非侵入方法评估肝硬化合并食管胃底静脉曲张及出血的研究进展.pdf

40 医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 综述非侵入方法评估肝硬化合并食管胃底静脉曲张及出血的 研究进展王协揆1，张明香1,2（通信作者），王拱辰3（1 辽宁中医药大学第一临床学院 辽宁 沈阳 110033）（2 沈阳市中医院消化内科 辽宁 沈阳 110004）（3 大连市公共卫生临床中心 辽宁 大连 116113）【摘要】肝硬化合并食管胃底静脉曲张及出血评估的金标准是食管、胃、十二指肠镜检查，临床也可通过肝静脉压力梯度测定间接判断临床显著性门静脉高压，但这两种诊断方法均为有创操作且价格昂贵、患者依从性差。近几年国内外指南和专家共识也推荐非侵入检查评估食管胃底静脉曲张及出血，本文对无创检验、检查、评分模型、人工智能等非侵入方法评估食管胃底静脉曲张及出血研究进展进行综述。【关键词】综述；肝硬化；食道胃静脉曲张；出血；非侵入方法【中图分类号】R657.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）11-0040-06Research progress of non-invasive methods to evaluate liver cirrhosis complicated with esophageal and gastric fundal varix and bleedingWANG Xiekui1,ZHANG Mingxiang1,2(Corresponding author),WANG Gongchen31 First Clinical College,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang,Liaoning 110033,China2 Department of Gastroenterology,Shenyang Traditional Chinese Medicine Hospital,Shenyang,Liaoning 110004,China3 Dalian Public Health Clinical Cente,Dalian,Liaoning 116113,China【Abstract】The gold standard for the assessment of esophageal and gastric fundal varix(EGV)and bleeding in cirrhotic patients is esophagogastroduodenoscopy.Clinically,significant portal hypertension can also be indirectly determined by measuring hepatic venous pressure gradient,but both diagnostic methods are invasive,expensive,and poorly compliant for patients.In recent years,guidelines and expert consensus both domestically and abroad have also recommended non-invasive assessment for EGV and bleeding.This article reviews the research progress on non-invasive methods including non-invasive tests,examinations,scoring models,artificial intelligence,for the evaluation of EGV and bleeding.【Key words】Review;Cirrhosis;Esophageal and gastric fundal varix;Bleeding;Non-invasive methods肝硬化食管胃静脉曲张（esophageal and gastric fundal varix,EGV）和出血评估的金标准为食管、胃、十二指肠内窥镜（esophago gastroduodenoscopy,EGD）检查。目前的国内外指南均推荐应用 EGD 对肝硬化患者平均每 0.5 2 年筛查及监测检查 1 次1-3，而间接评估EGV 的肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）和曲张静脉压力测定等具有侵入性、昂贵、耗时等缺点。因此研发具有无创、方便具有较好效果的替代技术来筛查和预测肝硬化 EGV 程度及破裂出血，具有重要的临床意义本文对近年来国内外学者研发的无创方法预测肝硬化患者 EGV 破裂出血的进展进行综述，现报道如下。