骨髓间充质干细胞来源的外泌体在骨再生中的新作用.pdf

综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.2024基金项目：云南省教育厅科学研究基金研究生项目（编号：2022Y371）作者简介：尹梦星（2000.12-），女，贵州贵阳人，硕士研究生，主要从事运动疾病中西医结合康复的基础与临床研究通讯作者：贾福（1977.5-），男，云南昆明人，博士，主任医师，主要从事骨质疏松、骨代谢相关研究骨髓间充质干细胞来源的外泌体在骨再生中的新作用尹梦星1袁周德智1袁李秀芳2袁贾 福3渊1.云南中医药大学第二临床医学院袁云南 昆明650500曰2.滇西应用技术大学健康科技学院袁云南 大理671000曰3.昆明医科大学附属延安医院骨科袁云南 昆明650051冤摘要院外泌体作为一种膜状脂质囊泡袁能够与释放到细胞外环境中的细胞内多细胞体融合遥骨髓间充质干细胞来源的外泌体可以通过调节成骨细胞增殖和分化在骨重塑中发挥作用袁现已成为一种治疗骨代谢疾病的有效方法遥本文总结了骨髓间充质干细胞来源的外泌体对成骨再生中的调控作用以及经过药物和生物学等方法处理后的骨髓间充质干细胞来源的外泌体对骨再生的研究进展袁以期为骨代谢疾病的临床治疗提供理论依据遥关键词院骨髓间充质干细胞曰外泌体曰成骨分化曰骨再生曰骨质疏松症中图分类号院R681.1文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.034文章编号院1006-1959渊2024冤04-0173-05Novel Role of Exosomes Derived from Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Bone RegenerationYIN Meng-xing1,ZHOU De-zhi1,LI Xiu-fang2,JIA Fu3(1.The Second Clinical Medical College,Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming 650500,Yunnan,China;2.College of Health Science and Technology,West Yunnan University of Applied Sciences,Dali 671000,Yunan,China;3.Department of Orthopaedics,Yanan Hospital Affiliated to Kunming Medical University,Kunming 650051,Yunan,China)Abstract：Exosomes,as membranous lipid vesicles,are capable of fusing with intracellular multicellular bodies released into the extracellularenvironment.Exosomes derive from bone marrow mesenchymal stem cells play a role in bone remodeling by regulating the proliferation anddifferentiation of osteoblasts and have become an effective method for the treatment of bone metabolic diseases.In this review,we summary theregulatory effect of bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes on bone regeneration and the research progress of bone marrowmesenchymal stem cell-derived exosomes on bone regeneration after treatment with drugs and biological methods,providing theoretical basis for theclinical treatment of bone metabolic diseases.Key words：Bone marrow mesenchymal stem cells;Exosomes;Osteogenic differentiation;Osteanagenesis;Osteoporosis研究发现骨髓间充质干细胞（bone marrow mes原enchyml stem cells，BMSCs）的异常增殖和分化可导致骨质疏松、骨关节炎、脊柱结核、骨肿瘤等多种骨病1。其中骨质疏松是老年人常见的全身代谢性骨病，表现为骨量减少、骨脆性增加。现有的治疗方法只能减缓骨质疏松的进程，降低骨折的发生风险，只是对骨折进行局部修复，存在疗效差、不良事件频发、骨生长和矿物质沉积异常和患者依从性较差等问题。