非霍奇金淋巴瘤免疫微环境中细胞因子的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学非霍奇金淋巴瘤免疫微环境中细胞因子的研究进展杨秀芳马凯郎筠渊(.长治医学院第一临床学院山西 长治 .晋城市人民医院.肿瘤科.血液科山西 晋城):/通信作者:郎筠渊:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:非霍奇金淋巴瘤()是世界上最常见和最致命的癌症之一目前病因、发病机制尚不明确许多患者经传统治疗失败后而成为复发或难治性 免疫微环境对 的发生发展起关键作用 不同水平的细胞因子有助于 的早期诊断及预后判定如白细胞介素()、肿瘤坏死因子等过表达提示 患者预后不良 近年发现多种细胞因子参与淋巴瘤的发生且针对细胞因子的相关治疗在改善 预后、减少药物耐受性等方面具有巨大潜力 因此相关细胞因子在 中的研究进展可能为 的诊断、治疗、预后等提供新的方向关键词:非霍奇金淋巴瘤免疫微环境细胞因子白细胞介素肿瘤坏死因子 .:.:().().:非霍奇金淋巴瘤()是一组异质性疾病也是世界上常见的血液恶性肿瘤之一 在人类发展指数高和中/低的国家男性的 发病率分别为./万和./万女性的 发病率分别为./万和./万 目前 的病因尚不明确 免疫微环境和持续的免疫刺激能够促进 的发生和发展此外免疫微环境中多种细胞因子以及免疫细胞、炎症细胞发生相互作用参与微环境免疫应答可促进局部淋巴瘤的发生和发展 已有多种积分系统用于 患者的预后评估国际预后指数是目前公认的评估 患者的预后因素系统其基于临床变量进行评估但在临床实际工作中有许多国际预后指数评分相同患者的临床结局不同为了提高评估的准确性以及识别国际预后指数不能提示的高风险患者需要寻找新的生物学变量如目前有学者正在研究的可溶性白细胞介素 受体()、白细胞介素()、肿瘤坏死因子()等细胞因子 目前 的治疗主要是化疗随着细胞生物学、肿瘤免疫学的发展免疫治疗在许多恶性血液病治疗中医学综述 年 月第 卷第 期 得到越来越多的关注 近年来免疫检查点抑制剂和细胞治疗等免疫疗法逐渐出现并应用于临床试验恶性淋巴瘤治疗通过阻断肿瘤细胞的免疫逃避、增强免疫细胞的攻击能力发挥抗肿瘤活性取得了良好的效果 因此充分了解相关细胞因子在 免疫微环境中的作用有望为免疫靶向药物治疗 提供重要理论 现就 免疫微环境中细胞因子的研究进展予以综述以期为 相关研究提供帮助 及其免疫微环境 是由免疫系统细胞引起的恶性疾病大多数来源于成熟 淋巴细胞少数来源于 淋巴细胞或自然杀伤细胞(细胞)淋巴瘤的发病原因为渐进性的 改变包括基因突变、扩增或缺失和染色体易位 细胞淋巴瘤是细胞在正常发育过程中依赖于大量与免疫细胞和基质细胞高度协调的相互作用而发生的其肿瘤微环境()中存在高度可变数量的免疫细胞、基质细胞、血管和细胞外基质、细胞因子、趋化因子等 近年有学者认为肿瘤细胞对与构成 的非恶性细胞和基质元素的相互作用仍有一定程度的依赖 因此深入认识微环境各元素之间的相互作用有助于未来成功治疗 尽管已知 中肿瘤细胞的表型、细胞遗传学和分子特征比大多数其他实体器官肿瘤进展得更快但关于 微环境的具体研究进展较少 目前大部分研究集中于免疫微环境中细胞因子组成与 相关性、药物耐受机制及预后 部分细胞因子的组成与 特别是弥漫大 细胞淋巴瘤的发病明显相关且通过不同的机制影响药物的耐受治疗后细胞因子水平持续升高或未较基线水平下降均可能提示预后不良 免疫微环境中的相关细胞因子细胞因子是由免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、细胞、细胞、细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质细胞因子一般通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应从而调控免疫应答 细胞因子在 中发挥重要作用 等为了研究 治疗前细胞因子、和 与生存时间的关系构建了一个结合炎症细胞因子的预后列线图它比临床预后指数能够更准确地预测患者的总生存时间为侵袭性 的风险分层提供了有用工具 临床前研究显示、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子配体()和 型干扰素()等细胞因子具有抗肿瘤活性 可见了解细胞因子对 的诊断、治疗、预后评估均有重要价值.