1 实验室检查1.1 外周血可溶性蛋白谱Richards 等4比较肝硬化患者治疗后应答和不应答外周血 82 种可溶性蛋白质质谱分析结果，发现其中12 种可溶性蛋白质可以精准反应 HVPG 下降 10 mmHg（1 mmHg 0.133 kPa），其受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve,AUC）为0.86，敏感度（sensitivity,Se）、特异度（specificity,Sp）、阳性预测值（positive predictive value,PPV）、阴性预测值（negative predictive value,NPV）均为 83%。由于 HVPG 是进行食管静脉曲张出血（esophageal varices bleeding,EVB）风险评估的有效方法，因此检测外周血特定可溶性蛋白谱是预测 EGV 及出血的重要方法。1.2 血清高尔基体 73（golgi glycoprotein,GP73）GP73 是一种跨膜蛋白，在肝脏的汇管区胆管上皮细胞表达。血清 GP73 水平与肝脏损伤程度呈正相关，是肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化的主要非侵入生物标志物，外周血 GP73 水平预测肝硬化门静脉高压伴 EGV 的 AUC是 0.86，且血清 GP73 水平和 HVPG 呈正相关5。1.3 血清神经生长抑制因子 A（neurite outgrowth inhibitor-A,Nogo-A）和胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）肝硬化患者外周血清 PLGF 与 HVPG 水平呈正相基金项目：大连市卫健委“登峰计划”建设项目“高峰项目”重大传染病防治科基金项目（20211018）。医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 综述 41关，外周 Nogo-A 水平与 HVPG 水平呈负相关。PLGF临界值为 25 pg/mL，其对肝硬化门静脉高压伴 EGV 患者的 Se 为 55.7%，Sp 为 76.7%；而 Nogo-A 临界值为1.12 ng/mL，其对肝硬化门静脉高压伴 EGV 的 Sp 是93.1%，具有较高的临床实际应用价值6。1.4 血浆骨桥蛋白（osteopontin,OPN）Bruha 等7研究了 154 例肝硬化患者 OPN 血浆浓度与门静脉高压严重程度之间的关系。OPN 显示出与HVPG 相似的预后价值。OPN 是门静脉高压症的非侵入性参数，可区分临床显著性门静脉高压患者，同时也是门静脉高压症患者生存的一个有效的预测工具。1.5 血清血管性血友病因子抗原（von Willebrand factor antigen,vWF-Ag）肝硬化患者体内 vWF-Ag 升高，但其临床意义尚不清楚。Ferlitsch教授发现vWF-Ag水平与HVPG呈正相关。vWF-Ag可作为无创的临床显著性门静脉高压预测因子，也是预测肝硬化患者病死率的有价值标志物8。1.6 血清内皮素-1（endothelin-1,ET-1）Wagih Shaltout 等9对 50 例丙型肝炎病毒感染并发肝硬化和门静脉高压导致急性食管静脉曲张出血患者的血清 ET-1 进行检测发现，血清 ET-1 和白蛋白是早期再出血的独立危险因素（P 0.05）。血清 ET-1 水平是肝硬化门静脉高压早期 EGV 再出血和相关合并症的可靠、实用、无创的预测因子。1.7 血清骨唾液蛋白（bone sialoprotein,BSP）BSP 是可溶性糖磷蛋白家族中重要的成员之一，它是由免疫细胞分泌到血液中。一项临床研究发现，在进行经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）的肝硬化患者中，血清 BSP水平与 TIPS 门静脉压力显著相关，血清 BSP 可能是肝硬化患者门静脉高压的一个新的血清标记物10。2 特殊检查2.1 弹性成像弹性成像也有学者称为纤维扫描，是通过弹性成像技术检测肝脏硬度来检测肝纤维化程度，无创性、可重复、相对廉价等优点得到了国内外专家高度重视，大量文献结果显示，肝脏、脾脏的 FibroScan 测量值与肝硬化EGV 程度及破裂出血相关11-15。2.1.1 肝脏硬度（liver stiffness,LS）肝脏瞬时弹性成像技术（transient elastography,TE）已成为评估肝纤维化的一种有前途的无创性、可重复、相对廉价筛查工具。Rockey 等16的临床荟萃研究纳入 9 项研究分析 2 492 例慢性肝病患者临床资料，发现 LS 的最佳临界值 15 kPa提示代偿期进展性慢性肝病（compensated advanced chronic liver diSeaSe,cACLD）Se 为 90%96%，Sp 为48%50%，而最佳临界值 25 kPa 提示临床显著性门静脉高压的 Se 和 Sp 分别为 57%85%和 82%93%。其他专家也认为 LS 15 kPa 高度提示 cACLD，25 kPa高度提示临床显著性门静脉高压（Sp和PPV均90%）17。Danish 等18研究了 204 例慢性肝病患者肝脏弹性成像发现 1 最佳临界值 9.7 Kpa 判断 EGV 的 Se 和 Sp 分别为 44.90%和 51.90%，PPV 为 53.00%，NPV 为 99.39%，诊断准确率为51.86%。但目前LS评估EGV临界尚存在争议，需要进行大样本前瞻性研究加以验证。