糖皮质激素类药物临床应用指导原则.doc

糖皮质激素类药物临床应用指导原则目 录前 言7第一章 糖皮质激素临床应用的基本原则8一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则8（一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应证8（二）合理制订糖皮质激素治疗方案8（三）重视疾病的综合治疗10（四）监测糖皮质激素的不良反应10（五）注意停药反应和反跳现象10二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则11（一）儿童糖皮质激素的应用11（二）妊娠期妇女糖皮质激素的应用11（三）哺乳期妇女糖皮质激素的应用11第二章 糖皮质激素临床应用管理12一、管理12二、落实与督查12第三章 糖皮质激素的适用范围和用药注意事项14一、适用范围14二、不良反应16三、注意事项17（一）尽量避免使用糖皮质激素的情况17（二）慎重使用糖皮质激素的情况17（三）其他注意事项18四、分类及常用药物（表1）18第四章 糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则22一、内分泌系统疾病22（一）肾上腺皮质功能减退症22（二）先天性肾上腺皮质增生症24（三）肾上腺皮质危象27（四）Graves眼病28（五）糖皮质激素在内分泌系统疾病诊断中的应用30二、呼吸系统疾病31（一）哮喘（成人）31（二）特发性间质性肺炎33（三）变态反应性支气管肺曲菌病36（四）结节病37（五）慢性阻塞性肺疾病38（六）变应性鼻炎39（七）嗜酸性粒细胞性支气管炎41三、风湿免疫性疾病41（一）弥漫性结缔组织病41系统性红斑狼疮41系统性硬化症43多发性肌炎和皮肌炎44原发性干燥综合征44类风湿关节炎46系统性血管炎47（二）自身免疫性肝炎49（三）脊柱关节病50强直性脊柱炎50反应性关节炎51银屑病关节炎53未分化脊柱关节病54炎性肠病性关节炎55四、血液系统疾病55（一）自身免疫性溶血性贫血55（二）特发性血小板减少性紫癜57（三）急性淋巴细胞白血病57（四）淋巴瘤58（五）多发性骨髓瘤59（六）慢性嗜酸性粒细胞白血病及高嗜酸性粒细胞综合征60（七）移植物抗宿主病61五、肾脏疾病62（一）肾小球疾病62肾病综合征62新月体肾炎66狼疮性肾炎66（二）间质性肾炎68六、感染性疾病69（一）结核病69（二）严重急性呼吸综合征72（三）高致病性人禽流感（简称人禽流感）73（四）手足口病74（五）肺孢子菌肺炎75七、消化系统疾病76（一）炎症性肠病76（二）嗜酸细胞性胃肠炎77（三）重症急性胰腺炎78八、神经系统疾病79（一）多发性硬化79（二）重症肌无力81（三）急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病82九、眼科疾病84（一）眼表急性炎症和干眼84急性细菌性结膜炎84沙眼急性期85包涵体性结膜炎急性期86腺病毒性结膜炎（急性期）86流行性出血性结膜炎87急性变应性结膜炎88自身免疫性结膜炎急性发作88细菌性角膜溃疡89真菌性角膜溃疡90角膜病毒感染90棘阿米巴角膜炎91蚕食性角膜溃疡92干眼93（二）急性浅层巩膜炎和巩膜炎93浅层巩膜炎93巩膜炎94（三）葡萄膜炎95（四）视网膜疾病97白塞综合征97Vogt-小柳原田病98视网膜血管炎99（五）视神经炎101（六）外伤性视神经病变101（七）眼科手术后102角膜移植术后102青光眼术后104白内障术后105视网膜扣带术后106玻璃体手术后106十、皮肤疾病107（一）天疱疮107（二）大疱性类天疱疮108（三）药物性皮炎109（四）红皮病111（五）湿疹与皮炎111（六）银屑病112十一、重症患者的加强医疗114（一）休克114感染性休克114过敏性休克115创伤性休克116（二）急性肺损伤和（或）ARDS117（三）急性脑水肿118十二、器官移植排斥反应119（一）肾脏移植排斥反应119（二）肝脏移植排斥反应122十三、骨科疾病123（一）运动系统慢性损伤123（二）急性脊髓损伤12460 / 60前 言糖皮质激素类药物（以下简称糖皮质激素）在临床各科多种疾病的诊断和治疗上广泛应用。但临床不合理应用非常突出，给患者的健康乃至生命造成重大影响。