是多细胞来源(主要由活化 细胞产生)、具有多向性作用的细胞因子(主要作用是促进淋巴细胞生长、增殖、分化)是第 个被分子克隆的细胞因子也是 细胞增殖以及效应细胞和记忆细胞产生所必需的 细胞生长因子 或其受体的基因缺失不仅会导致预期的免疫缺陷还会导致全身自身免疫和淋巴增殖 研究证实碱性亮氨酸拉链转录因子/激活蛋白 模块可通过致癌碱性亮氨酸拉链转录因子/信号通路促进淋巴瘤的发生该途径是通过淋巴瘤细胞中胞外信号调节激酶 /、信号转导及转录活化因子()和 的过度磷酸化实现的调节性 细胞(细胞)是免疫功能的门户通常调节免疫细胞的激活 细胞的诱导涉及多种机制而 是 细胞发育中必不可少的 血清 通过与 结合上调叉头框蛋白 表达诱导 细胞发育 水平升高是 细胞性 患者预后不良的指标此外血清 水平对接受/同源蛋白或 方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)治疗患者也具有预后价值 等的研究显示血清 水平升高与滤泡性淋巴瘤预后不良有关 可促进 信号通路并诱导叉头框蛋白 在 细胞中表达导致细胞具有调节表型 可能与 有协同作用通过抑制瘤内效应 细胞的增殖和颗粒生成抑制抗肿瘤免疫 等研究发现 的动态变化对弥漫大 细胞淋巴瘤患者的长期预后有影响且与微环境改变有特定关系 综上 或其受体缺失时淋巴瘤细胞过度磷酸化并通过信号通路促进淋巴瘤的发生 与血清 结合后可诱导医学综述 年 月第 卷第 期 细胞的发育提示预后不良 由此可见 与 的发生和预后不良密切相关.是免疫细胞作用于其他细胞所产生的蛋白质有助于调节和促进免疫反应也能刺激急性相关反应物产生 可促进 细胞的分化和抗体蛋白的分泌诱导细胞毒性 细胞的活化从而增强免疫力 是多效性的有学者认为其具有激素样属性影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活动、神经内分泌系统和神经心理行为 几乎所有的基质细胞和免疫细胞均会产生 而 和 是 表达的主要激活因子其他途径(如 样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子)可促进 的合成 转谷氨酰胺酶 是一种 依赖性酶与淋巴瘤进展密切相关/激酶()/通路在淋巴瘤中的作用已被广泛研究 转谷氨酰胺酶 与人类癌症中/信号通路存在关联/信号通路可能是转谷氨酰胺酶 介导的淋巴瘤进展的下游途径之一利妥昔单抗治疗淋巴瘤容易产生耐药等基于间充质干细胞()能够表达靶向肿瘤细胞表面多个受体和 促瘤因子的抗体构建了一种能够局部持续表达 和 融合抗体的细胞释放系统证实 和 融合抗体蛋白可以靶向 阳性的弥漫大 细胞淋巴瘤细胞抑制 相关信号通路消除 对淋巴瘤细胞的促进作用 是一种异质的成纤维细胞样祖细胞主要来源于骨髓在淋巴瘤发生、发展、耐药中起重要作用 和 在体外协同促进弥漫大 细胞淋巴瘤细胞的生长和耐药保护其免受自发或药物诱导的细胞凋亡 或 在体外分别通过激活磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路激活/通路或上调细胞周期蛋白 、磷酸化、磷酸化 或细胞周期蛋白 等可能是克服化疗以及难治性弥漫大 细胞淋巴瘤患者长期耐药问题的潜在分子靶点 在淋巴瘤感染中 等研究显示细胞因子特别是 和 可以初步识别淋巴瘤革兰阴性菌/革兰阳性菌感染有利于早期、及时、有针对性地选择抗生素 