平腹部横断面作为扫描面，选定脂肪组织 CT-250耀-50 Hu，将该横断面腹腔内 CT 范围像素面积综合，定为 VFA。1.4 统计学方法采用 SPSS24.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，用 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，用 t 检验，以 P约0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组患者治疗前、后的血糖波动情况比较治疗后，观察组的 MAGE、MODD、72 h SDBG低于对照组（P约0.05，表 1）。54-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期表 1两组患者治疗前、后的血糖波动情况比较（x軃依泽，mmol/L）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。MAGEMODD72 h SDBG治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后6.05依0.842.85依0.51*2.63依0.521.47依0.44*5.72依0.712.45依0.51*6.06依0.864.32依0.63*2.61依0.511.91依0.48*5.73依0.733.62依0.62*0.05211.4700.1734.2730.0629.2170.9580.0000.8620.0000.9500.000组别观察组对照组tP例数4040表 2两组患者治疗前、后的胰岛素相关指标比较（x軃依泽）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。HOMA-IRHOMA-茁ISI治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后3.18依0.251.52依0.15*19.25依3.8544.18依11.05*-5.32依0.81-3.45依0.52*3.16依0.232.07依0.19*19.24依3.8235.26依9.35*-5.33依0.85-4.31依0.73*0.37214.3690.0113.8970.0536.0680.7100.0000.9900.0000.9570.000组别观察组对照组tP例数4040表 3两组患者治疗前、后的脂质代谢指标比较（x軃依泽，mmol/L）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。TCTG治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前5.26依0.614.22依0.43*2.89依0.342.15依0.21*1.75依0.235.29依0.624.87依0.58*2.85依0.322.49依0.28*1.74依0.220.2185.6930.5416.1430.1980.8270.0000.5890.0000.843组别观察组对照组tP例数4040ApoB治疗后1.18依0.14*1.45依0.18*7.4880.000LDL-C治疗前治疗后4.45依1.022.15依0.53*4.42依1.093.11依0.83*0.1276.1650.8990.000表 4两组患者治疗前、后的肥胖相关指标比较（x軃依泽）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。WC（cm）BMI（kg/m2）VFA（cm2）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后99.64依7.3986.64依4.48*33.18依4.7226.76依2.57*180.42依11.46152.53依8.32*99.65依7.3892.47依6.15*33.17依4.7130.49依3.19*180.39依11.45173.62依10.18*0.0064.8460.0095.7580.01110.1450.9950.0000.9900.0000.9920.000组别观察组对照组tP例数40402.2 两组患者治疗前、后的胰岛素相关指标比较治疗前，两组的HOMA-IR、HOMA-茁、ISI 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，观察组的 HOMA-IR低于对照组，HOMA-茁、ISI高于对照组（P约0.05）。见表2。2.3 两组患者治疗前、后的脂质代谢指标比较治疗后，观察组的 TC、TG、ApoB、LDL-C 水平低于对照组（P约0.05，表 3）。2.4 两组患者治疗前、后的肥胖相关指标比较治疗后，观察组的 WC、BMI、VFA 低于对照组（P约0.05，表 4）。3 讨论肥胖属于T2DM 常见代谢综合征表现之一，体型肥胖、超重患者因机体胰岛素抵抗较重，脂肪分解受阻，导致体重持续上涨，增加内脏损伤风险7。有研究显示，肥胖与血脂代谢、糖脂代谢紊乱等代谢综合征密切相关，是导致血糖波动失控的重要原因，而降低腹型肥胖患者 WC、BMI、VFA 可有效缓解胰岛素抵抗情况，改善糖脂代谢，帮助患者有效控制血糖波动8。因此，如何通过有效治疗方案帮助患者改善糖脂代谢、控制血糖波动是目前研究重点。常规治疗通过增加运动量提升患者的身体机能、改善机体代谢，配合胰岛素治疗可降低患者血糖水平，但长期使用可能引起低血糖及胰岛素抵抗，55-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 30 期导致患者体重再次增长，不利于病情控制9。