为规范糖皮质激素的临床应用，避免或减少不良反应，保障患者的用药安全，提高疗效及降低医药费用，特制定糖皮质激素类药物临床应用指导原则（以下简称指导原则）。在临床诊疗工作中应参考和遵循本指导原则，说明如下：1.本指导原则为临床应用糖皮质激素获取最佳疗效并最大程度避免或减少不良反应而制定。临床医师应结合患者具体情况，制定个体化给药方案。2.本指导原则仅涉及临床常用的糖皮质激素，重点介绍各类糖皮质激素适应证和注意事项。3.本指导原则涉及临床各科部分常见和重要疾病。4.除本指导原则所列常用药物品种外，临床医师可根据患者临床情况及当地药物供应情况，选用最合适的糖皮质激素。第一章 糖皮质激素临床应用的基本原则一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则糖皮质激素在临床广泛使用，主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。其正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确；二是品种及给药方案选用是否正确、合理。（一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应证。糖皮质激素是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是，临床应用的随意性较大，未严格按照适应证给药的情况较为普遍，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用，但并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病等。（二）合理制订糖皮质激素治疗方案。糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。本指导原则中除非明确指出给药途径，皆为全身用药即口服或静脉给药。1.品种选择：各种糖皮质激素的药效学和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，因此各有不同的临床适应证，应根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用糖皮质激素品种。2.给药剂量：生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：（1）长期服用维持剂量：2.515.0 mg/d；（2）小剂量：10002000布地奈德2004004008008001600丙酸氟替卡松1002502505005001000环索奈德801601603203201280表3皮肤科常用外用糖皮质激素类药物作用强度药物名称常用浓度(%)弱效醋酸氢化可的松醋酸甲泼尼龙1.00.25中效醋酸泼尼松龙醋酸地塞米松丁酸氯倍他松曲安奈德丁酸氢化可的松醋酸氟氢可的松氟氢松0.50.050.050.0250.11.00.0250.01强效丙酸倍氯米松糠酸莫米松氟氢松氯氟舒松戊酸倍他米松0.0250.10.0250.0250.05超强效丙酸氯倍他索氯氟舒松戊酸倍他米松卤美他松双醋二氟松0.020.050.10.10.050.05注：表中糖皮质激素类药物大多为乳膏或软膏剂型， 少数为溶液剂或硬膏剂型 表4 眼科局部常用糖皮质激素类药物药物名称常用浓度（%）滴眼液 眼膏醋酸可的松0.50.25、0.5、1醋酸氢化可的松0.50.5醋酸泼尼松0.10.5地塞米松磷酸钠0.025氟米龙0.1 0.1第四章 糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则一、内分泌系统疾病（一）肾上腺皮质功能减退症。慢性肾上腺皮质功能减退症（chronic adrenocortical hypofunction）分为原发性和继发性两类，原发性者又称Addison病，继发性者指下丘脑-垂体病变或手术等致促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足，以致肾上腺皮质萎缩所致。【治疗原则】1.基础治疗：包括患者教育、加强营养、纠正水电解质紊乱。2.糖皮质激素替代治疗。 3.预防急性肾上腺皮质危象，若出现危象先兆，应按照危象处理。4.