经典名方苓桂术甘汤颗粒剂的制备工艺研究.pdf

人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 缘 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期经典名方苓桂术甘汤出自东汉张仲景所著的叶金匮要略曳袁由茯苓尧桂枝尧白术尧甘草4 味药材组成袁具有温阳化饮袁健脾利湿之功效1遥该方主治中阳不足导致的痰饮袁其症多见胸胁支满尧目眩心悸袁短气而咳袁舌苔白滑袁脉弦滑袁是治疗痰饮病的代表方剂遥现代医学研究表明尧 苓桂术甘汤可用于治疗慢性支气管炎尧支气管哮喘尧心源性水肿等证2袁具有广泛的临床应用价值遥但是传统汤剂存在不便携带尧不易储存等缺点袁所以要使苓桂术甘汤被广泛应用袁需将传统汤剂改良成更加简便快捷尧易于储存的剂型遥 颗粒剂作为一种中药常用制剂袁既可最大程度保持汤剂吸收快尧作用迅速的特点袁又克服了汤剂使用时煎煮不便尧易霉变尧服用量大等缺点袁应用前景较好遥 本研究根据国家发布的古代经典名方相关政策袁 将传统汤剂转化为颗粒剂3袁对其制备工艺进行深入研究袁以期开发出疗效确切尧服用方便尧易携带的中药颗粒剂袁为苓桂术甘汤颗粒的产业化生产提供数据支持遥1 实验仪器尧药材及辅料1.1仪器JJ3000 电子天平渊常熟市双杰测试仪器厂冤曰BZY150K 型自动煎药包装机渊天津三延精密机械有限公司冤曰TN100 型中药提取浓缩回收机组渊常熟市科慧生物制药设备厂冤曰LGC100 型干法制粒机渊北京新龙立科技有限公司冤曰ZLG-5 型中药浸膏离心喷雾机渊常州一步干燥设备有限公司冤曰101A-2 型电热鼓风干燥箱渊上海实验仪器厂有限公司冤曰SYH-50 型三维运动混合机渊江阴市吉瑞机械制造有限公司冤曰LSH-50 型电子水分测定仪渊上海越平科学仪器有限公司冤曰BF-20MS205DU 双量程电子天平渊梅特勒-托利多有限公司冤遥1.2 药材及辅料甘草渊 批号院C22100914冤尧茯苓(批号院C22091509)尧 白术渊批号院C22101907冤 尧桂枝渊批号院C22091823冤均购于安国润德药业有限公司曰麦芽糊精渊批号院200322冤尧糊精渊批号院210514冤尧可溶性淀粉渊批号院200918冤尧乳糖渊批号院211008冤均购于安徽山河药用辅料股份有限公司遥2 浸膏粉的初步确定苓桂术甘汤是国家公布的叶古代经典名方目录渊第一批冤曳 之一袁 其制备方法为茯苓55.2g尧 桂枝41.4g尧白术41.4g尧甘草27.6g袁上四味袁以水1200mL煎煮袁煮取600ml4-5遥 根据以上信息制备的15 批标准汤剂袁平均出膏率为14.5%袁甘草苷的平均转移率为53.1%袁甘草酸的平均转移率为43.5%袁按照依30%的范围浮动袁 确定标准汤剂出膏率范围为10.2%18.9%袁甘草苷的转移率范围为37.2%69.0%袁甘草酸的转移率范围为30.5%56.6%遥通过对苓桂术甘汤提取工艺优化筛选袁 初步确定苓桂术甘颗粒提取工艺为院上述药材袁煎煮二次袁第一次加10 倍量水袁浸泡0.5h袁提取1h袁第二次加8 倍量水袁提取0.5h袁合并提取液袁减压浓缩渊60益袁真空度为-0.08MPa冤袁浓缩成相对密度1.10渊60益冤的清膏袁喷雾干燥袁其出膏率和转移率与标准汤剂基本吻合袁提取得率为14.8%袁粉碎袁过80 目筛袁即得中药干膏粉袁备用遥3 制剂成型工艺研究3.1 处方设计根据苓桂术甘汤临床服用剂量及出膏率袁 按照14.5%计算袁每日口服苓桂术甘汤干膏粉为24g袁依据经典名方苓桂术甘汤颗粒剂的制备工艺研究李 双1袁展 月1袁鄢必新1袁王 鑫1袁张 颖1袁李 敏2袁徐 建1*渊1.吉林修正药业新药开发有限公司袁长春 130103曰2.