外泌体（exosomes，Exos）是与释放到细胞外环境中的细胞内多细胞体融合的膜状脂质囊泡，直径为 30120 nm，可将供体细胞内的蛋白、RNA、核酸等远距离膜性转运到受体细胞发挥调控作用，包含蛋白质、脂质、miRNA、mRNA、细胞因子等多种生物活性物质。在骨组织中，几乎所有类型的细胞都会分泌外泌体。Exos 具有与源细胞相似的生物活性，在细胞间通讯中发挥重要作用，携带的多种内含物可以直接作用于骨骼细胞，参与骨骼细胞的增殖和分化2。因此，研究骨髓间充质干细胞来源的外泌体（bonemarrow mesenchymal stem cells-exosomes，BMSCs-Exos）参与调控骨骼细胞的增殖和分化，可为骨病的研究提供理论依据，对骨病的诊断和治疗具有一定的临床意义。本文综述了 BMSCs-Exos 通过调节多种蛋白质、作用 miRNA、调控通路、参与多种生物学过程和骨组织工程以及经过药物和物理等处理后对骨再生作用的影响，旨在为 BMSCs-Exos 参与骨代谢疾病的临床治疗提供证据支持。173综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.20241 BMSCs-Exos间充质干细胞由于自身可以不断更新、分化被广泛应用于多种疾病，BMSCs 属于这种多能细胞。它来源于中胚层，具有旁分泌功能，因此在骨再生中具有重要作用3。BMSCs 作为目前骨代谢相关疾病临床试验中广泛应用的细胞类型，通过旁分泌功能释放大量细胞外囊泡发挥作用，Exos 是 BMSCs 生产的最主要的细胞外囊泡类型。BMSCs-Exo 具有与其母细胞单元相同的内容和属性，其组成不同于其他来源的外泌体。在骨重建过程中，一方面，BMSCs-Exos 能释放参与骨形成的蛋白质和 RNA 等成分；另一方面，BMSC-Exos 含有多种参与骨重建的抗炎因子和生长因子。与 BMSCs 相比，BMSC-Exos 体积更小，没有细胞活性，不仅可以穿透血脑屏障和血脊髓屏障，还可以选择性地渗透到炎症组织部位4。同时可以作为纳米级靶标载体，充分利用增强的渗透效应作用在相应的靶点位置。BMSCs-Exos 参与调控骨细胞增殖分化、促进血管再生及免疫调节、抑制炎症反应等过程，已成为骨再生医学和免疫学中最主要的干细胞外泌体来源。2 BMSC-Exos对骨再生的影响在整个骨重塑过程，成骨细胞（osteoblast，OB）的分化、增殖和成熟后的矿化是骨再生的重要评价指标。研究显示5，在 BMSCs-Exos 不同浓度下刺激OB，细胞增殖率与浓度呈正相关，表明 BMSCs-Exos可有效促进 OB 增殖分化，且具有剂量依赖性。以下就 BMSC-Exos 对骨再生的影响进行介绍。2.1 调节蛋白 研究者采用 BMSC-Exos 处理 OB 后发现 SATB2 和环 AMP 依赖性转录因子 4 的蛋白表达显著增加，这些蛋白表达的变化促进了 OB 增殖分化和骨再生6。在一项研究中发现7，BMSC-Exos通过增加骨钙素和骨形态发生蛋白 2 的表达改善了小鼠股骨组织中的炎症并促进碱性磷酸酶活性和钙沉积水平。BMSC-Exos 还可以通过内吞作用进入OB 以此来调节成骨相关蛋白 ALP、OCN、Runx2 的表达，在颅骨缺损大鼠模型中 BMSCs-Exos 刺激能促进骨缺损处新骨再生和血管生成8。还有研究发现 BMSCs-Exos 中的 Fas 蛋白可调节 miR-29b/Dnmt1/Notch 表观遗传级联来改善 BMSCs 功能9，表明 BMSCs-Exos 可以靶向作用于 OB 发展传递过程中的蛋白来影响成骨分化和增殖，调节整个骨再生过程。2.2 调节多种 RNA 既往研究表明10，在骨代谢调节过程中 miRNA 起着调节剂的作用，比如 miR-181a、miR-221、miR-155、miR-885-5p 等在骨代谢过程中表达显著下调，而 miR-135b、miR-302b、miR-299-5p、miR-219 等表达上调，大量证据揭示了 miRNA可能是骨质疏松治疗的潜在靶点。随着研究的深入，许多研究者发现更多的 miRNA 在调节 OB 增殖分化及成骨相关转录因子表达方面同样发挥重要作用。有研究发现11，BMSCs-Exos 传递的 miR-196a 通过靶向 Dkk1 激活 Wnt/茁-catenin 通路在增强 OB 分化中起重要作用，而当 miR-196a 被剥夺时，BM原SCs-Exo 未能发挥作用；BMSCs-Exo 衍生的 miR-206 通过减少 Elf3 促进骨关节炎中 OB 的增殖分化7。除此之外，来自 BMSCs-Exos 的 miR-935 一方面可以通过靶向下调转录激活因子 3 信号转导，同时也可以进一步降低转录激活因子 1 的表达，从而促进整个骨再生过程，最终改善骨代谢紊乱5；而在BMSCs-Exos 中 miR-1297 的作用刚好相反，通过靶向阻断 Wnt 信号通路，从而降低成骨相关转录因子Runx2、Osterix 的表达，通过抑制 OB 分化减弱骨再生作用12。lncRNA 在调节细胞增殖、分化、成熟和凋亡等多种细胞生理活动中具有重要作用。有研究将来源于 BMSCs-Exos 的 lncRNA 与人成骨细胞共培养，发现肺腺癌转移相关转录物 1 可增强人成骨细胞的活性6。