针对病因治疗：如结核、感染、肿瘤、白血病等。同时积极防治继发感染。5.中药治疗。 【糖皮质激素的应用】1.根据身高、体重、性别、年龄、体力劳动强度等确定一合适的基础量，原发性者首选氢化可的松，继发性者可首选泼尼松。2.应尽量模拟生理性激素分泌周期服药，初始剂量按氢化可的松0.30.5 mgkg-1d-1，8：00前服日总剂量的2/3， 14:0015:00服日总剂量的1/3。更简便而常用的服药方法为：早上起床后用氢化可的松1015mg,下午（14:0015:00）用510mg。 如仍有失盐症状，可加用小剂量盐皮质激素如9-氟氢可的松每日0.050.20mg或每月肌内注射三甲醋酸去氧皮质酮125mg 。剂量应根据24小时尿皮质醇和临床表现调节。3.行双侧肾上腺切除后，应维持氢化可的松2030mg/d口服。并应补充氟氢可的松。分泌皮质醇的肾上腺腺瘤摘除术后，可用泼尼松，初始剂量10 mg/d，后渐减量；肾上腺部分切除，激素替代剂量应适当减少甚或不补充，保持 24小时尿皮质醇在正常范围的下1/3区间，以利于下丘脑垂体肾上腺轴正常反馈的恢复。4.伴糖尿病者，氢化可的松剂量一般不大于30mg/d，否则需增加胰岛素剂量并致血糖控制困难。5.伴甲状腺毒症患者，应尽早糖皮质激素替代，不必等待甲状腺功能亢进症治疗结果。6.伴甲状腺功能减退者，应先补充足量糖皮质激素后再补充甲状腺素，以避免甲状腺素增加而导致肾上腺皮质功能减退进一步加重。7.当遇应激情况时，必需在医师的指导下增加剂量。如有上呼吸道感染、拔牙等轻度应激，将糖皮质激素量增加1倍，直至该病痊愈，一般45天之内即可控制。如有重度应激，如外科手术、心肌梗死、严重外伤和感染等，应给予氢化可的松至200300mg/d。在手术前数小时即应增加糖皮质激素用量。不能口服者可以静脉滴注给药。应激过后逐步减至维持量，可在数日内每天减少用量1/31/2，直到维持量，开始时减量速度及幅度可偏大，接近维持量时，减量速度与幅度均宜放缓。 8.无论是原发性还是继发性，肾上腺皮质功能减退患者替代剂量需要结合患者临床表现以及尿皮质醇水平，但若使用地塞米松者，尿皮质醇水平亦不能反映体内糖皮质激素水平，更应结合临床表现。（二）先天性肾上腺皮质增生症。先天性肾上腺皮质增生症（CAH）为一组常染色体隐性遗传性疾病。因相关酶缺陷，皮质醇合成部分或完全受阻，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体分泌的ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质过度增生。先天性肾上腺皮质增生类型不同则生化改变和临床表现不同，但肾上腺皮质增生伴肾上腺皮质激素不足是先天性肾上腺皮质增生症共同特点，临床上表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退。【治疗原则】1.早期诊断和治疗甚为重要。2.失盐者尤其婴幼儿应及时加盐皮质激素。3.伴高血压、低血钾者，在糖皮质激素治疗起效前辅以保钾降压药。5.伴雄激素过高及女性男性化或男性性早熟者必要时应加用抗雄激素以阻止雄性化。6.女性阴蒂肥大或阴唇融合、乳房发育不良者可整形手术。7.女性性幼稚或男性假两性畸形，需同时雌激素替代治疗。【糖皮质激素的应用】1.治疗目的：纠正新生儿急性肾上腺皮质功能减退，预防和治疗肾上腺皮质危象，抑制过高ACTH，防止肾上腺皮质过度增生，减少中间代谢产物过度增加给机体带来的不良作用。2.醋酸可的松和氢化可的松更适合婴幼儿长期替代治疗，但其半衰期短，需多次服药，对ACTH的抑制不够持久稳定，随着年龄、体重的增加，剂量增加后相应的不良反应更为明显，不适合成年后使用。泼尼松和泼尼松龙潴钠作用较弱，不适合有严重失盐的患者。3.新生儿治疗：开始可采用较大剂量醋酸可的松。1周后，肾上腺皮质达最大抑制后改用氢化可的松至维持量，亦可一开始就用氢化可的松维持量，但获得完全抑制需较长时间。氢化可的松维持量一般为0.5 mgkg-1d-1，分34次服用，为达到对ACTH的最大抑制，可将一天的总量分为45份，早1/4、中1/4、晚1/2或1/5、1/5、1/5、2/5分次按时给药。4.新生儿急性肾上腺皮质（功能减退）危象处理：失盐型患儿出生后315天往往出现急性肾上腺功能减退即肾上腺皮质危象：厌食，严重恶心、呕吐，酸中毒，循环衰竭。如不及时诊断处理常致夭折。