修正药业集团股份有限公司袁通化 134001冤摘要院目的考察苓桂术甘汤颗粒的最佳药辅配比及工艺参数遥 方法以乳糖尧麦芽糊精尧可溶性淀粉等分别与浸膏粉进行配比袁以送料转速尧压轮转速和轧轮压力为考察因素袁以一次成型率尧堆密度尧休止角等为考察指标袁进行辅料筛选及工艺参数考察遥 结果优选的辅料为麦芽糊精袁最佳制剂工艺参数为院干法制粒第一次送料转速2025rpm袁第二次送料转速1520rpm袁压轮转速23rpm袁轧轮压力5.5Mpa袁整粒速度150rpm袁控制混合粉含水量3.5%5.5%遥验证试验结果表明袁采用优选的药辅配比及工艺参数制备的颗粒具有比较稳定的成型率袁且粒度尧水分尧溶化性等检查均符合颗粒剂制剂通则要求遥 结论优选的苓桂术甘汤颗粒制备工艺稳定可行袁颗粒质量属性较好袁可应用在苓桂术甘汤颗粒的工业化大生产中遥关键词院苓桂术甘汤颗粒曰干法制粒曰辅料筛选曰工艺参数基金项目院通化市医药健康产业发展专项资金项目(YYZX202004)遥作者简介院李双袁女袁助理工程师袁研究方向为药物制剂及质量标准研究遥*通信作者院徐建袁男袁高级工程师袁研究方向为中药新药研究与开发遥 E-mail:.DOI院10.19403/ki.1671-1521.2023.园缘.00苑26人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 缘 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期3.4 辅料加入量的考察参照以上辅料种类考察结果袁选择麦芽糊精为本品成型稀释剂袁 分别按照辅料与干膏粉百分比0尧10%尧20%尧30%尧40%尧50%进行实验设计袁 按照处方将辅料与干膏粉进行混合袁并在送料转速20r/min袁压轮转速2rpm袁轧轮压力5.5Mpar袁整粒速度为150rpm条件下分别用干法制粒机制粒袁观察各辅料量对应处方颗粒成型情况袁并以颗粒的一次成型率尧干法制粒情况尧颗粒性状等为指标袁筛选辅料的最佳加入量遥结果见表2遥表2 实验结果可知袁以苓桂术甘汤干膏粉制粒时稍粘轮袁但能成型袁一次成型率为47.2%袁颗粒成型率低遥 在添加10%40%辅料制粒时袁可压性好袁颗粒大小均匀袁硬度适中袁一次成型率均达50%以上遥故干膏粉与辅料百分比在25%左右最好袁可满足颗粒剂的放大生产遥苓桂术甘汤用法用量袁确定为一日3 次袁一次1 袋袁每袋含苓桂术甘汤干膏粉不得少于8g袁 本品的剂量定为10g/袋遥3.2 制粒工艺筛选中药颗粒剂的成型工艺是根据各味药材的性质尧临床用药需求等袁配备适合的辅料袁采用湿法制粒尧干法制粒等方式制成6遥 但湿法制粒存在颗粒烘干时间长尧对有效成分破坏大尧辅料用量过多等问题袁而采用干法制粒可以减少辅料用量袁直接制粒袁无需湿润尧混合尧干燥等过程袁工艺简便袁能有效保证中药质量袁故选择干法制粒进行本项实验研究7遥3.3 制剂成型辅料种类考察中药制剂工艺中颗粒剂常用的辅料为糊精尧麦芽糊精尧乳糖尧可溶性淀粉8袁取苓桂术甘汤干膏粉袁按照干膏粉量颐辅料量=80颐20 分别加入上述辅料袁 并在送料转速20r/min袁压轮转速2rpm袁轧轮压力5.5Mpar袁整粒速度为150rpm 的条件下袁分别进行干法制粒袁观察不同辅料制粒成型情况袁 并以颗粒的一次成型率尧干法制粒情况尧颗粒性状等为指标袁筛选辅料种类9遥结果见表1遥由表1 实验结果可知袁在苓桂术甘汤喷雾干膏粉中分别加入20%比例的糊精尧麦芽糊精尧乳糖尧可溶性淀粉袁进行成型工艺考察袁其中处方3尧4 中采用乳糖尧可溶性淀粉作为稀释剂时袁制粒稍粘轮遥 处方1尧2 采用糊精尧麦芽糊精为稀释剂时袁制粒不粘轮袁但糊精制粒时易掉粉袁综合评价袁采用麦芽糊精为辅料进行干法制粒时袁物料成条较好袁不粘轮袁制备的颗粒硬度适中袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉袁且颗粒更容易溶解袁颗粒成型率高袁因此选用麦芽糊精作为苓桂术甘汤颗粒的稀释剂进行下一步研究遥李 双等院经典名方苓桂术甘汤颗粒剂的制备工艺研究表 1 