药物毒理学考试要点.doc

名词解释
1. 血脑屏障：是指血液-脑组织间液和血液-脑脊液间的屏障，由血液-脑屏障、脑脊液-脑屏障和血液-脑脊液屏障三个屏障构成。
2. 内分泌系统：是一种整合性的调节机制，通过分泌特殊的化学物质来实现对有机体的控制与调节。
3. 药物依赖性：也称药物成瘾性，是精神活性物质与机体长期相互作用下造成的一种精神状态（有时也包括身体状态），表现为强制性地连续不断地使用该药物的行为和其他反应，目的是去感受该药物所产生欣快性精神效应，或是为了避免由于停用该药物引发的戒断症状所带来的严重不适感。
4. 直接致癌物：指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子（DNA、RNA、蛋白质）作用而诱发细胞癌变的化学物质。
5. 间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。
6. 促癌物：此类物质本身并无致癌性，严格的说不属于致癌物，但它可以与致癌物协同作用，诱发突变细胞克隆扩增 ，促进癌的发生；或在致癌物作用之后，反复作用与细胞，加速癌细胞发展成为癌瘤。
7. 促癌剂：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增 而发挥致癌作用。
8. 前致癌物：未经代谢活化的间接致癌物称为前致癌物或原致癌物。
9. 辅致癌物：有些化学物质既非引发剂，也非促长剂，本身并不致癌，但能增强引发剂和促长剂的作用，即能加速致癌作用的过程。
10 药物的暴露：通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究解释毒性作用机制。
11. 急性毒性试验：又称单次给药毒性试验，系研究实验动物一次或24小时内多次给予受试物后一定时间内所产生的毒性反应，观察期至少为14天。
最大耐受剂量（浓度）：（MTD）指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。
最小致死剂量（浓度）：（MLD）引起个别受试动物出现死亡的剂量
LD50：（半数致死量）预期引起50%动物死亡的剂量，该值是经统计学处理所推算出的结果。
12. 长期毒性实验：又称重复给药毒性试验，是研究实验动物重复给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应特征，药物非临床安全性评价的重要内容。
13. 一般生殖毒性实验：在雌雄动物交配前的交配期直至胚胎着床给药，评价受试药物对动物生殖的毒性干扰作用，即生殖过程的第一阶段试验。
14. 致畸敏感期毒性试验：妊娠动物自胚胎着床至硬腭闭合阶段给药，评价受试药物对妊娠动物、胚胎及胎仔发育的影响。致畸敏感期毒性试验即生殖过程的第二阶段试验。
15. 围生期毒性试验：从胚胎着床到幼仔断奶这段时期给药，检测受试药物对妊娠及哺乳动物、胚胎发育以及 子代出生后生长发育的不良影响。围生期毒性试验即生殖过程的第三阶段试验
16. 光敏反应：指皮肤对光线敏感产生的不良反应，是由某些药物（化学药物）与皮肤接触、经特定波长的光照后引起的皮肤损伤 。
17. 靶点：医学上进行某些放射治疗时，放射线从不同方位照射，汇集病变部位，这个病变部位叫做靶点。
18. 靶部位：药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，被药物造成损害的部位叫靶部位。
19. 靶向治疗：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异的选择 致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞 ，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
20. 毒代动力学：是运用药动学的原理和方法，定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，进而研究药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他试验提供依据 ，并为后续临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。