当诊断可疑时应立即收集尿液及血液，以备进一步明确诊断，但不要等结果，第一时间开始治疗：补液+氢化可的松(第1小时予5葡萄糖盐水20ml/kg+氢化可的松25mg，静脉滴注)，如有好转，继续补液(剂量为5葡萄糖盐水60 mlkg-1d-1)，如有酸中毒，用1/6 mol乳酸钠加入补液中滴注。第1小时后未见改善，应予潴钠激素醋酸去氧皮质酮(DOCA) 12mg，2次/d，肌内注射或9-氟氢可的松0.1mg，口服，待症状改善后改为维持量。先天性肾上皮质腺增生应用醋酸可的松的剂量见表5。表5 先天性肾上皮质腺增生应用醋酸可的松剂量表年龄（岁）初始剂量(mg/d)维持量应激剂量(mg/d)氟氢可的松(mg/d)肌内注口服肌内注射(mg/3d)口服(mg/d)121001501757510037.5501001500.15.成年患者可选地塞米松（或泼尼松）治疗，初诊者剂量泼尼松1.52.25 mg/d，若由泼尼松改为地塞米松者，可从0.75mg/d开始，稳定后改为维持量0.250.75mg/d，服药时间以每晚睡前为佳，以期最大程度抑制ACTH，但若服药后兴奋、失眠，可将服药时间提前。6.糖皮质激素剂量调整应根据ACTH、类固醇激素中间代谢产物、睾酮、电解质、血浆肾素活性等，结合生长曲线、骨龄、青春期发育情况综合考量。建议每3个月检查8：00的ACTH和电解质，伴有雄激素增多的CAH应加做17-羟孕酮（17-OHP）、睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮，性激素缺乏者加做孕酮。血浆肾素活性可选做。可的松或泼尼松治疗患者应查24小时尿皮质醇以了解皮质醇替代剂量是否合适，其准确度高，可作为剂量调整依据。服药前及服药后2小时血浆皮质醇水平仅作参考，不能作为糖皮质激素调整的依据。服用地塞米松者，血和尿皮质醇水平均不能反应实际激素水平，不能作为剂量调整依据。7.糖皮质激素替代者应常规补钙，处于生长发育期的婴幼儿及青少年还应补充锌剂，并保持适当体育锻炼，特别是纵向运动以利骨骼生长。8.糖皮质激素替代期间，遇有发热、感染、手术、情绪波动等应激状态时，糖皮质激素用量需要增加，以预防肾上腺皮质危象。9.重型及所有女性患者均应终身替代治疗。雄性化症状男性(单纯男性化型)至成年期，已有足够身高，可停止治疗，但应密切观察ACTH水平、肾上腺形态及生精能力，若ACTH持续升高、肾上腺增生加重以及不育等，应恢复治疗。（三）肾上腺皮质危象。原发性或继发性急性或慢性肾上腺皮质功能减退时，原本就不能产生正常量的皮质醇，应激时更不能相应地增加皮质醇的分泌，可出现肾上腺皮质激素缺乏的急性临床表现：高热、胃肠紊乱、循环虚脱、神志淡漠、萎靡或躁动不安、谵妄甚至昏迷，称为肾上腺皮质危象，诊治稍失时机将耽误病人生命。【治疗原则】1.肾上腺皮质危象时应积极抢救。当疑及本症不需等待化验结果，应即刻治疗同时留取血标本检测血皮质醇及ACTH。2.静脉滴注糖皮质激素。3.纠正脱水和电解质紊乱。4.预防和治疗低血糖。5.处理诱因：积极治疗存在的某种应激状态如感染及其他诱因等。6.病情危险期应加强护理。肾上腺皮质功能减退者对吗啡、巴比妥类药物特别敏感，在糖皮质激素治疗开始前，应禁用这类药物。7.预防：不可擅自停用或减用糖皮质激素，应及时适当加量。【糖皮质激素的应用】1.糖皮质激素剂量视病情轻重和治疗反应而定。如有意识障碍和休克，立即静脉注射磷酸氢化可的松或琥珀酰氢化可的松100mg，使血皮质醇浓度达到正常人在发生严重应激时的水平。以后每6小时加入补液中静脉滴注100mg，最初24小时总量约400mg，第23天可减至300mg分次静脉滴注。如病情好转，继续减至每日200mg，继而100mg。呕吐停止可进食者，可改为口服。当口服剂量减至每日5060mg以下时，应加用9-氟氢可的松。2.补充盐皮质激素：如用氢化考的松琥珀酸钠酯或氢化考的松后，收缩压不能回升至100 mm Hg (13.3kPa )，或有低血钠症，则可同时肌内注射DOCA 13mg，每日12次，也可在病情好转并能进食时改服9-氟氢考的松0.050.2mg/d。严重慢性肾上腺皮质功能减退或双肾上腺全切除后病人需长期服维持量。3.防止应激性溃疡，给予胃黏膜保护剂和质子泵抑制剂，应用盐皮质激素期间要注意有无水肿、高血压和高血钠等潴钠、潴水药物过量的副作用。（四）Graves眼病。Graves眼病是一种常见的与甲状腺相关的器官特异性自身免疫病。