靶向嵌合抗原受体 细胞(细胞)治疗在 细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的治疗中显示出良好的治疗效果 细胞因子释放综合征()是 细胞治疗的主要副作用 等提出了一种通过 和 双重敲低消除 的新方法其可能潜在地抑制 细胞和外周血单个核细胞释放多种细胞因子这是一种与 细胞治疗的体内特征相关的 模型从而减少 的影响可提高 细胞治疗的安全性降低毒性并维持 细胞的功能 经典霍奇金淋巴瘤 中的恶性肿瘤细胞()细胞通过与周围白细胞的细胞因子相互影响维持其生存 研究表明 阳性白细胞是低无事件生存期和低总生存期的独立标志物并与 中的关键临床参数和免疫细胞相关此外 细胞缺乏对淋巴瘤显著的预后价值但与较高的 白细胞比例和程序性细胞死亡配体 表达相关 综上所述 可能通过/通路介导 进展因此抑制 相关信号通路可以消除 对淋巴瘤细胞的促进作用 和 协同促进淋巴瘤的发生和耐药恶性 与周围细胞因子生存相关未来 可能是克服化疗与淋巴瘤患者长期耐药问题的潜在分子靶点和预后指标 同时 在淋巴瘤的细胞治疗方面也表现出特有价值有助于提高治疗安全性减少副作用维持其疗效.是一种由包括巨噬细胞在内的多种细胞产生的促炎症和促血管生成的趋化因子 在未经治疗的弥漫大 细胞淋巴瘤患者中 的患者血清样本 水平升高且其升高与患者不良预后相关 的高表达是影响弥漫大 细胞淋巴瘤患者预后的危险因素其可能机制是 诱导中性粒细胞在淋巴瘤部位积聚并向淋巴瘤细胞内部浸润加重淋巴瘤的炎症反应 的分泌也是未治疗和复发的套细胞淋巴瘤中重要的细胞因子具有潜在的靶向作用 巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白(即)和巨噬细胞炎症蛋白(即)也具有促炎作用并在几种 细胞恶性肿瘤的病理生理学中具有潜在作用 单核/巨噬细胞的分泌产物对 预后有不利影响这与 患者的单核细胞可抑制免疫系统且与不良预后相关的医学综述 年 月第 卷第 期 研究结果相吻合 综上 诱导中性粒细胞的集聚以及向淋巴瘤细胞内部浸润且 和 的促炎作用均提示不良预后 可见 可能与 预后相关未来还需要研究 作为 预后不良评价指标的价值.是一种具有多效性的细胞因子参与免疫应答的刺激和抑制 可能在肿瘤的发生、发展中发挥双重作用 随着肿瘤的形成可能主要作用于刺激 细胞和细胞毒性 淋巴细胞介导的杀伤肿瘤细胞 当癌细胞存活并重新连接表达 受体时 中的 可能主要作为一种有效的癌症促进因子 使用合适的抗体中和 受体可显著减轻淋巴结、脾脏和骨髓中的淋巴瘤负担同时瘤内 和 细胞反应更强瘤内 细胞减少肿瘤细胞特异性主要组织相容性复合体表达增加 可见 可杀伤肿瘤细胞也可能作为癌症的促进因子但高水平的 在 患者中表现为促进肿瘤细胞生长的整体效应因此关于如何有效利用 的抗肿瘤作用还需要进一步研究 细胞依赖 信号通路维持叉头框蛋白 的表达、存活并抑制其活性 转录因子信号换能器和 的组成型激活与弥漫大 细胞淋巴瘤患者预后较差有关 的产生是弥漫大 细胞淋巴瘤特殊侵袭性亚群的标志一方面其通过 的激活促进肿瘤细胞增殖另一方面其通过 细胞募集促进免疫逃逸 结合盒转运蛋白()膜转运蛋白家族是一类重要的细胞内转运蛋白 膜转运蛋白家族中、与多药耐药的发生密切相关 通过 参与结外/细胞淋巴瘤细胞的抗性在淋巴瘤细胞株 和 细胞中调控/信号通路因此抑制 的作用可能是逆转结外/细胞淋巴瘤耐药的一种方法 相关研究证实 水平升高是影响弥漫大 细胞淋巴瘤总生存期的危险因素 综上 可抑制或促进 的发生、发展并可作为弥漫大 细胞淋巴瘤特殊侵袭性亚群的标志在 患者的耐药性中发挥重要作用且 水平升高也提示预后不良.