21. 戒断综合征：机体在长期大剂量接触某种精神活性药物后，突然停药或减少用量 或应用受体阻断剂所引起的一系列体征和症状。
22. 治疗指数：是半数致死量与半数有效量之间的比值（TI=LD50/ED50）
23. 胆汁淤积（肝脏毒性）：胆汁形成减少或特殊成分进入胆汁造成分泌受阻。
24. 光变态反应：是一种由淋巴细胞介导的迟发型超敏反应，系由于药物吸收光能后呈激活状态，并以半抗原的形式与皮肤中蛋白结合，形成药物-蛋白质结合物（全抗原），经表皮朗格汉斯细胞传递给免疫活性细胞，引起过敏反应。
25. Ames（实验原理）：是应用组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门菌突变株作为指示微生物，观察其在受试药物作用下回复突变为野生型的测试方法。

简答
1、 药物长期毒性实验研究目的，实验手段，操作，方案设计
1） 目的：通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险，最终目的是为临床试验和临床用药服务。具体为1、预测受试物可能引起的不良反应 2、判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织 3、推断未观察到临床不良反应的计量水平 4、推测第一次临床试验的起始剂量和后续重复用药的安全剂量范围 5、为临床不良反应检测及防治提供参考，提示临床试验中需重点监测的指标，对毒性大、毒性发生迅速的受试物可为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。
2） 操作：实验动物（大鼠、比格犬、猴等正常、健康和性成熟动物），实验方法，观察和检测（给药前，给药期间，给药终止和恢复期），伴随毒代动力学
3） 方案设计：给药途径：（经口给药多采用灌胃的方式，若在饲料或饮水中给药应考虑摄取量差异和不准确的问题）
剂量设计：一般设高、中、低三个剂量受试物组和一个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组、阳性对照组。
给药频率和给药周期：一般采用每天定时给药的方式。支持6个月临床试验申请的非啮齿类动物试验周期需9个月，特殊情况下可改为6个月（免疫原性或耐受性问题使更长期限的试验难以进行时，短期、反复的间歇给药）或12个月（可能具有发育毒性的儿童用药）
2、 彗星实验原理
是一种在单个细胞水平上检测DNA断裂的快速、灵敏的方法
目的：检测低水平的DNA损伤
基本原理：DNA损伤时，断裂的DNA片段比大片段的DNA在电泳时迁移更快，电泳后 因断裂的DNA片段较多而成彗星状。
3、 肾脏毒性药物的分类并举例
1） 马兜铃酸：青木香、关木通、马兜铃
2） 顺铂
①、非甾体抗炎药：对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛；
②、氨基苷类抗生素：新霉素>卡那霉素>庆大霉素>链霉素 奈替米星最低；
③、第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉；
④、马兜铃酸肾病：龙胆泻肝丸、冠心苏合胶囊、排石颗粒；
⑤、其他药物：四环素类、两性霉素B、环孢素。
4、 肝脏毒性药物的分类并举例
1） 非甾体抗炎药：阿司匹林，对乙酰氨基酚，吡罗昔康
2） 抗微生物药：四环素、红霉素、利福平
3） 抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠
4） 激素类药：性激素、肾上腺皮质激素及甲状腺素
5） 调节血脂药：洛伐他汀、烟酸、非诺贝特
6） 全身麻醉药：氟烷
7） 抗肿瘤药：顺铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺
8） 其他：维生素A，雷公藤片
5、 药物对神经系统毒性损伤类型
1） 按神经毒性靶器官分类：神经元损害、轴突损害、髓鞘损害和神经递质毒性
2） 按神经系统功能损害分类：脑损害和精神异常、脑神经损害、脊髓损害、神经肌肉损害
6、 药物引起肺炎的损伤机制
1）药物或其他代谢物的直接毒性作用 2）药物代谢过程中产生的氧自由基，以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用
7、 药代动力学研究目的
毒代动力学研究目的（我总觉得是这个）：
1、有助于动力学研究的设计