其可发生于不同的甲状腺功能状态：甲状腺功能亢进（甲亢）、甲状腺功能减退（甲减）及甲状腺功能正常者。主要表现为眼睑挛缩、眼球突出、球结膜水肿、眶周水肿以及眼球活动障碍，严重者可出现角膜暴露、复视，以及可致失明的压迫性视神经病变。【治疗原则】1.轻度Graves眼病治疗：根据欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）严重程度评估为轻度者以控制甲亢或甲减为主，同时予以局部治疗，并戒烟或避免被动吸烟，注意用眼卫生，其使用糖皮质激素的风险大于疗效,可观察病情发展，如进行性加重可考虑糖皮质激素治疗。2.中重度Graves眼病治疗：中重度患者如处于活动期者（活动性评分3分)经典治疗方案以静脉或口服糖皮质激素治疗为主，亦可联合眶部放疗。处于非活动期(活动性评分3/7)如病情长期稳定可行康复手术。3.威胁视力的Graves眼病治疗：多因甲状腺疾病相关视神经病和（或）角膜损伤所致，需立即治疗。糖皮质激素治疗与眶内减压手术是治疗甲状腺疾病相关视神经病的有效方法，但若糖皮质激素治疗12周后仍未显效或出现明显副作用，应及时行眶内减压手术。【糖皮质激素的应用】1.口服给药：可选泼尼松(龙)或相当剂量的甲泼尼龙，剂量以泼尼松为例：起始剂量80100mg/d，48小时即可改善，剂量维持28周后逐渐减量，糖皮质激素治疗一般需维持3个月，此时加用环孢素。若处于活动期的Graves眼病患者需131I治疗，应预防性应用糖皮质激素，即：131I治疗后13天予以泼尼松0.30.5 mgkg-1d-1口服 ，逐渐减量，2个月后停药。2.静脉给药：静脉给药方法有多种，常用方法有甲泼尼龙500mg，48小时可重复。重症患者可予以甲泼尼龙5001000mg静脉滴注冲击治疗，隔日1次，连用3次。但甲泼尼龙可因剂量累积而引起严重中毒性肝损伤甚或死亡，发生率为0.8%，累积剂量小于8g相对较安全。3.球后注射：不作为常规推荐。4.高血压、糖尿病虽非Graves眼病糖皮质激素治疗禁忌证，但应定期监测，及时调整治疗方案。 （五）糖皮质激素在内分泌系统疾病诊断中的应用。1.小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）：包括标准48小时小剂量地塞米松抑制试验和过夜地塞米松抑制试验。标准48小时地塞米松抑制试验方法是每6小时口服地塞米松0.5mg，连续2天，检测第一次给予地塞米松48小时后血皮质醇水平。过夜地塞米松抑制试验的方法是午夜23:00一次性口服地塞米松0.52mg（常用的是1mg），第2天晨8:00或9:00检测血皮质醇水平。国内地塞米松单剂量为0.75mg，实际操作中在过夜法中可以给予1.125mg（1片半），经典法中可以给予0.75mg 每8小时一次，连续两天。过夜地塞米松抑制试验血皮质醇水平抑制到138nmol/L（5g/dl ）可基本排除库欣综合征，若此临界点降至50nmol/L（1.8g/dl ）可显著提高试验敏感性达98%，尤在中度皮质醇增多症者，偶有正常人也未抑制到该水平。过夜1mg地塞米松抑制试验因其操作简便及低成本多用于门诊病人。经典的2天法可作为一线筛查试验。地塞米松抑制试验可因以下情况出现假阳性结果：漏服用地塞米松、地塞米松吸收减少或肝酶代谢加快（多见于服用肝酶诱导剂如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、氨鲁米特、利福平）和（或）血浆中皮质醇结合球蛋白（CBG）浓度增加（怀孕或口服雌激素时）。在中度或严重抑郁患者，也可能出现假阳性结果。2.大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）：HDDST是鉴别库欣病与肾上腺腺瘤最经典的方法，标准HDDST的方法是48小时内每6小时口服地塞米松2mg，连续2天，国内地塞米松单剂量为0.75mg，实际操作中可以给予2片半-3片-2片半-3片，每6小时一次（每日总剂量为8.25mg），连续两天。观察服用地塞米松后的皮质醇抑制程度。可采用24小时尿皮质醇含量或血皮质醇水平，抑制率达到50%以上考虑库欣病，而肾上腺肿瘤、皮质癌或异位ACTH综合征则多不能达50%以上抑制，抑制率未达到50%者不能除外垂体库欣病。但约10%的异位ACTH综合征也可被抑制到50%以下。二、呼