国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌回顾性分析.pdf

论着J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌回顾性分析于丹丹王黎袁惠芳潘静连慧娟摘要目的探讨国产程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1)抑制剂联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌患者的临床疗效及安全性。方法收集2 0 2 1年9 月2 0 2 2 年7 月于郑州颐和医院接受国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的37例老年（6 0 岁以上）晚期肝癌患者的临床资料，采用实体瘤改良疗效评价标准（Modified Response Evaluation Criteria in SolidTumors，mRECIST）评价肝内病灶疗效，采用实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteria inSolidTumors，RECIST）1.1版评价转移灶疗效。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。结果37 例老年晚期肝癌患者中,肿瘤部分缓解8 例,疾病稳定15例,肿瘤进展14例，客观缓解率和疾病控制率分别为2 1.6%（8/37）和6 2.2%（2 3/37），中位无进展生存期为5.8 8 5个月（95%CI:5.3746.397个月）。总体治疗相关不良反应的发生率为51.4%（19/37），疲乏2 7.0%（10/37）、皮疹2 7.0%（10/37）和高血压2 1.6%（8/37)是最常见的不良反应。结论国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌疗效可,安全性好。关键词肝癌老年PD-1/PD-LI抑制剂仑伐替尼中图分类号R735Retrospective Analysis of Advanced Hepatocellular Carcinoma in the Elderly Treated with Domestic PD-1 Inhibitors combined with Lenva-tinib.YU Dandan,WANG Li,YUAN Huifang,et al.Department of Oncology,Zhengzhou Yihe Hospital,Henan 450000,ChinaAbstract Objective To explore the clinical efficacy and safety of domestic programmed death-1(PD-1)ingibitor combinedwith lenvatinib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in the elderly.Methods The clinical data of 37 elderly patients(o-ver 60 years old)with advanced hepatocellular carcinoma,who received domestic PD-1 inhibitors combined with lenvatinib in ZhengzhouYihe Hospital from September 2021 to July 2022 were collected.Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(mRECIST)wasused to evaluate the efficacy of intrahepatic lesions,and Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)1.1 was used to evaluatethe efficacy of extrahepatic metastatic lesions.Kaplan-Meier method was used to evaluate the survival curve.Results Among the 37elderly patients with hepatocellular carcinoma,8 patients achieved partial response,15 patients achieved stabilization,and 14 patients a-chieved disease progression.The objective response rate and the disease control rate were 21.6%(8/37)and 62.2%(23/37),respec-tively,and the median progression-free survival time was 5.885months(95%CI:5.374-6.397 months).The overall incidence rateof treatment-related adverse events was 51.4%(19/37).The most common adverse events were fatigue 27.0%(10/37),rash 27.0%(10/37)and hypertension 21.6%(8/37).Conclusion Domestic PD-1 inhibitors combined with lenvatinib is an effective and safetherapy for elderly patients with advanced hepatocellular carcinoma.Key words Hepatocellular carcinoma;Elderly;PD-1/PD-LI inhibitors;Lenvatinib原发性肝癌严重威胁居民生命和健康1.2 。我国老年肝癌的发生率呈不断上升趋势，且预后较差3。