干货新药I期II期III期之临床试验设计路径.doc

干货 新药I期、II期、III期之临床实验设计途径

新药临床实验设计途径：I期临床实验1背景知识临床实验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检查某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“实验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床实验正是为了考察新药对目的患者的效用而展开的一系列的实验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床实验。新药研发过程重要涉及苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床实验和上市后的安全性监督。其中临床实验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实行，但也可以有重叠；此外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床实验。ICHE8根据临床研究的目的将临床实验同样分为4期。2023年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床实验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床实验概念，还是传统三分法临床实验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床实验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。2I期临床实验全景2.1 是什么(Who)I期临床实验是在动物药理毒理实验基本成功的基础上，初次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学实验。
2.2 为什么(Why)I期临床实验重要目的是观测随人体给药剂量增长而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的初期证据。通过I期临床实验，观测人体对新药的耐受限度、药代动力学和药效动力学，探索药物最大耐受剂量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，为制定接下来II、III期临床实验设计和给药方案提供依据。
2.3 做什么(What)I期临床重要回答以下两个问题：①药物的不良反映是什么；③药物是如何被吸取代谢的。为回答以上问题，I期临床至少需要完毕以下关键研究：此外，I期临床也可以同步考察新药的人体药效学、食物影响、药物间互相作用等。
2.4 怎么做(How)实验顺序：通常依次进行耐受性单剂量实验、药动学单剂量实验、多剂量耐受性和药动学实验。对于采用患者进行的I期临床实验，人体耐受性实验和药动学实验可同步进行。
设计原理：I期临床实验常采用开放、自身对照实验。但当重要不良反映缺少客观指标或不宜鉴定不良反映与药物关系时，常采用随机盲法、安慰剂对照实验。
受试者：多选用健康年轻的男性作为志愿者。但类似细胞毒药物等(如抗肿瘤药物)应采用患者作为受试者。
样本量：一般为20-80名受试者。
接下来重要介绍I期临床实验设计途径。3I期临床人体耐受性实验设计人体耐受性实验是考察人体对药物不同剂量的耐受限度，通过实验发现出现不良反映性质和剂量。I期临床的人体耐受性实验一般先进行单剂量的探索，在此基础上拟定是否进行多剂量实验。实验可以是开放、基线对照，也可以采用随机化和盲法提高观测结果的准确性。I期临床人体耐受性实验总体设计理念：从起始剂量到最大剂量之间设若干组，各个实验组的剂量由小到大逐组进行，直至找到最大耐受剂量(MTD)或到达设计的最大剂量。