是一种由巨噬细胞、树突状细胞、细胞和 细胞产生的细胞因子具有多种生物学功能 诱导 细胞和 细胞产生并促进辅助性 细胞(细胞)的发育 细胞免疫球蛋白黏蛋白 是 细胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白家族成员最初被作为 细胞的标志 通过上调肿瘤内 细胞免疫球蛋白黏蛋白 的表达诱导 细胞功能障碍从而导致淋巴瘤中 细胞的发育障碍 事实上虽然在短期培养中 可诱导 细胞中 的表达但其长期暴露于 会导致 细胞失去产生 的能力表明 介导的免疫应答受损高尔基磷酸化蛋白 是一种广泛表达的高尔基型跨膜蛋白参与多种重要的生理和病理过程包括病毒感染、癌细胞增殖和迁移 等从 细胞淋巴瘤培养上清液中鉴定出高尔基磷酸化蛋白 表明其分泌的蛋白可以抑制树突状细胞产生 并抑制 诱导的活化 细胞产生 细胞治疗的机制是通过表达 细胞直接杀伤表达靶抗原的细胞 细胞疗法治疗 恶性血液病在临床上取得了巨大成功研究表明第二代 细胞产生的 可以根除已建立的系统性淋巴瘤而不需要预先清除淋巴细胞其根除肿瘤的作用机制可能是将直接细胞杀伤和诱导现有宿主免疫细胞对肿瘤相关抗原的抗癌免疫反应相结合 具有免疫调节、肿瘤细胞迁移和基因修饰等特性 对小鼠淋巴瘤模型的研究认为使用表达 的骨髓 单独或联合表达可溶性 相关凋亡诱导配体的骨髓 治疗淋巴瘤是一种有效的抗肿瘤策略 由此可见 通过上调肿瘤内 细胞免疫球蛋白黏蛋白 的表达产生有害作用并可通过短期培养和长期暴露介导免疫应答受损对 的治疗有显著意义.是一种多效性细胞因子在固有免疫和适应性免疫系统中发挥多种作用 研究证明 的转基因表达提高了 特异性重定向 细胞的存活率具有扩增和抗淋巴瘤/白血病的作用效应 抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用是临床应用抗肿瘤抗体发挥抗肿瘤作用的重要机制 等在人 转染的同系小鼠淋巴瘤模型中对 与利妥昔单抗联合治疗及在成人 细胞白血病()异种移植模型医学综述 年 月第 卷第 期 中对 与阿仑单抗()联合治疗进行了研究结果显示 可明显增强利妥昔单抗和阿仑单抗的治疗效果支持了 联合靶向肿瘤的单克隆抗体的临床试验 抗 单克隆抗体是 细胞淋巴瘤重要的免疫治疗手段为免疫系统可能是有效的淋巴瘤治疗手段提供了证据 是一种超激动剂 突变体和 融合复合体可激活 细胞上组成性表达的 受体 等认为在临床试验中检测 联合抗 单克隆抗体在不同情况的惰性 患者中均有临床意义包括复发/难治性淋巴瘤、处于缓解期的高危惰性、有微小残留病证据的惰性 综上 在免疫治疗中可能发挥重要作用.属于 家族成员在许多恶性肿瘤中发挥免疫抑制作用 在 综合征患者血清中高表达且在真皮层和/淋巴结中表达增加 表达上调时其调节因子 结合蛋白水平的升高可以抑制 在 综合征患者中的促炎功能 炎症小体是一种多蛋白复合物可介导炎症对内源性危险信号的反应其中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白()炎症小体是最典型的炎症小体其激活需要启动亲 和亲 的表达该过程由识别损伤相关分子模式或病原体相关分子模式诱导由激活的核苷酸结合寡聚化结构域样受体触发促进炎症小体的组装招募和激活胱天蛋白酶 成熟的胱天蛋白酶 裂解 前体和 前体生成具有生物活性的炎症因子 和 试验表明 是免疫抑制的关键驱动因素 炎症小体通过 等效应细胞因子在肿瘤发生中起着至关重要的作用 有研究显示 炎症小体阻断在抑制淋巴瘤进展中发挥作用提示 炎症小体可作为治疗弥漫大 细胞淋巴瘤的新靶点研究证实治疗前降低血清 水平可能改善弥漫性大 细胞淋巴瘤患者的预后 综上在免疫抑制中起关键作用 激活 炎症小体对于淋巴瘤的发生至关重要未来可能作为淋巴瘤新的治疗靶点和预后指标.