虽然根治性切除术及肝动脉化疗栓塞（t r a n s a r t e r i a l c h e m o e m b o l i z a t i o n，T A CE）已经临床证实,能够有效改善肝癌患者的预后,具备一定疗效。但在老年患者群体中，术前存在基础疾病、术中术后并发症发生率较高均会增加手术风险。老年肝癌患作者单位：450 0 0 0 郑州颐和医院肿瘤内科通信作者：于丹丹，电子信箱：12 6 16 0 90 156 文献标识码AD0I10.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.030者能否从外科手段获益，在实际临床治疗中仍有存疑,化疗药物的应用在治疗老年肝癌中也存在诸多瓶颈且疗效有限4,5 免疫治疗已成为全球治疗中晚期肝癌的新方式，主要以程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）及其配体（programmed cell death-ligand1,PD-L1)抑制剂为代表6 8 。进口PD-1/PD-L1抑制剂如纳武利尤单抗及帕博利珠单抗等陆续获批成为治疗晚期肝癌的一线、二线治疗药物,且在联合分子靶向治疗中表现出了独特的优势，但其医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期存在费用高昂、可及性仍较低等问题910 。近年来已有多款国产PD1抑制剂投人临床使用，其疗效和安全性在多系统肿瘤治疗领域也得到认可。本研究对郑州颐和医院老年晚期肝癌患者接受国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的疗效、生存、不良反应等临床数据进行总结、分析，旨在为接受免疫靶向治疗的老年晚期肝癌患者提供更多的治疗经验。对象与方法1.研究对象：收集2 0 2 1年9 月2 0 2 2 年7 月于郑州颐和医院接受国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的37 例老年（6 0 岁以上）晚期肝癌患者的临床资料。本研究获得郑州颐和医院医学伦理学委员会批准伦理学审批号：2 0 2 1（0 8)0 3,参与研究的所有患者均明确知情，同意参与研究，自愿签署知情同意书。2.纳人与排除标准：纳入标准：临床确诊原发性肝癌患者;年龄6 0 岁;美国东部肿瘤协作组评分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状况2 分;肝脏有1个可测量病灶（依据RE-CIST标准1.1版）；巴塞罗那分期（BarcelonaClinicLiver Cancer,BCLC)C 期。排除标准：存在药物使用禁忌；存在重要脏器（心脏、脑、肺等）功能不全或障碍；存在重度骨髓抑制史;有器官移植病史；伴严重免疫性疾病或并发症。3.治疗方案：37 例患者均接受信迪利单抗注射液治疗信达生物（苏州）制药有限公司，国药准字S20180016,100mg（10 ml)/瓶，每3周给药2 0 0 mg，口服甲磺酸仑伐替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20213600，4mg，30 粒/盒），患者体重 6 0 kg,8mg/d;体重6 0 kg,12mg/d。3周为1 个治疗周期。4.疗效评价：联合治疗过程中，每6 周复查腹部磁共振（平扫+增强）和其他脏器CT（平扫+增强）。以改良实体瘤疗效评价标准（Modified Response Eval-uation Criteria in Solid Tumors,mRECIST)评估肝内肿瘤 ;以RECIST1.1标准评估肝外转移病灶（淋巴结病灶短径1.5cm,转移病灶最大径1.0 cm时符合可评估病灶）。客观缓解率（objective responserate，O RR）=完全缓解（complete remission，CR）+部分缓解（partialremission，PR）总例数10 0%；疾病控制率（disease control rate，D C R）=C R+PR+疾病稳定（stable disease，SD）/总例数论着100%；无进展生存期（progression-free survival，PFS）为患者开始接受免疫靶向治疗直至疾病进展或死亡时间；失访或随访截止仍未发生事件为删失。根据有无进展分为未进展组和进展组。不良事件评价使用常见不良反应术语评定标准（Common Terminology Criteriafor Adverse Events,CTCAE)4.03 版。5.随访：通过查阅住院电子病例或电话等方式进行，随访至患者死亡或截至2 0 2 3年1月31日。6.统计学方法：应用SPSS26.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以例数（百分比）【n（%）表示,计量资料以均数标准差（xs）表示。预后使用Kaplan-Meier法进行单因素分析，绘制PFS生存曲线，以P0.05),详见表1。10080(%)SId6040200图1PFS预后生存曲线图4.不良反应发生情况：51.4%（19/37）的患者出现不同程度的不良反应,其中2 例患者发生3级高血压,4例出现明显蛋白尿。尚未出现4级及以上不良反应,详见表2。1575随访时间（月）1015J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2论着表1患者基本资料与PFS预后的Kaplan-Meier分析n(%)未进展组项目(n=23)性别男性女性肝硬化是否病毒感染类型乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒无病毒感染肝功能分级A级B级C级AFP水平(ng/ml)200200淋巴结转移有无腹腔转移有无肺转移有无项目食欲下降体重下降疲乏腹泻皮疹高血压胆红素升高尿蛋白肾上腺皮质功能减退2(5.4)甲状腺功能减退3(8.1)免疫相关肺炎3(8.1)讨 论肝癌的发生是一个多阶段、多因素累积作用,原发性肝癌发生率随年龄上升而升高。老年群体机体抵抗免疫能力下降，机体应答迟缓，在疾病发生初期甚至发展中期都缺乏明显不适的症状和相关阳性体征,导致就诊时病期均较晚。高龄患者往往会合并基础性疾病,无法耐受以手术、介入、化疗为主的常规抗158肿瘤治疗手段12 14。随着我国人口老龄化的出现，老年肝癌患者数量逐年增加，寻找对老年晚期肝癌治进展组疗安全、有效、可及性强的方案迫在眉睫。