3.1 起始剂量起始剂量是指从动物实验过渡到人体实验时，初次应用于人体的药物剂量。为拟定Ⅰ期临床实验的安全起始剂量，需要充足了解临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据。拟定起始剂量的方法重要有以下5种。起始剂量的选择应遵循两大原则：①避免毒性反映；②可以快速达成I期临床人体耐受性实验的评估目的。
32 最大剂量最大设计剂量通常有以下三种方法①同一药物、同类药物或结构相似药物单次最大剂量；②动物长期毒性实验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10；③动物长期毒性实验中最大耐受量的1/5～1/2。最大剂量范围内应涉及预期的有效剂量。 如实验达成最大剂量受试者仍无不良反映时，实验即可结束。剂量递增到出现终止指标或其他较严重的不良反映时，虽未达成最大剂量，也应终止实验。 3.3 剂量递增设计(爬坡实验)在拟定了起始剂量和最大剂量后，需要设计剂量递增方案，以便开展剂量递增的爬坡实验。剂量递增方案的拟定要考虑起始剂量与药效学有效剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特性等因素。通常采用费氏递增法(改良的Fibonacci法)设计剂量爬坡方案，即当初试剂量为n (g/m2)时，其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3n、5n、7n，此后则依次递增前一剂量的1/3。其特点是开始递增速度快，后期增速较慢，在保证受试者安全的情况下，以合理的速度和梯度迅速达成耐受性临床实验的终止目的。
此外剂量递增设计尚有固定比例递增法，即剂量按照固定比例递增，但临床实际应用较少。对于剂量递增，也可根据具体药物的自身特点，设计更具针对性的剂量递增方案。剂量递增的基本原则：初期递增幅度可较大，后期递增幅度应较小。递增系数过小，会增长不必要的受试者例数；递增系数过大，会增长受试者的危险性。安全性大或毒性小的药物剂量递增幅度可大，有的可成倍递增；安全性小或毒性较大的药物剂量递增幅度应小。
3.4 最大耐受剂量(MTD)实验设计I期临床人体耐受性实验的目的是拟定人体的最大耐受剂量。在给定起始剂量、最大剂量和递增剂量的前提下，我们通过设计实验方案来拟定人体的最大耐受剂量。拟定最大耐受剂量的方法一般有两大类：基于规则的实验设计(Rule-Based Designs)和基于模型的设计(Model-Based Design)。
A：基于规则的实验设计(Rule-Based Designs)关键点：未预先估计剂量-毒性曲线；剂量递增基于当前剂量水平的毒性结果；涉及传统的3 3、加速滴定、PGDE实验等。B：基于模型的设计(Model-Based Design)关键点：先于受试者入组前建立剂量-毒性曲线模型；实验过程中，运用受试者毒理数据实时修正剂量-毒性曲线；规定良好的生物记录学支持建立和修正剂量-毒性曲线；基于模型设计涉及：CRM、Modified CRM、EWOC、TITE-CRM、mTPI、Mixed-effect POM、Fractional dose-finding实验设计等4I期临床人体药代动力学实验设计I期临床人体药代动力学实验重要目的是评价药物清除率、预测药物或其代谢物在人体也许的积聚、潜在的药物间互相作用等。I期临床人体药代动力学实验一般在人体耐受性实验之后进行。
41 实验设计I期临床人体药代动力学实验设计一般为随机交叉自身对照，以减少不同实验周期和个体差异对实验结果的影响。目前重要有两种实验设计：2剂量双周期交叉实验设计、3剂量3周期3×3拉丁方交叉实验设计。以下以3×3拉丁方交叉实验设计为例。
实验基本规定：受试者：9名健康男性。分组：随机分为三组，每组3人。剂量：低、中、高三剂量；高剂量必须接近或等于MTD，中剂量应与临床拟单次剂量接近或相同，三个剂量之间应呈等比或等差关系，以便观测不同剂量-血药浓度是否呈线性关系。两次实验间隔周期：≥7个半衰期
实验设计方案：此外，药代动力学实验可考虑增长如下实验：
预实验：在正式进行药代动力学实验前，可考虑进行2-4人的预实验，以便发现也许出现的问题，并为后期的实验条件、剂量大小、观测时间、取样频率等提供参考，以期准确反映药物在人体内药代动力学过程。