2.1.2 脾脏硬度（spleen stiffness,SS）相对于广泛使用的 LS 检测，SS 检测应用较少，有学者发现检测任何EGV 时，LS 的汇总 Se 为 0.83、Sp 为 0.6619。而 S 的汇总 Se 和 Sp 分别为 0.88 和 0.78。LS 和 SS 的 AUC 分别为 0.81 和 0.8。SS 的诊断优势比是 25.73，显著高于LS的9.54。此外，有研究对174例患者进行LS和SS测量，发现 SS 40.8 kPa 预测 EGV 的 Se 为 94%、Sp 为 76%、PPV 为 91%、NPV 为 84%，诊断准确率为 86%。SS 在区分大、小静脉曲张以及出血性和非出血性 EGV 方面有优势20-21。Franchis 等22认为在 Baveno VII 专家共识中添加在 TE 的 SS 可以明显减少处于临床显著性门静脉高压灰色区域的患者数量，提高临床显著性门静脉高压的诊断性能。瞬时弹性超声上 SS 不仅反映继发于肝纤维化的静态肝阻力，还可以反映动态窦前血管收缩、门静脉血流充血以及门静脉高压引起的脾纤维化。TE 的 SS 与HVPG 密切相关，SS 在识别高风险静脉曲张和临床显著性门静脉高压中具有重要意义，但 LS 和 SS 的临界值尚有争议，需要更大样本量的研究来进一步验证。2.2 腹部超声2.2.1 二维剪切波弹性成像（2-Dimensional shear wave elas-tography,2D-SWE）2D-SWE 技术是利用普通超声探头发射多点声辐射力脉冲在不同组织深度连续聚焦，产生横向剪切波，同时采用超高速的成像技术探测剪切波，以彩色编码技术实时显示组织的弹性图，获得实时、二维的剪切波弹性图像，可以用来定量检测肝脏杨氏模量值用以反映肝脏的硬度和功能分级。Thieled等23对进行 2D-SWE 检测的临床研究数据进行了临床荟萃分析，他们收集了来自 7 个中心的 5 项研究共519 例患者的数据分析发现，使用 2D-SWE 技术 LS 低于14 kPa 可以排除肝硬化患者临床显著性门静脉高压，由于携带方便技术简单值得基层医疗机构筛查肝硬化 EGV患者。42 医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 综述2.2.2 增强超声灌注成像 利用造影剂使后散射回声增强超声灌注成像提高了超声诊断的分辨力、Se 和 Sp。通过注射微泡超声造影得到的肝静脉到达时间，表现出异常血流动力学，由于和肝纤维化的组织学分级呈负相关关系，对于肝硬化患者的门静脉高压伴 EGV 预测有一定应用价值24。2.2.3 肝实质的声学结构定量分析（acoustic structure quantifcation,ASQ）ASQ 已被应用于通过 B 型超声上看到的散斑模式来评估肝脏的组织学变化。Cai 等25对60 例肝硬化患者采用了肝实质的 ASQ 技术评估门静脉高压症的严重程度，发现这些患者的肝实质的 ASQ 参数峰值的截断值为 140.3，预测肝硬化门静脉高压、EGV和肝功能 Child-Pugh B 或 C 级的 AUC 分别为 0.8、0.91和 0.84。因此对于肝实质的 ASQ 对预测肝硬化患者的门静脉高压及 EGV 有一定实用价值。2.2.4 声触组织定量（virtual touch tissue quantification VTQ）VTQ 技术是一种无创评估组织硬度的定量弹性成像技术。它的机理是通过发射短时声脉冲，激发组织形变后产生横向剪切波，测量剪切波的速度来定量反映组织弹性情况。Matsui 等26对 217 例肝硬化患者进行了VTQ、HVPG 测量和 EGV 检查，发现 VTQ 可可靠预测肝硬化患者的 EGV 存在和高危 EGV 出血风险，且无需调整年龄、性别、皮下脂肪层深度。2.2.5 声脉冲辐射力弹性（acoustic radiation force impulSe,ARFI）成像 Attia 等27在同一天对 78 例慢性肝病患者进行了 ARFI 的 LS 和 SS 测量、HVPG 测量和经颈静脉肝活检，认为 ARFI 的 LS 和 SS 测量可作为无创诊断工具，有助于诊断临床显著性门静脉高压。ARFI的 LS 和 SS 测量可用作需要 EGD 评估 EGV 患者的指导性无创筛查工具。2.3 腹部计算机断层扫描（computed tomography，CT）2.3.1 低剂量脾灌注 CT Yan 等28为了评价低剂量灌注 CT 测量的脾脏血流动力学参数在肝硬化患者 EGV中的价值，回顾性研究了 43 例肝硬化合并 EGV 患者，所有患者均行低剂量脾灌注 CT 检查，结果表明低剂量脾灌注 CT 中获得的脾灌注参数可用于无创评估肝硬化患者的 EGV 程度。2.3.2 CT 的门静脉血管成像（CT portal venography,CTPV）技术 CTPV 技术是一项无创性血管成像技术，经过重建，可以显示门静脉系统血管，食管肌层或管腔外的食管曲张静脉，同时 CTPV 技术在判断门静脉主干及其主要侧支循环血管的走行、分布方面也弥补了普通胃镜的不足，而且具有便宜、无创等特点，在重度食管静脉曲张的有较大优势，尤其在门体血管分流等的诊断中，目前已经被广泛应用于临床29。