辅料种类干法制粒考察结果原辅料处方1处方2处方3处方4干膏粉量渊g冤240.0240.0240.0240.0辅料量渊g冤糊精院60.0麦芽糊精院60.0乳糖院60.0可溶性淀粉院60.0干法制粒情况物料成条一般袁不粘轮物料成条较好袁不粘轮物料成条较好袁略粘轮物料成条较好袁略粘轮颗粒性状硬度小袁大小均匀袁颜色无差异袁掉粉硬度适中袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉硬度适中袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉硬度小袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉颗粒水分渊%冤3.633.713.613.69颗粒堆密度渊g/ml冤0.5610.5780.5690.570一次成型率渊%冤45.558.952.448.7颗粒休止角渊毅冤36353837颗粒溶解性易溶袁分层易溶易溶易溶袁分层表 2 辅料加入量干法制粒考察结果实验批号010203040506干膏粉量渊g冤300.0200.0200.0200.0200.0200.0麦芽糊精量渊g冤/20.040.060.080.0100.0干法制粒情况物料成条一般袁稍粘轮物料成条较好袁不粘轮物料成条较好袁不粘轮物料成条较好袁不粘轮物料成条较好袁不粘轮物料成条略差袁不粘轮颗粒性状硬度大袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉硬度适中袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉硬度适中袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉硬度适中袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉硬度适中袁大小均匀袁颜色无差异袁不掉粉硬度小袁大小均匀袁颜色无差异袁略掉粉一次成型率渊%冤47.258.359.658.959.156.2颗粒堆密度渊g/ml冤0.5640.5820.5790.5840.5760.570颗粒休止角渊毅冤393737383837颗粒水分渊%冤3.593.693.723.703.733.78颗粒溶化性合格合格合格合格合格合格27人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 缘 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期试验次数送料转速渊rpm冤压轮转速渊rpm冤轧轮压力/Mpa成型率渊%冤颗粒性状111520233.555.1硬度小21015233.5212025234.568.7有焦黑色21520234.5312025235.578.2硬度适中曰颜色均一21520235.5412025356.563.5硬度小21520356.5512530357.569.8有焦黑色22025357.53.5 原辅料混合物含水量考察因为混合物中水分含量对物料成型有影响袁所以对混合物含水量进行考察袁确定适合制剂成型的混合物水分含量范围遥 取苓桂术甘汤干膏粉袁按确定的制剂处方量加入适量麦芽糊精袁混合均匀袁分成6 份袁每份300g袁采用减压干燥或喷95%乙醇方式袁得到不同含水量的混合物袁以干法制粒情况为指标袁确定混合物的含水量范围遥 结果见表3遥由表3 实验结果可知袁混合物含水量在2%左右袁物料偏干袁不易成型袁含水量在7%左右袁物料黏轮袁含水量在3.5%5.5%之间遥 制剂成型较好袁为保证物料的可压性袁混合物水分应控制在3.5%5.5%之间遥表 3 原辅料混合物含水量考察3.6 制剂成型工艺参数考察干法制粒时影响颗粒成型的主要因素中袁除物料水分外袁在干法制粒过程中袁轧轮压力尧送料转速尧压轮转速等因素也存在一定影响10遥 取原辅料混合物5份袁每份500g袁固定制粒目数为14 目袁整粒速度为150 rpm袁以颗粒成型率和颗粒性状作为评价指标袁收集能通过一号筛不能通过四号筛的颗粒袁称重袁计算成型率遥 结果见表4遥由表4 实验结果可知袁在固定制粒目数为14 目袁整粒速度为150rpm 时袁 试验3 所确定的工艺参数条件下成型率较高袁颗粒性状较好袁因此确定干法制粒第一次送料转速2025rpm袁 