食物的影响：口服固体制剂的药代动力学实验需考察餐前、餐后药动学的差异，特别是食物对药物吸取限度的影响。5多剂量人体耐受性和药代动力学实验在单剂量人体耐受性和药代动力学实验后，需进行多次给药的耐受性和药代动力学实验，以便考察新药多次给药的人体耐受性以及是否存在药物蓄积作用等。实验基本规定：受试者：一般选择8-12名健康受试者。剂量：基于II期临床实验拟定剂量范围选择1-3个剂量。给药周期：基于单剂量药代动力学中半衰期。6思考I期临床实验是新药初次应用于人体，I期临床的重要目的是考察健康受试者对新药的耐受性和药代动力学性质，为接下来应用于患者的II期临床实验提供治疗剂量和也许出现的副反映提供参考。虽然I期临床实验在新药整个临床实验周期中占比较小，但所谓“欲事之无繁，则必劳于始而逸于终”，一个良好的I期临床，可以尽也许发现新药的特性，为接下来的II、III期临床实验设计提供扎实的事实依据。
参考文献：1、0 期临床实验：新药临床研究的新模式2、Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical3、Phase 1 Trial Design Is 3 3 the Best ？4、ICH E8.临床研究的一般考虑5、关于Ⅰ期临床实验的研究综述6、FDA: 人体首剂最大安全起始剂量的估算7、抗肿瘤药物贝叶斯Ⅰ期临床实验设计方法比较研究8、药物临床实验研究1期9、创新药物I期临床实验方案设计探讨10、药物临床实验方法学11、临床实验的设计与分析12、新药I期临床实验剂量的探索与拟定13、抗肿瘤药物Ⅰ期临床实验中剂量探索的设计方法概述新药临床实验设计途径：II期临床实验1序言在I期临床实验明确了药物人体耐受性、安全性、药代动力学特点和推荐的PR2D (Recommended Phase II Dose)，即可以开始启动II期临床实验。II期临床实验又称为探索性临床实验，是新药初次在患者身上进行、以探索有效性为目的临床实验。由于新药临床研究费用高昂、周期较长，作为承上启下的II期临床实验设计至关重要。申办者希望通过II期临床实验，能尽快发现很有前景的新药而不至于过早终止研究，同时又希望能尽早终止无效新药的进一步实验。2II期临床实验全景图I期实验侧重于新药安全性和药代动力学，而II期实验重点则转移到药效学上。II期临床实验重要目的是初步考察新药能否在目的患者人群中建立药效学相对比较一致、药物的毒性可以接受的水平。 2.1 是什么(Who)II期临床实验重要用于评价新药在目的患者上的初步有效性和安全性。 2.2 为什么(Why)II期临床实验目的与研究药物有效性有关，其寻求回答的问题涉及：①药物在I期临床确证的安全剂量范围内对某一特定适应症的有效性如何？②患者短期的新药不良反映和风险是什么？ 2.3 做什么(What)II期临床实验涉及：①拟定新药作用于目的患者的最大和最小有效剂量范围，为III期临床实验剂量提供参考；②新药产生疗效的血药浓度与药效学参数的关系，即药代动力学和药效学关系。根据目的不同，II期临床有时又分为IIa期和IIb期。2.4 怎么做(How)实验顺序：一般按照IIa期、IIb期序贯实行；设计原理：II期作为探索性实验，可以采用多种设计方法，如同期对照、自身对照、开放实验、三臂实验(阳性药、安慰剂、实验药)、剂量-效应关系等的研究；受试者：目的适应症患者样本量：几十到数百人判断终点：客观缓解率等接下来以肿瘤新药的II期临床为例，介绍常见II期临床实验设计。
3肿瘤新药的II期临床设计Ⅱ期临床实验设计方法根据有无对照组设立，分为单臂实验和随机对照实验。此外，还涉及随机撤药实验设计等。 3.1 单臂临床实验设计单臂研究(Single Arm Study)：即单组临床实验，顾名思义，就是仅有一个组的研究，没有为实验组设计相相应的对照组；常用于新药研发的Ⅱa期。肿瘤新药II期临床实验中，往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨，目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种，以便进一步进一步研究。单臂实验又分为单臂单阶段和单臂多阶段，最简朴的实验设计即为单臂单阶段实验，其在计划的样本数量的病人都接受治疗后，根据治疗效果最后得出实验结论。单臂单阶段实验设计的缺陷是：假如在达成最后样本量之前，发现治疗无效，也不能终止实验，导致资源浪费和伦理学困境。 单臂多阶段实验设计可以避免单阶段实验设计的缺陷，其能在某实验组疗效未达成预期效果时，终止该实验组的研究，避免更多的受试者接受无效治疗。