是由活化的 细胞分泌参与调节 细胞增殖 滤泡 细胞是高度特化的记忆性 细胞其特征是高表达 趋化因子受体、可诱导 细胞共刺激分子、共抑制分子程序性细胞死亡受体 和转录因子 细胞淋巴瘤滤泡 细胞分泌的 是 细胞成熟的关键因素 和 细胞共刺激分子是促进 综合征患者自身反应性 细胞活化和淋巴瘤进展的关键促炎和共刺激信号 病毒()阳性弥漫大 细胞淋巴瘤的预后较 阴性弥漫大 细胞淋巴瘤差 作为 的组成部分可能促进 阳性弥漫大 细胞淋巴瘤细胞的增殖 在药物研发中 受体和潜伏膜蛋白 等关键调节因子可能是 阳性弥漫大 细胞淋巴瘤有价值的治疗靶点 综上 通过调节 细胞、细胞等免疫细胞的功能介导 的发生在 阳性弥漫大 细胞淋巴瘤中有重要的研究意义.是一种多功能细胞因子在固有免疫和炎症过程中发挥重要作用 巨噬细胞集落刺激因子受体()受体又称为集落刺激因子 受体 相关研究发现/淋巴瘤(/)病例中存在 的过表达 细胞株 表达的/和 均为 配体 对 细胞系的体外研究表明用 或 刺激 可增加 细胞的增殖 抑制剂可能通过直接和间接机制治疗 一些淋巴瘤组织显示的 信号清晰大约 的弥漫大 细胞淋巴瘤患者的淋巴瘤组织表达 阳性患者中活化 细胞亚型的比例显著高于生发中心 细胞亚型表明弥漫大 细胞淋巴瘤患者淋巴瘤组织中的 可能募集单核细胞使组织中巨噬细胞数量增多导致患者预后不良推测 可能是弥漫大 细胞淋巴瘤的另一个治疗靶点 综上所述 刺激 可增加淋巴瘤细胞增殖未来可能作为新的治疗靶点和预后指标.是 家族中具有免疫抑制作用的细胞因子由 诱导基因 和 两个亚基组成调节免疫反应和肿瘤免疫 在小鼠中 由特异性调节性 细胞和 细胞亚群表达并通过多种机制抑制自身免疫和感染性疾病包括医学综述 年 月第 卷第 期 抑制 细胞分化、抑制 或 细胞增殖、诱导 产生并促进 和 细胞亚群表达 在大多数肿瘤中 与预后不良相关但人淋巴瘤中的 表达情况尚不清楚有待进一步研究与探索.是研究淋巴瘤发生的良好候选基因其编码重要的免疫调节细胞因子这些细胞因子是炎症、凋亡和 /细胞平衡的关键介质并在淋巴瘤中作为自分泌生长因子发挥作用 多态性与 的风险增加相关尤其是主要组织学亚型弥漫大 细胞淋巴瘤 在炎症微环境中免疫细胞释放 并诱导下游核因子 信号转导这有助于放大对炎症的免疫反应 在炎症条件下肠道 细胞的 样受体 被促炎性细胞因子 上调因此其对脂多糖更加敏感 和脂多糖的协同作用可能解释肠道淋巴瘤发病率高而髓样分化因子 突变发生率低的原因可见阐明肠道淋巴瘤的肠道菌群相关机制有助于识别肠道淋巴瘤的易感人群或为恢复肠道菌群用于淋巴瘤治疗和预防复发提供潜在的临床依据 综上高水平 可能与 发生风险相关在弥漫性大 细胞淋巴瘤中非生发中心型的 表达高于生发中心型因此 对于弥漫性大 细胞淋巴瘤的亚型诊断和预后判断可能有重要作用 小 结随着人们生活环境的变化以及各种压力的增加 的患病率逐年升高且其以多种方式影响多年龄段人群 目前认为细胞因子能够在 中促进肿瘤细胞增殖、介导治疗抗性、产生耐药性因此高水平的细胞因子往往提示 患者预后较差 细胞因子相关治疗可能提高 患者的临床治愈率并可能作为判断 患者预后的重要指标 但目前 患者总体预后的改善仍不够理想同时在 发生发展过程中起关键作用的细胞因子的调控机制仍不明确干预这些细胞因子是否会对机体产生毒副作用以及将其运用于临床靶向治疗的安全性、稳定性等问题尚未解决 因此未来需要更深入地探索免疫微环境中细胞因子调控淋巴瘤发生、发展的方式及机制以期通过人为干预这些调控机制提高 患者的远期生存率为治疗淋巴瘤提供更多新思路参考文献 .()():.:.():.()()().():.():.():.():.():.():.():.:.():.:.():./.()():.():.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 ./.():.(/).():.():.():./.():.():.().():.():.():.():.():./.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():./.():.():.():.():./.():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期