加载 tsRNA-10277 的 BMSCs-Exos 会影响类固醇诱导的股骨头坏死患者中 BMSCs 的脂肪生成和成骨作用，数据显示 tsRNA 在 Wnt/茁-catenin 信号通路中明显富集13，展现出显著降低成脂和增强成骨分化的作用。以上研究表明 BMSCs-Exos 介导多种 RNA 干预成骨分化，其中以 miRNA 研究最为广泛，可通过靶向调节相关成骨通路和抑制转录因子表达实现骨再生作用，在 BMSCs-Exos 中的 lncRNA、tsRNA 等仍需大量研究支持。2.3 调控通路 Wnt/茁-catenin 信号途径是抑制 BM原SCs 成脂基因表达、恢复 OB 增殖分化的重要信号机制，研究表明 BMSCs-Exos 通过恢复受体 BM-MSC 的功能和激活 Wnt/茁-catenin 信号传导来减轻由辐射引起的骨丢失14。除此之外，有研究将174综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.2024BMSCs-Exos 与 OB 共培养后发现15，MAPK 信号通路相关蛋白表达增加，且细胞周期 S 期比例显著升高，表明 BMSCs-Exos 可通过激活 MAPK 信号通路促进 OB 增殖分化，展现出改善骨丢失的巨大潜力；还有研究者发现 BMSCs-Exos 可以通过介导 Hippo信号通路转移 miR-186 以促进成骨分化能力16；不仅如此，在股骨骨不连的大鼠模型中移植 BMSC-Exos 后明显增强了成骨作用、血管生成和骨愈合过程，证实 BMP-2/Smad1/Runx2 信号通路在 BMSC-Exos 诱导的促成骨分化和促进骨不连的骨折愈合中发挥关键作用17。目前，BMSCs-Exos 发挥骨再生作用主要涉及的通路与调节成骨分化息息相关。2.4 参与生物学过程 在骨形成过程中，血管生成和骨再生是相互依存的，血管生成是新骨形成之前的重要步骤。研究表明 BMSCs-Exos 可以被人脐静脉内皮细胞吸收，促进该细胞增殖、迁移和血管形成，在骨形态学检测中，BMSCs-Exos 处理后展现出更致密的骨微结构，增加了骨小梁的数量和厚度18，表明 BMSCs-Exos 通过调节血管生成促进骨形成。炎症的发展形成对骨再生起抑制作用，BMSCs-Exos可以在组织愈合过程中调节多种炎症因子，减缓炎症进程以此增强腱骨愈合19，还可以通过调控 M1型巨噬细胞向 M2 型巨噬细胞极化，使得微环境中的炎性因子水平下降20，而这个过程有利于炎症中的软骨进行修复。还有研究发现 BMSCs-Exos 通过作用于粒体，抑制 p38 和 ERK 的磷酸化，促进 Akt的磷酸化21，最终通过抑制线粒体诱导的软骨细胞凋亡来介导骨再生过程。这表明 BMSCs-Exos 可促进血管生成、减轻炎症反应和参与磷酸化过程实现骨再生。2.5 骨组织工程缺氧诱导因子-1琢（hypoxia-in原ducible factor-1琢，HIF-1琢）在骨缺损修复中作用显著，具有促进成骨和血管再生的双重功能。实验发现携带突变体 HIF-1琢 的大鼠 BMSCs-Exos 与 茁-磷酸三钙人工骨相结合可通过促进新骨再生和新血管形成修复骨缺损22。分层多孔结构作为基因传递的纳米载体和组织再生的框架已被广泛研究，其中微/纳米纹理分层钛拓扑结构比其他拓扑结构更具生物活性和仿生性，应用更广。研究发现优化的微/纳米纹理分层钛可通过刺激 BMSCs-Exos 分泌来促进钛植入物的骨整合23。在另一项研究中发现24，将锶取代的硅酸钙结合 BMSCs-Exos 后，可显著促进人脐静脉内皮细胞的体外血管生成，有助于加速斑马鱼的发育和新生血管形成以及加速大鼠股骨远端缺损部位的骨再生，研究者提出该结合可作为候选成骨组织工程的外泌体。可见，BMSCs-Exos 在骨组织工程中主要以调节血管生成实现血管化骨再生作用。3经处理后的BMSCs-Exos对骨再生的影响3.1 药物处理 在研究青蒿琥酯（artesunate，ART）处理 BMSC-Exos 后对骨平衡的影响中，发现小核仁RNA 宿主基因 7（small nucleolar RNA host gene 7，SNHG7）在 BMSC-Exos 中上调两倍25，表明 ART 处理后的 BMSCs-Exos 通过调节 TAF15/RUNX2 轴递送 SNHG7 促进成骨分化。申恩谱等26发现褪黑素预处理后的 BMSC-Exos 通过激活 Wnt1/茁-catenin 信号通路显著促进 BMSCs 成骨分化，提高了碱性磷酸酶活性，展现出更致密的矿化结节；杨彬等27发现利拉鲁肽作用下 BMSC-Exos 中的 miR-31a-5p/E2F2可逆转破骨细胞数量减少和 茁 细胞凋亡的情况，显著改善 2 型糖尿病大鼠 茁 细胞的损伤和骨代谢。表明 BMSC-Exos 可作为药物载体，精准运输至相应靶点发挥药效作用，从而协助实现骨再生作用。3.2 物理处理 已有研究报道机械负荷在调节骨重塑和代谢平衡中起着至关重要的作用28。研究显示29，采用循环机械拉伸处理的 BMSCs-Exos 干预后可以在体外减弱 NF-资B 信号通路活性来强烈抑制破骨细胞分化从而影响骨平衡，可以在小鼠模型中挽救由机械卸载引起的骨质疏松症。经过缺氧预处理的BMSCs-Exos 的促血管生成能力的潜力高于来自在常氧条件下培养的 BMSCs-Exos，而低氧预处理的BMSCs-Exos 可显著防止骨丢失并增加股骨头的血管体积30。