上述单臂多阶段实验计算具体样本量时，又分为最佳设计(optimal design)和极大极小设计(min-max design)。单臂多阶段设计一般用于探索性研究，其优点在于多阶段设计有明确的初期终止研究的准则，当实验药的有效率较低时，可以在初期终止研究，避免更多的受试者接受无效的治疗；多阶段设计也可用来初期淘汰不良反映高的药物。 3.2 随机对照II期临床设计由于II期临床实验属于探索性人体实验，其样本量少，故大多数II期临床实验设计为单臂、非随机化，并且不设对照组，而是采用历史数据对照，这增长了对新药有效性判断的不拟定性。为了减少III期临床实验失败的风险，作为前瞻哨所的II期临床鼓励采用随机对照设计，并且保证样本量具有一定记录学估算基础。尽管II期随机对照临床设计没有足够的记录把握度对新药和标准治疗间做出决定性的评价，但这种设计可认为有前景的新药优先进入III期实验提供量化依据。II期随机对照临床实验设计可应用于评价：多种剂量、多种给药方案、实验治疗和标准治疗对比的研究，为III期临床实验设计提供更加具有借鉴意义的数据。II期随机对照临床实验设计一般流程如下图所示。II期随机化对照临床实验重要目的是通过对所实验药物的有效率进行评估，从而选择有效率最佳的剂量、给药方案或候选药物进入III期临床实验。II期随机化临床实验所需的样本量局限性以对实验药提供明确的优效性、非劣效性或等效性进行推断。 3.3 随机撤药设计随机撤药研究是指通过接受一定期间受试药物治疗的对象出现疾病稳定性状态后，被随机分派继续使用受试药物治疗或使用安慰剂(即停用活性药物)治疗；继续接受药物治疗组和安慰剂组之间出现的任何差异都可以证明活性药物的疗效。随机撤药设计的优点是：病人通过安慰剂使用阶段比较短，伦理学风险被大大减少。随机撤药方法适合于复发性疾病发作的药物(例如抗抑郁药)，克制症状或体征(慢性疼痛、高血压、心绞痛)的药物临床对照实验等。4思考II期临床实验一般是新药初次应用于目的患者，以观测新药的初步有效性、安全性数据。由于III期临床实验一般为大规模确证性实验，其经常为多中心、大样本、长周期的临床实验，是FDA评价、批准新药最关键的证据，而作为先头部队的II期临床实验对III期具有重大意义。合理科学的II期临床实验设计，不仅可以在初期辨析新药进一步开发的价值，同时还可认为III期临床实验推荐合理的临床定位、拟用于治疗适应症、适宜的纳入疾病人群的选择、重要疗效指标、安全性指标、给药剂量、给药方法、疗程等，可谓责任重大。迟发性毒性是II期临床实验中的问题之一，建议II期临床实验注意同时检测反映和毒性变量。此外，孤儿药或有重大突破性疗法新药在完毕II期临床实验后，申办者可向FDA申请上市，FDA在评估患者利益/风险比后，可“有条件批准”该类新药基于临床II期数据提前上市销售；在新药上市销售期间，申报者仍需继续进行临床III期实验，以便产品最终获批。正所谓“秤砣虽小压千斤”，II期临床实验在整个新药临床实验中起到承上启下的作用。
参考文献：1.临床实验的设计与分析2.药物临床实验方法学3.肿瘤新药Ⅱ期临床实验中的多阶段设计4.抗肿瘤药物Ⅱ期临床研究设计考虑要点5.中药新药临床研究一般原则6.抗肿瘤药物的ii期临床实验--靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍
新药临床实验设计途径：III期临床实验1序言III期临床实验是新药临床研究阶段的关键性实验，是新药能否最终获批上市的临床基础。III期临床实验又称为确证性临床实验，其是为了进一步确证II期临床实验(探索性临床实验)所得到有关新药有效性和安全性的数据，为新药获得上市许可提供足够的证据。III期临床研究一般是关于更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的研究。此外，对于预计长期服用的药物，III期临床研究会进行药物延时暴露的实验。2III期临床实验全景2.1 是什么(Who)III期临床实验属于临床实验的治疗作用确证阶段，通过III期临床实验证明新药对目的适应症患者是安全有效的，其受益/风险比是可以接受的，为药物申报注册提供充足的依据，同时还为药品说明书和医生处方提供充足的数据。
2.2 为什么(Why)
II期临床实验受试者的样本量较少，其获得新药关于有效性和安全性的数据局限性以支持新药获得上市批准。而III期临床实验可以通过足够多的受试样本量，进一步确证II期临床关于新药的疗效、长期安全性和受益/风险比，为新药最终获批上市提供确切的证据。
2.3 做什么(What)
III期临床重要用来回答一个问题：新药的受益/风险比如何？为回答该问题，III期临床实验一般是具有足够受试者样本量的随机盲法对照实验。III期临床实验也可以进行量-效关系的研究，同时也可以根据药物特点、目的患者的具体情况，进行药物互相作用等的研究。III期临床实验结束时需提供有记录学意义的结论，涉及：新药目的适应症、所纳入的疾病人群、重要疗效指标、给药途径、用法用量及疗程、足够支持注册申请的安全性信息，并针对有效性安全性数据进行全面的风险/效益的评估等。此外，根据不同适应症或联合用药，申办者会将III期临床进一步细分为IIIa和IIIb期，申报者完毕IIIa临床实验后即可申请上市批准，这样一般可以加快上市进度，提高市场收益；而通过IIIb临床实验可以进一步扩展新药适应症，加大市场收入。2.4 怎么做(How)实验原理：一般通过新药与现有标准治疗的比较，III期临床实验分为优效性实验和非劣效性实验。实验过程常采用随机盲法、阳性对照实验；无市售阳性药物时，可选用安慰剂进行对照。受试者：目的适应症患者；样本量：一般为数百至数千人；接下来重要介绍常见的III期临床实验设计。3III期临床实验设计Ⅲ期临床实验一般采用随机、平行对照实验设计，确证新药在特定目的人群中的有效性和安全性。在具体临床实验设计方案中，实验设计类型的选择至关重要，由于这决定了样本量的估计、研究过程及其质量控制。因此，研究者应根据实验目的和实验条件的不同，选择不同实验设计方案。4启示一个新药通过初次数十人健康受试者的人体实验(First In Human，FIH)，一直到5、6年后成千上百目的患者的III期临床实验，新药历尽磨难，可谓九死一生。整个过程历经人体耐受性实验、药代动力学实验、初步药效学实验、大规模确证性实验；其中也许还涉及特定人群的考察(老人、儿童、功能缺陷等)、药物互相作用的考察等等。临床实验是新药是否批准上市的决定性阶段，任何一个环节出现问题，对于制药公司，特别是初创公司打击是巨大甚至毁灭性的。同时，临床研究费用又是昂贵的，约占整个新药研发总费用的三分之二，高达数亿美金。正是由于临床研究的重要性和成本高昂，2023年FDA发布了《Target Product Profile — A Strategic Development Process Tool》，即基于目的产品特性(TPP)的产品开发策略。TPP是一种始于头脑的概念，即一方面是申办者基于药物前期研究，通过设定未来产品的标签来定义新药开发目的，制定旨在支持产品标签(label)的具体临床实验；以TPP为主线和目的来全程、有效地指导和规划创新药临床开发和研究，提高申办者与管理当局在临床开发的各阶段(特别是技术审评和会议)交流过程中效率，最终提高新药临床开发效率。
参考文献：1、New approaches to clinical trials: Adaptive designs2、美国抗肿瘤药物III期临床设计和评价介绍3、Target Product Profile — A Strategic Development Process Tool4、美国FDA “目的产品特性(TPP)指导原则(草案)”介绍5、ICH E86、中药新药临床研究一般原则7、药物临床实验方法学8、临床实验的设计与分析9、临床实验-方法学探究10、药物临床实验的一般考虑指导原则