第二次送料转速1520rpm袁压轮转速23rpm袁轧轮压力5.5Mpa袁制粒目数为14 目袁整粒速度为150rpm遥表 4 干法制粒工艺参数考察3.7 颗粒吸湿性考察为了保证颗粒的稳定性袁 考察颗粒是否易吸潮袁进行临界相对湿度测定遥 称取苓桂术甘汤颗粒7 份袁每份约2.0g袁 置于已干燥至恒重的扁形称量瓶中袁精密称定袁 置于CH3COOK尧MgCl2尧K2CO3尧 NaBr尧NaCl尧KCl尧K2SO4的不同过饱和溶液干燥器内袁于25益恒温培养箱中放置72 小时后袁称重袁计算吸湿百分率遥 结果见表5遥 以相对湿度(RH)为横坐标袁吸湿率为纵坐标袁绘制吸湿曲线袁曲线两端切线交点的横坐标为临界相对湿度CRH袁结果显示临界相对湿度约为65%袁详见图1袁 即颗粒生产和贮存时袁 控制环境RH 应在65%以下遥表 5 颗粒吸湿性考察结果图 1 苓桂术甘汤颗粒的临界相对湿度曲线3.8 成型工艺验证为了进一步验证上述制剂工艺参数的稳定性和可行性袁按上述优选出的制备工艺条件袁进行3 批中试验证实验袁工艺验证结果见表6遥 如表6 所示袁工艺放大生产过程中袁生产顺利袁重现性好袁各项指标考察均合格袁符合质量标准要求遥 可见本品制剂工艺稳定可控袁操作性强袁可进行工业化生产遥表 6 三批中试工艺验证结果试验号混合物含水量渊%冤干法制粒情况17.0物料黏轮袁可压性差遥26.1物料稍黏轮袁可压性略差遥35.5物料水分适宜袁可压性好遥44.6物料水分适宜袁可压性好遥53.5物料水分适宜袁可压性好遥62.1物料偏干袁不易成条袁颗粒略松遥过饱和溶液CH3COOKMgCl2K2CO3NaBrNaCl KClK2SO4RH%渊25益冤22.632.843.257.675.384.497.5吸湿率渊%冤 2.13.04.27.618.025.438.2项目经典名方苓桂术甘汤颗粒220201220202220203制粒理论投料量渊kg冤33.1233.1233.12成品量渊kg冤6.06.06.0膏粉用量渊kg冤4.814.794.86麦芽糊精用量渊kg冤1.191.211.14颗粒实际重量渊kg冤5.165.215.14可回收尾料渊kg冤0.700.630.65颗粒成型率渊%冤86.086.885.7物料平衡渊%冤97.797.396.528人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 缘 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期人参研究GINSENG RESEARCH2023 年第 5 期4 讨论苓桂术甘汤为古代经典名方袁在温阳化饮尧健脾利湿方面应用广泛尧疗效确切袁但不易贮存和携带遥经典名方制备成颗粒是对中药经典名方汤剂的传承与创新袁在保证疗效确切尧剂量准确的同时袁具有便于携带尧服用方便尧易贮存等特点遥本研究在古方的基础上对苓桂术甘汤进行颗粒制剂工艺研究9袁通过对颗粒剂辅料种类尧用量以及干法制粒工艺参数等条件进行筛选袁得到最佳制备工艺路线袁优选的辅料麦芽糊精具有溶解性好尧不易吸潮尧稳定性好等优点袁可满足苓桂术甘汤颗粒的制剂成型性要求遥通过优选的最佳工艺参数对该工艺进行了验证袁该方法制得的苓桂术甘汤颗粒成型性良好袁合格率较高袁溶解性佳袁制备工艺稳定可靠袁 为后续中试和工业化生产奠定了坚实基础遥参 考 文 献1张仲景.金匮要略方论M.王叔和集.北京:人民卫生出版社,1994.2贾波,李冀.方剂学M.北京:中国中医药出版社,2011.3国家药品监督管理局.总局办公厅公开征求叶中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定(征求意见稿冤曳及申报资料要求(征求意见稿)意见咱EB/OL暂.咱2020-09-24暂.http:/ 渊7 首方剂冤曳的通知EB/OL.(2020-11-11)2022-12-27.https:/ 国家药品监督管理局综合和规划财务司关于发布叶古代经典名方关键信息表渊25 首方剂冤曳的通知EB/OL.(2022-09-27)2022-12-27.http:/