还有研究表明31，低强度脉冲超声介导的BMSCs-Exos 可以促进软骨再生，增加软骨细胞增殖和细胞外基质合成，抑制炎症，并抑制白细胞介素-1茁 诱导的 NF-资B 通路的激活进而促进骨形成。表明 BMSCs-Exos 在部分物理手段处理后，展现出更为优秀的骨再生能力。3.3 其他处理 正常生物学加工过程中的 BMSCs-Exos 可在由肥胖引起的异常成骨分化和骨折愈合不良方面发挥作用，通过高脂处理可以抑制 BMSC-Exos 的分泌和异骨分化，减缓骨丢失进程32。TNF-琢是骨代谢发生发展过程中的关键调节剂，通过上调175综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.2024MC3T3-E1 细胞中的 caspase-3 和 Bax 蛋白表达来抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。研究发现经过 cir原cRNA-Rtn4 修饰后的 BMSC-Exos 能减弱 TNF-琢诱导的 MC3T3-E1 的细胞毒性和细胞凋亡33，表明Rtn4-Exos 有望成为治疗 TNF-琢 诱导骨质疏松症的一个选择。4总结与展望BMSCs-Exos 通过内吞作用进入靶细胞内部从而发挥生物活性，表现出的能力还与 BMSCs 具有很大的同源性。同时，提取的 BMSCs-Exos 可在-20 益下保存 6 个月，仍然能保持其生物活性。BMSCs-Exos 具有很强的增殖能力和很强的生存能力，使其成为多年来的骨代谢疾病防治中的一个热门研究领域。BMSC-Exos 可以通过自身含有的蛋白、RNA、核酸、骨再生相关因子及其他活性物质调节成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、软骨细胞等的生物学行为，还可以通过 Wnt、MAPK、Hippo 等信号通路介导骨微环境中的通讯。更重要的是 BMSC-Exos 可以作为骨组织工程干细胞外泌体的重要来源，在骨组织工程和骨再生领域具有良好的应用前景。Exos 作为一种天然的内源性纳米载体，可通过受体介导的内吞作用参与骨重建过程中各细胞间的信息交流，BMSC-Exos 作为药物载体具有潜在的应用前景，也值得进一步深入研究。不过目前对 BMSC-Exos 的研究还不够深入，虽然 BMSC-Exos 在骨再生过程中发挥着重要作用，许多基础研究报道 BMSC-Exos 对动物模型中的骨再生有积极影响，但内部诸多物质仍不能具体明确，作用途径和发挥的效能机制仍需要投入更多的研究。因此，现在若将 BMSCs-Exos 应用于临床要把握好尺度，相信随着未来对 BMSCs-Exos 的深入，有望通过 BMSCs-Exos 为骨代谢相关疾病的基础研究和临床诊治开辟新见解。参考文献院1Zhou M,Li S,Pathak JL.Pro-inflammatory Cytokines and Os鄄teocytesJ.Curr Osteoporos Rep,2019,17(3):97-104.2Xie X,Xiong Y,Panayi AC,et al.Exosomes as a Novel Ap鄄proach to Reverse Osteoporosis:A Review of the LiteratureJ.Front Bioeng Biotechnol,2020,8:594247.3Eirin A,Zhu XY,Puranik AS,et al.Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate kidneyinflammationJ.Kidney Int,2017,92(1):114-124.4EL AS,Mager I,Breakefield XO,et al.Extracellular vesicles:biology and emerging therapeutic opportunitiesJ.Nat RevDrug Discov,2013,12(5):347-357.5Zhang Y,Cao X,Li P,et al.microRNA-935-modified bonemarrow mesenchymal stem cells-derived exosomes enhanceosteoblast proliferation and differentiation in osteoporotic ratsJ.Life Sci,2021,272:119204.6Yang X,Yang J,Lei P,et al.LncRNA MALAT1 shuttled bybone marrow-derived mesenchymal stem cells-secreted exo鄄somes alleviates osteoporosis through mediating microRNA-34c/SATB2 axisJ.Aging(Albany NY),2019,11(20):8777-8791.7Huang 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