卡格列净属于钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂（sodium-glucose co-transporters protein inhibitor,SGLTi），而机体中 SGLTi 主要分为钠-葡萄糖共转运蛋白 1（sodium-dependentglucosetransporters1,SGLT1）和SGLT2，前者分布于小肠黏膜刷状缘及肾脏近曲小管 S3 段，属于高亲和力、低转运能力的转运体；后者分布于肾脏近曲小管 S1耀S2 段，属于低亲和力、高转运能力的转运体，当药物进入患者肠道后，可快速抑制肠道SGLT1，降低葡萄糖吸收，同时将肾小球滤过液中10%的葡萄糖通过 SGLT1 重吸收，90%通过 SGLT2 重吸收，以此抑制肾脏 30%耀50%的葡萄糖重吸收，增加患者尿糖排出量10。本次研究结果显示，治疗后，观察组的 MAGE、MODD、72 h SDBG、HOMA-IR 低于对照组，HOMA-茁、ISI 高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05），表明卡格列净联合胰岛素治疗肥胖T2DM 不仅能够提高整体血糖控制效果，还能改善胰岛素抵抗。究其原因可能是，卡格列净在增加尿糖排泄的同时对胰腺 琢 细胞直接发挥作用，可提高机体胰高血糖素水平，减轻细胞内质网的应激反应，缓解体内高糖毒性，从而降低糖脂毒性引起的胰岛茁细胞死亡，促进 茁 细胞生长，加速功能恢复，最终改善胰岛素抵抗并提高血糖控制效果。TC、TG 是反映机体血脂代谢状态的常用指标，其水平与机体脂质代谢异常程度呈正相关；ApoB 是由肝脏合成的类似低密度脂蛋白的脂质，同时也是心血管疾病的独立危险因素之一，当机体内ApoB 呈高表达时，患者的心血管并发症发生率随之增加11。本次研究结果显示，治疗后，观察组的 TC、TG、ApoB、LDL-C 水平及 WC、BMI、VFA 低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05），进一步表明卡格列净联合胰岛素治疗肥胖T2DM，不仅能够提高整体血糖控制效果，还能改善胰岛素抵抗、脂质代谢。究其原因可能是，胰岛素由基因重组技术制作而成，药物在酸性环境下为溶液状态，将其注射于腹型肥胖 T2DM 患者体内，可形成微细颗粒，从而在体内稳定保存，且其对机体消化系统无明显刺激，更利于维持血糖稳定状态，有效弥补胰岛 茁 细胞功能不全所引起的胰岛素分泌减少现象；但单独给予胰岛素虽能维持血糖稳定性，减轻血糖波动程度，但无法减少内脏脂肪面积，导致肥胖T2DM 患者 WC 改善效果欠佳12。卡格列净通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白干预机体能量代谢，刺激腺苷酸活化蛋白激酶，促进乙酰辅酶 A 羧化酶磷酸化，从而降低脂肪酸合成效率，同时促进自身氧化分解，调节过剩的能量代谢，并持续引导热量丢失，最终可帮助减少皮下及内脏脂肪；其次，卡格列净能够促进胰岛素分泌、释放，增加胰岛素敏感性，抑制餐后胰高血糖素分泌，进而控制机体内胰岛 茁 细胞凋亡，降低食欲，增加胃部饱胀感，延缓胃排空时间，发挥抑制食欲的作用，同时还能有效分解脂肪，控制脂肪生成，帮助患者有效控制 WC、BMI13。综上所述，卡格列净联合胰岛素治疗肥胖T2DM能提高血糖控制效果，减轻胰岛素抵抗，改善脂质代谢，值得推广。参考文献：1 马丽芬,徐晶,高琳,等.磷酸西格列汀联合二甲双胍治疗肥胖 2 型糖尿病合并心力衰竭的疗效及其对患者炎性因子的影响J.海南医学,2017,28(5):708-711.2 牟伦盼,蒋建家,张雅萍,等.达格列净与利格列汀对口服降糖药控制不佳的超重或肥胖 2 型糖尿病患者的疗效和安全性比较J.中华糖尿病杂志,2019,11(3):190-195.3 贺菲菲,宋民喜,徐琳,等.利拉鲁肽联合基础胰岛素对初诊2 型糖尿病合并肥胖患者血糖控制、血脂代谢及氧化应激的影响J.海南医学院学报,2018,24(2):173-176,180.4 牟伦盼,蒋建家,苏劲波,等.利拉鲁肽与西格列汀对胰岛素控制欠佳的肥胖伴 2 型糖尿病患者的疗效和安全性比较J.中华糖尿病杂志,2016,8(1):35-39.5 巩雪俐,周文婷,买买提祖农 买苏尔.钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂对糖尿病肾脏疾病大鼠降糖作用及肾脏保护机制的研究J.中国糖尿病杂志,2018,26(10):849-855.6 中华医学会内分泌学分会.中国 2 型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识J.中华内分泌代谢杂志,2016,32(8):623-627.7 郑俊龙,孙榕婉,张娟,等.2 型糖尿病患者骨钙素水平及其与胰岛素抵抗和胰岛 茁 细胞功能相关性分析J.中国骨质疏松杂志,2018,24(4):458-462.8 乔巧,徐静,王建,等.艾塞那肽对超重/肥胖 2 型糖尿病患者内脏脂肪及早期肾损伤的影响J.第三军医大学学报,2018,40(20):1883-1888.9 和明丽,丁奇龙,王俊军.利格列汀联合二甲双胍治疗超重和肥胖 2 型糖尿病患者的疗效及对血清脂肪因子变化的影响J.中国医师杂志,2020,22(4):589-592.10 张瑜,廖晓阳,郭茹,等.钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂治疗 2 型糖尿病伴慢性肾脏病患者的临床应用及挑战J.中国全科医学,2020,23(29):3655-3660.11 郝志华,朱秋霄,葛艳红,等.恩格列净联合胰岛素短期强化治疗 2 型糖尿病患者的疗效和安全性：一项前瞻、随机、开放、平行对照的临床研究J.中华糖尿病杂志,2021,13(12):1141-1147.12 李宁,高政南,李欣宇,等.卡格列净联合胰岛素治疗肥胖或超重 2 型糖尿病患者的临床观察J.中国慢性病预防与控制,2019,27(9):702-704.13 张波,杨文英.钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)在治疗 2 型糖尿病中的有效性和安全性J.中华内分泌代谢杂志,2016,32(2):171-176.56-