2.4 磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography,MRE）因为 MRE 技术使用了压缩波和连续波技术，特别是在肥胖或腹水等弹性超声技术诊断效能较差的患者中产生更好质量的弹性波，可以提供整个肝脏的二维或三维数据。相较于弹性超声，MRE 可测量更大范围的肝脏区域，因此在评估肝纤维化程度方面更优。Matsui 等30使用 MRE 测量的 LS 值 4.2 kPa 加上血小板计数18010 9/L 对于 EGV 是否存在具有 100%的 NPP。MRE测量的LS，特别是SS与HVPG呈正相关。Kennedy等31发现使用 3D MRE 时 SS 与 HVPG 的相关性高于使用 2D MRE 时的相关性，认为 3D MRE SS 是临床显著性门静脉高压最佳诊断工具，其次是 2D MRE SS 和 3D MRE LS。Ajmera 等32发现 MRE 测量的 LS 值 3.3 kPa 和FIB-4 1.6 的组合与非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏相关结果有很强的相关性。但是由于 MRE 检查成本高、设备复杂、不易携带，尚未广泛应用，需进一步研究以证实其作为非侵入性 HVPG 评估方法的效果和成本效益。2.5 经直肠门脉闪烁扫描（per-rectal portal scintigraphy,PRPS）Kotani 等33研究了 21 例接受 HVPG 测量和 PRPS的慢性肝病患者。对于 PRPS，设定从注射放射性示踪剂到流入肝脏的通过时间（time to live,TTL）和心脏（time to heart,TTH）的通过时间，计算 TTL 和 TTH 之间的时间差（time difference between liver and heart,TDLH），同时测量分流指数。判断是否有食管静脉曲张 TDLH 的AUC 为 0.88，HVPG 的 AUC 为 0.80。TDLH 与食管静脉曲张破裂出血的风险显著相关。他们认为 PRPS 可以作为早期筛查食管静脉曲张及出血风险的无创检查之一。2.6 可分离式系线磁控胶囊内镜（magnetically guided capsule endoscopy with a detachable stringds,ds-MCE）由于传统胶囊内镜无法有效探查胃底静脉曲张和门静脉高压性胃病的情况，因此不推荐胶囊内镜诊断和筛查 EGV。李兆申院士等研发了一种全新可控的 ds-MCE，通过系线控制观察食管，同时体外磁场控制实现胃的全面检查。他们在中国 14 家医学中心共纳入607 例肝硬化患者，结果发现 ds-MCE 诊断 EGV 的 Se 为97.5%、Sp 为 97.8%，诊断高出血风险 EGV 的 Se 为、Sp为均为 94.7%，诊断门静脉高压性胃病的 Se 为 95.3%、Sp医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 综述 43为 98.3%。因此 ds-MCE 设备有望优化 EGV 筛查和监测流程，有潜力成为传统 EGV 筛查和监测方法的可行替代方式34。3 临床预测模型3.1 谷丙转氨酶与血小板比率指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI）评分模型APRI 是肝纤维化的简单非侵入性标志物，有研究表明 APRI 和 HVPG 之间呈正相关，APRI 预测重度门静脉高压的 AUC 为 0.763，APRI 评分为 0.876 时，对于预测严重门静脉高压具有较高准确性。APRI 还与肝硬化及其并发症的严重程度相关，因此，APRI 可作为简单、方便、廉价、可床边进行的评估门静脉高压和肝硬化并发症的工具35。3.2 血小板计数/脾脏最长径比率（platelet count/spleen longest diameter ratio,PSDR）PSDR 因其在预测 EGV 方面的良好性能而广泛应用于临床实践。Yu 等36以 199 例乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，用磁共振检查获得脾脏体积（splenic volume,SV），评估血小板计数/脾脏体积比（platelet spleen volume ratio,PSVR）和脾脏体积在预测乙型肝炎肝硬化患者 EGV 中的临床价值，发现 PSVR 是 Child-Pugh A 患者肝硬化 EGV 破裂出血的预测因子，SV是 EGV 的可靠预测因子。PSVR 对 EGV 的预测优于PSDR、脾脏直径、血小板计数，可在没有血清学结果的情况下，使用 SV 代替 PSDR。两者均可预测乙型肝炎肝硬化患者的 EGV。3.3 肝右叶长径/血浆白蛋白的比值（right lobe liver/albumin ratio）腹部 B 超下测得的肝右叶两端最大长径除以血浆白蛋白水平就得到肝右叶长径/血浆白蛋白的比值。巴基斯坦纳入 160 名患者右肝叶大小/白蛋白浓度比，可以帮助医生将EGD筛查仅限于出现EGV可能性高的患者，它的 Se 为 86.89%，Sp 为 78.95%，PPV 为 92.98%，NPV为 65.22%，诊断准确率为 85%。因此肝右叶长径/血浆白蛋白的比值可以帮助医生将 EGD 仅限于出现 EGV 可能性高的患者37。