2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制
3、明确重复给药的动力学特征
4、探索毒性反应种属间差异的关系
5、分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息
8、 药物引起甲状腺肿大的机制
1） 抑制甲状腺的碘摄取
2） 抑制甲状腺激素的合成
3） 抑制甲状腺激素的分泌即T3，T4的释放
4） 诱导肝微粒体酶
5） 抑制5’-单脱碘酶
9、 微生物回复突变实验（Ames实验）原理
人工诱变的鼠伤寒沙门菌突变株在组氨酸操纵子中有一处突变，突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长，因而在缺乏组氨酸的选择性培养基中不能存活。但致突变可使突变型产生回复突变而成为野生型，恢复合成组胺酸的能力，故在加有致突变物的无组氨酸选择性培养基中突变菌株生长为菌落。
填空
1、 血脑屏障的组成：毛细血管内皮细胞、基膜、星型胶质细胞突起
2、 急性毒性实验2种给药方式：口服、灌胃
3、 药物引起神经元凋亡的机制：钙超载，线粒体损伤，氧自由基和兴奋性氨基酸
4、 药物通过哪几个方面抑制免疫系统功能：1、抑制免疫细胞增殖 2、抑制免疫细胞的分化 3、抑制T细胞活化
5、 长期毒性实验推荐2种动物：啮齿类（大鼠）和非啮齿类（狗）
6、 药物对红细胞的直接毒性：对血红蛋白氧结合的竞争性抑制，破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血。
7、 药物致癌性概念：是长期用药产生的毒性，主要通过损伤遗传物质产生肿瘤，也可以通过非遗传物质损伤途径产生。，还可以是迟发效应。
8、 药物通过什么方式产生毒性：
局部毒性作用：药物仅在直接接触的局部产生毒性效应。
全身毒性作用：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应 。
（离子通道、神经递质水平、细胞信号转导、神经胶质细胞）
9、 药物对神经系统毒性作用类型：神经元损害、轴突损害、髓鞘损害和神经递质毒性。
10、 毒理学研究目的：
1、了解药物的毒性作用
2、确定药物毒作用的靶细胞或靶器官进而确定药物毒性作用的机制
3、确定毒性作用的剂量范围
4、了解药物的毒性作用是否具有可变性
5、研究解毒药及药物中毒后的解救措施
6、通过对动物实验的重复给药，阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索
7、为生命科学提供资料，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。
8、开发新药
11、 哪种抗生素是治疗糖尿病模型的制备：STZ(链佐星)/链脲佐菌素
12、 生殖毒性：一阶（一般生殖毒性），二阶（致畸敏感期毒性），三阶（围生期毒性）

半数有效量(ED50)：在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。
问答：
试验方案的设计：
A. 肝脏：
药物对肝脏损伤的评价：1.急性毒性试验：肝细胞死亡、肝血管损伤
2.长期毒性试验 3.致癌性试验：良性或恶性肿瘤
肝损伤评价中主要的生化指标：血清白蛋白、凝血酶原时间、血清胆红素、血清酶指标
肝损伤的类型：肝细胞死亡（凋亡）、脂肪肝、胆汁淤积、肝硬化、血管损伤、肿瘤等
肝脏的生理学与形态学：肝小叶、肝腺泡的结构和肝的主要生理功能
B． 肾脏：
肾功能的评价指标：GFR、RPF
肾脏病理生理反应：ARF、适应性和CRF
肾脏毒性药物：NSAIDS（3种肾毒性）
氨基糖苷类抗生素

肝毒性检测
（一）形态评价
（二）血液试验①血清白蛋白②凝血酶原时间③血清胆红素④染料廓清试验⑤药物廓清试验 ⑥血清肝脏酶测定
肾脏毒性检测
（一）肾小球滤过率 ①内生肌酐清除率②菊糖清除试验③血清肌酐和BUN测定
（二）肾血流量
（三）其他 如排尿量等
心血管毒性检测
（一）在体检测①心电图②超声心动图③核医学检查④心电向量图⑤磁共振技术
（二）临床病理学评价①组织病理学检查②心肌酶谱和心肌蛋白检测③电解质
（三）动力学检测，如心排血量 心率 室内压等
呼吸系统毒性检测
（一）呼吸功能检查，如潮气量、肺活量等。
（二）组织形态学检查，如有无出血、水肿等。
（三）支气管肺泡灌洗液检查
（四）肺组织羟脯氨酸测定
（五）物理学检查