P(n=14)0.0060.94018(78.3)10(71.4)5(21.7)4(28.6)15(65.2)9(64.3)8(34.8)5(35.7)16(69.6)12(85.7)4(17.4)2(14.3)3(13.0)0(0.0)14(60.9)6(42.9)4(17.4)5(35.7)5(21.7)3(21.4)15(65.2)10(71.4)8(34.8)4(28.6)15(65.2)5(35.7)8(34,8)9(64.3)3(13.0)4(28.6)20(87.0)10(71.4)5(21.7)2(14.3)18(78.3)12(85.7)表2 患者不良反应发生情况n（%）合计2级0(0)4(10.8)4(10.8)2(5.4)0(0)10(27.0)6(16.2)5(13.5)3(8.1)10(27.0)7(18.9)8(21.6)2(5.4)1(2.7)0(0)4(10.8)0(0)0(0)0(0)0(0)近年来,PD-1/PD-L1 抑制剂为主的免疫治疗在晚期肝癌治疗中的价值逐渐凸显15.16 。其主要通过阻断 PD-1/PD-L1 的细胞信号转导,削弱肿瘤细0.0011.0003.2010.2021.6970.4280.0010.9773.0500.081一0.390一0.6871级3级0(0)2(5.4)0(0)3(8.1)1(2.7)2(5.4)0(0)2(5.4)1(2.7)4(10.8)2(5.4)0(0)1(2.7)0(0)4(10.8)0(0)2(5.4)2(5.4)1(2.7)2(5.4)1(2.7)胞逃避免疫监视的能力,重建机体对肝癌细胞的识别能力，从而恢复其杀伤机制，达到治疗肝癌的作用17,18 。其中第1款被批准用于肝癌治疗的PD-1抑制剂纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌的ORR为20%,DCR为6 1%，中位PFS为4.0 个月19。仑伐替尼是一种口服多酪氨酸激酶（receptortyrosinki-nase,RTK)抑制剂,既可以抑制参与肿瘤增殖的促血管生成和致癌信号通路相关RTK,包括血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF）的受体PDGFR,KIT和RET,也能够选择性抑制血管内皮生长因子受体VECFR1、VEG FR2、VEG FR3和成纤维生长因子受体FCFR1、FCFR2、FCFR3。FCFR3的激酶活性,是一个多靶点药物。在晚期肝癌的治疗中,不但可以抑制肿瘤微血管的形成,还可以在体内发挥免疫抑制作用控制肿瘤生长2 0 2 2 。在肝癌患者治疗中中位PFS优于既往常用靶向药物索拉非尼,且仑伐替尼联合PD-1抑制剂相较于分别使用2 种单药治疗恶性肿瘤效果更好,耐受性良好。随着我国自主创新药物的研发,国产PD-1不但在晚期癌症患者中初步显示了显著的疗效和良好的安全性，相较于价格高昂的原研药物，其价格和医保政策的优势也表现出更好的临床可及性。越来越多的国产免疫治疗药物成为治疗晚期癌症的主力军，ORIENT-32（NC T 0 37 9 4440）研究发现，国产PD1抑制剂信迪利单抗注射液联合贝伐珠单抗生物类似药在一线治疗晚期肝癌患者中,PFS达到4.6 个月2 3本研究结果显示，信迪利单抗联合国产仑伐替尼治疗老年晚期肝癌患者ORR为2 1.6%，DCR为62.2%,肿瘤有很好的治疗反应；中位PFS为5.8 8 5个月,患者也获得了相对较好的预后。与既往进口原研PD-1抑制剂/分子靶向药物分别比较,均能改善老年晚期肝癌患者的生存状态和 PFS。但相较以往经典的KEYNOTE52 4临床试验（仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝癌)ORR为36.0%，中位 PFS为8.6个月,仍存在一定劣势17 。笔者分析，与本研究患者临床分期较晚、高龄患者群体合并基础性疾病、医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期癌症相关并发症较多等因素有关。从患者临床特征分组结果来看，患者PFS预后不受其性别、肝硬化程度、病毒性肝炎类型、肝功能分级、AFP水平、有无淋巴结、腹腔和肺转移影响。实验药物均按照药品使用说明标准剂量给予,未因患者年龄做减量处理，治疗中的主要不良反应仍以疲乏、皮疹、高血压最为常见；未出现4级及以上不良反应,且不良反应可控；不良反应的种类、发生率、发生级别相较于既往进口药物单药、联合方案均无明显增加；安全性与既往全年龄段研究相似2 4综上所述，国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌疗效可，安全性好,研究多方面结果与进口药物联合方案比较毫不逊色，为今后我国老年晚期肝癌患者的临床治疗提供了可及性更强的“国有”方案作为选择。本研究因病例收集时间较短，纳入样本量有限，期待今后开展大样本量研究予以进一步证实。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1Yang JD,Hainaut P,Gores GJ,et al.A global view of hepatocellularcarcinoma:trends,risk,prevention and management J.Nat RevGastroenterol Hepatol,2019,16(10):589-6042Zhou M,Wang H,Zeng X,et al.Mortality,morbidity,and risk fac-tors in China and its provinces,1990-2017:a systematic analysis forthe global burden of disease study 2017J.Lancet,2019,394(10204):1145-11583张稳稳，郑曦孜，郑小红，等晚期原发性肝癌药物研究进展J.中国医药导报，2 0 19，16(33：2 8-314Chen Z,Xie H,Hu M,et al.Recent progress in treatment of hepato-cellular carcinomaJ.Am J Cancer Res,2020,10(9):2993-30365Amanda JC,Johannvon F,Teresa GL,et al.Tumour evolution inhepatocellular 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