3.4 血管性血友病因子抗原/血小板PLT的比率（von Willebrand factor antigen to PLT ratio,VITRO）Baveno VII 提出当 LS 15 kPa 联合血小板计数 150 G/L 可以排除 cACLD 中的临床显著性门静脉高压，而当 LS 25 kPa 用于判断 cACLD 中的临床显著性门静脉高压，但是临床相当一部分患者仍然无法对上述情况进行分类，Jachs 等38为此对 20042021 年在维也纳总医院接受 HVPG 测量的 81 例有 cACLD 患者。评估用于临床显著性门静脉高压包括 VITRO 评分的非侵入性检查的效能，结果发现临床显著性门静脉高压患病率为62.3%。他们认为对于根据 Baveno VII 标准无法分类的临床显著性门静脉高压的 cACLD 患者，连续应用 VITRO可将“无法分类”患者的数量大幅减少至 15%，并改善了预后。因此 VITRO 评分是一个有效地判断临床显著性门静脉高压的无创方法，值得临床推广。4 基于人工智能（artificial intelligence,AI）的方法在慢性肝病领域，近年来随着统计分析的发展创建了各种方式诊断模型。对于门静脉高压症，AI 处理技术的发展创建许多具有高诊断性能的无创评估模型，以及使用传统放射组学从医学图像中提取多个定量特征以获取对诊断有用的信息的研究。有学者使用了包括TE 对 LS SS 在内的临床参数的机器学习算法（Machine learning algorithms）预测临床显著性门静脉高压，准确率为 89.72%；也有学者使用基于深度卷积神经网络模型（deep convolutional neural network-baSed model）的 CT或 MR 图像模型来预测临床显著性门静脉高压患者，具有较高的诊断效能，而且曲线下面积值为0.9或更高39-40。此外，最近研究发现，使用肝活检切片的机器学习模型可用于预测非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化患者的临床显著性门静脉高压41-43。因此，大数据时代的基于 AI 的算法是未来无创评估肝硬化食道胃底静脉程度及出血重要方法之一，但由于在临床实践中的适用性和多功能性尚未得到充分评估，因此今后肝病学家应与病理学家和放射科医生合作，重点开发基于人工智能的方法来诊断门静脉高压和预测预后，将其作为有用地评估病情的工具44-47。5 小结食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压引起的病死率高，病情危急，很难预测且在患者出血前无明显预兆。虽然目前开展了内镜治疗、TIPS、三腔二囊管压迫、中西医药物治疗以及外科手术等多种方法止血，但效果不佳。每次出血的病死率为 10%20%，1 年生存率为 63%。因此预防出血的是降低食管胃底曲张静脉破裂出血病死率最为重要的措施，通过早期辨证及时干预，同时防止出血的重要方面是在于对出血的准确预测。虽然目前已建立了超声、CT 及 FibroScan 等一些肝硬化患者非侵入性食管静脉曲张评价指标，但由于同质化不足和由于病例较少以及主观性较多，尚无科学的回顾性及前瞻性研究进行系统评价。因此结论各一，限制其临床应用。因此，有必要开发经济实用、简便易行、适合连44 医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 综述续动态监测的非侵入性检测方法，以预测曲张静脉及破裂出血，具有重要的临床应用价值。【参考文献】1 中华医学会消化病学分会中国肝硬化临床诊治共识意见 J临床肝胆病杂志，2023,39(9):2057-2073.2 XU X Y,TANG C W,LINGHU E Q,et al.Guidelines for the management of esophagogastric variceal bleeding in cirrhotic portal hypertensionJ.J Clin Transl.Hepatol,2023,11(7):1565-1579.3 FRANCHIS R,BOSCH J,GARCIA-TSAO G,et al.Baveno VII-Renewing consensus in portal hypertensionJ.Journal of Hepatology,2022,76(12):959-974.4 RICHARDS S M,GUO F,ZOU H,et al.Non-invasive candidate protein signature predicts hepatic venous pressure gradient reduction in cirrhotic patients after sustained virologic responseJ.Liver Int,2023,43(9):1984-1994.5 LIU S,MA J,CHEN P,et al.Novel serum biomarker of Golgi protein 73 for the diagnosis of clinically significant portal hypertension in 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